META-ANALYSIS: ISCHEMIC PRECONDITIONING AFTER TRANSIENT ISCHEMIC ATTACK PROTECTS AGAINST STROKE IN HUMANS

Full Text

Введение Острые нарушения мозгового кровообращения являются одной из ведущих причин смерти и инвали-дизации в Российской Федерации и в мире. Статистические данные позволили Всемирной Организации Здравоохранения в 2004 году объявить инсульт заболеванием, угрожающим жизни и здоровью каждого жителя Земли. В России ежегодно регистрируется 450 000 инсультов (или 2,5-3 случая на 1000 населения в год), инсульты (3,2 на 10.000 населения в год) занимают первое место (40-50%) среди всех причин инвалидности [3, 4]. В патогенезе развития ишемического повреждения мозга в последние годы выделяют механизмы активной защиты тканей от повреждения, т.е. механизмы эндогенной нейропротекции [7, 8, 11, 12, 13, 14]. Эндогенная нейропротекция - система кратковременных и долговременных реакций организма на внешние и внутренние стимулы, приводящая к повышению устойчивости нервной ткани к повреждению различной природы [8]. Система направлена, в первую очередь, на сохранение функционирующей массы нервных и глиальных клеток, а также их пространственного расположения при повреждении мозга. Наиболее известными феноменами эндогенной нейропротекции являются ишемическое пре- и посткондиционирование. Ишемическое прекондиционирование - это повышение устойчивости ткани к ишемическому и реперфузионному повреждению, возникающее после умеренных повреждающих воздействий (например, коротких эпизодов ишемии и реперфузии) [1, 2, 5, 13]. После работы, продемонстрировавшей защитный эффект ишемического преконди-ционирования при ишемии мозга в 1990 году [19], возникла гипотеза о том, что транзиторная ишемическая атака (ТИА) может быть клиническим эквивалентом ишемического прекондиционирования [9, 16]. Согласно данным литературы [20, 24, 25] было показано, что ТИА может выступать в качестве прекондиционирующего стимула перед ишемическим инсультом. Однако эти сведения противоречивы, и ряд исследователей не подтверждают защитный эффект ТИА [17, 21]. Хотелось бы отметить, что согласно данным современных мета-анализов литературы, ТИА является предиктором инсульта [27]. Наличие в анамнезе ТИА повышает риск инсульта. Риск инсульта после ТИА увеличивается в зависимости от времени после ТИА и составляет 9.9% через 2 дня, 13.4% через 30 дней и 17.3% через 90 дней. Материалы и методы Нами был проведен анализ литературы с 1998 года, в которой изучалась роль ТИА перед ишемическим инсультом. Изучение литературы не дало однозначного ответа о роли ТИА перед инсультом как защитного явления. Данные литературы были противоречивы. Потребовалось выполнить статистическую обработку данных, так как многие исследования имели сходный дизайн. Данное исследование основано на статистическом анализе литературных источников, определяющих влияние ТИА перед инсультом на летальность, инвалидизацию и выраженность неврологического дефицита. Анализ проводился в базах данных Национальной библиотеки Санкт-Петербурга и MEDLINE. Отобрано 14 публикаций, посвященных данной теме [6, 8, 9, 10, 17, 20, 21, 22, 22, 24, 26, 28, 29], из них две отечественных, а остальные выполнены зарубежными авторами. В мета-анализе использовано отношение шансов по методу Мантель-Ханзел (Mantel Hanzel test). 11 авторов выделили две группы пациентов. Это пациенты с ишемическим инсультом с предшествующими ТИА или без таковых. Авторы оценивали влияние ТИА перед инсультом на летальность, неврологический дефицит при поступлении, количество положительных исходов и размер очага ишемического 44 Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации Вестник восстановительной медицины № 1·2014 Таблица 1. Динамика показателей гемодинамики и ауторегуляции в ходе вертикализации Автор,год, Пациенты Летальность Положитель Размер очага Тяжесть при Примечания страна Инсульт ТИА + Инсульт ные исходы поражения поступле нии 1644 324 Yamamoto H, 1998 (Швейцария) 111 37 Не оценивали Не оценивали Не оценивали 4 (P=0.01) Некардиоэмболи-ческие инсульты Weih M., 1999 (Germany) 2 086 293 Не оценивали t (P=0.025) Не оценивали 4 (P=0.01) - Moncayo J., 2000 (Switzerland) 283 38 Не оценивали t (p= 0.004) Не оценивали 4 (P= 0.009) - Castillo J, 2003 (Испания) 1103 166 Не оценивали t (p<0.001) 4 (p<0.001) КТ Не оценивали Нелакунарные инсульты Arboix A., 2004 (Испания) 4465 332 Не влияет (NS) t (p<0.03) Не оценивали Не оценивали Нелакунарные инсульты Sitzer M, 2004 (Германия) 1707 180 Не оценивали t (p=0.001) Не оценивали 4 (p<0.05) - Johnston, S. C. 2004 (США) 49 16 Не оценивали Не влияет (P=0.52) Не оценивали Не оценивали - Wegener S., 2004 (Германия) 119 11 Не оценивали t (p=0.001) 4 (P=0.014) МРТ 4 (p=0.004) - Schaller B. 2005 (Швейцария) 164 42 Не оценивали t (p < 0.0001) 4 (p < 0.05) МРТ и КТ 4 (р<0.05) - Morte D.D., 2008 (Италия и США) 2006 195 Не оценивали Не влияет (P = 0.916) Не оценивали Не влияет (P = 0.594) Пациенты старше 65 лет. Нелакунарные инсульты. Zsuga J., 2008 (Венгрия) 13737 1634 4 (P = 0.041) Не оценивали Не оценивали 4 (P < 0.001) - Всего повреждения (Таблица 1). В общей сложности, было исследовано 13737 пациентов с инсультом без предшествующей ТИА и 1634 пациентов с ТИА и инсультом. Ни в одном исследовании не было показано, что ТИА перед инсультом приводит к утяжелению инсульта или замедлению восстановления. Два исследования продемонстрировали отсутствие различий между двумя группами по изучаемым показателям [17, 21]. Одной из причин отсутствия положительного влияния предшествующей ТИА на течение инсульта в работе Morte D.D. является выбор возрастной категории пациентов в исследовании. Все больные были старше 65 лет. Как известно, эффективность ишемического прекондицио-нирования мозга снижается с возрастом [13]. Так, He Z. и совт. [18] показали снижение защитного эффекта прекондиционирования у крыс большого возраста по сравнению с молодыми животными на модели 4-х сосудистой ишемии мозга. Данный результат авторы объясняют угнетением активности факторов, участвующих в развитии эндогенной нейропротекции. В большинстве работ, напротив, отмечается положительное действие предшествующих ТИА на течение инсульта. Работа Wegener S. и соавторов [25] представляет особый интерес, поскольку выполнена на высоком методическом уровне. Авторы изучали влияние ТИА перед инсультом на выраженность ишемического поражения по данным магнитно-резонансной терапии и рентгеновской компьютерной томографии. Было доказано, что степень инвалидизации и неврологический дефицит были статистически ниже в группе с предшествующими ТИА. Также в группе с ТИА, при исходно одинаковых показателях перфузионных нарушений и тяжести состояния, отмечено достоверное снижение размера инфаркта мозга. Было показано, что предшествующие ТИА не влияли на выраженность циркуляторных нарушений в зоне ишемии. По данным экспериментальных исследований известно, что большое значение в развитии защитного эффекта прекондиционирования играет длительность умеренного повреждения и время от него до начала инсульта. Некоторые авторы ставили целью изучить влияние характеристик ТИА на защитный эффект, возникающий в результате ТИА-прекондиционирования. Условно была проведена аналогия между длительностью ишемии и временем существования симптомов ТИА (очаговых или общемозговых симптомов). В статье Schaller B. (2005) было показано, что ТИА уменьшает выраженность неврологического дефицита и очага инсульта (по МРТ), и увеличивает количество положительных исходов. Авторы продолжили изучение эффективности прекондиционирования в зависимости от характеристик ТИА. Так, было показано, что только ТИА, длящиеся 10-20 минут, были ассоциированы с увеличением количества положительных исходов. Группы с ТИА продолжительностью 21-60 минут были сопоставимы с группой с инсультами без ТИА. Пациенты с тремя ТИА в анамнезе имели больше положительных исходов, чем пациенты с одной или двумя ТИА. Пациенты с ТИА, которые развивались менее чем Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации 45 Вестник восстановительной медицины № 1 ·2014 за 7 дней до инсульта, имели больше положительных исходов, чем пациенты с ТИА более, чем за 7 дней. Предшествующие ТИА увеличивали частоту реканализаций при тромболизисе (по TIMI). Причем наибольшее число реканализаций наблюдалось в группе с ТИА за 1-7 дней до инсульта, несколько ТИА демонстрировали лучшее влияние на реканализацию, чем одна. Аспирин негативно влиял на защитный эффект ТИА, снижая его. Так, больше положительных исходов наблюдалось в группе пациентов с ТИА, не получающих аспирин. Перфузионный дефицит по МРТ имел тенденцию к уменьшению в группе пациентов с предшествующими ТИА. В статье J. Moncayo [20] проведен глубокий анализ влияния характеристик ТИА на защитный эффект прекондиционирования. Была выявлена зависимость количества положительных исходов от длительности симптомов ТИА и показано, что наиболее выраженный защитный эффект при ТИА возникал при длительности симптомов от 10 до 20 минут, что согласуется с данными Schaller B. [23]. При отдалении от указанных временных рамок количество положительных исходов снижалось. Для развития максимального защитного эффекта ТИА на мозг необходимо, чтобы ТИА развилась не более чем за 7 дней. Таким образом, на примере двух исследований было показано, что защитный эффект ТИА наиболее выражен при длительности симптомов от 10 до 20 минут и времени от ТИА до инсульта не более 7 дней. Статья Paul N.L.M. [22] посвящена оценке риска инсульта после ТИА. Авторы тестировали шкалу ABCD2 [22]. Оказалось, что риск повторного нарушения мозгового кровообращения выше после однократной ТИА, чем после повторных ТИА (два и более). Таким образом, увеличение количества ТИА ассоциировано со снижением риска повторного цереброваскулярного события. Результаты Для проведения мета-анализа были отобраны статьи, выполненные с одинаковым дизайном и применением сходных статистических методов. Так стало возможным осуществить мета-аналитический подход в отношении двух показателей - летальности и положительных исходов. Причем наш анализ литературы не позволил выделить подгруппы ТИА по их клини ческим характеристикам. Целью мета-анализа было оценить влияние факта наличия ТИА перед инсультом на летальность и число положительных исходов независимо от характеристик ТИА (время длительности симптомов ТИА, количество ТИА, бассейн пораженной артерии и др.) и инсульта, пола, возраста, наличия сопутствующих заболеваний. Для оценки влияния предшествующих ТИА на частоту положительных исходов после инсульта было выбрано 6 статей. В группу «инсульты без ТИА» было включено 7912 пациентов, а в группу «инсульты с предшествующими ТИА» - 703 пациента. В качестве определения положительных исходов использовали оценку по шкале Ренкин 0-1 баллов и по шкале Бартел более 90 баллов через 3 месяца после инсульта. Согласно данным статистического анализа выявлено, что наличие ТИА перед инсультом приводило к достоверному (p=0,0002) увеличению положительных исходов по сравнению с группой без ТИА (таблица 2) OR 1.38 [1.16, 1.63]. Для оценки влияния предшествующих ТИА на летальность после инсульта было выбрано 2 статьи. В группу «инсульты без ТИА» было включено 3108 пациентов, а в группу «инсульты с предшествующими ТИА» - 361 пациента. По результатам анализа выявлено, что наличие ТИА перед инсультом не приводило к достоверному (p=0.30) снижению летальности после инсульта по сравнению с группой без ТИА (таблица 4) OR 0.74 [0.42, 1.31]. Возможно, одной из причин отсутствия снижения летальности после инсульта с предшествующими ТИА является тот факт, что в исследовании Arboix A. (2004) были включены пациенты старше 80 лет. Как указывалось ранее, эффективность ишемического прекондиционирования снижается с возрастом согласно данным экспериментальных исследований. По остальным конечным точкам нашего исследования, указанным выше, были выявлены значимые расхождения в методах оценки и интерпретации клинических характеристик, что не позволило применить статистический анализ. Таким образом, ТИА перед ишемическим инсультом является клиническим эквивалентом ишемического прекондиционирования, что проявляется увеличением числа положительных исходов. Таблица 2. Влияние ТИА перед инсультом на число положительных исходов (метод Мантель-Ханзеля - Mantel Hanzel test). Study or Subgroup ТИА+инсульт Инсульт Events Total Events Total Risk Ratio Weight M-H, Random, 95% Cl Risk Ratio M-H, Random, 95% Cl Arbiox, 2004 36 166 165 1103 13.4% 1.45 [1.05,2.00] Castillo. 2003; 23 27 48 107 16.0% 1.90 [1.46,2.47] -·- Moncayo. 2000; 105 140 1398 2086 24.0% 1.12 [1.01,1.24] 1 Moncayo. 2000; 170 293 1398 2086 0.0% 0.87 [0.78, 0.96] Schaller B.. 2005; 8 11 46 70 10.6% 1.11 [0.74,1.65] Sizer М.. 2004; 153 332 1567 4465 23.0% 1.31 [1.16,1.48] ■ Weih M.. 1999; 20 27 36 81 13.0% 1.67 [1.20, 2.32] Total (95% Cl) 1 703 7912 100.0% 1.38 [1.16,1.63] ♦ Total events 345 19.42, df = 0.0002) 3260 Heterogeneity: I air = u.ud; unr = Test for overall effect: Z = 3.72 |p Ґ = и.іш); I = i4% 0.01 0.1 Инсульт 10 100 ТИА + 46 Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации Вестник восстановительной медицины № 1^2014 Таблица 3. Влияние ТИА перед инсультом на внутригоспитальную летальность (метод Мантель-Ханзеля - Mantel Hanzel test). ТИА+инсульт инсульт Odds Ratio Odds Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% Cl M-H, Random, 95% Cl Arbiox, 2004 32 166 219 1103 54.7% 0.96 [0.64,1.46] 1 Zsuga 2008 15 195 268 2005 45.3% 0.54 [0.31,0.93] Total (95% Cl) 361 3108 100.0% 0.74 [0.42,1.31] 4 Total events 47 487 Heterogeneity: Tau2 = 0.11 ; Chi2 = 2.80, df = 1 (P = 0.09); I2 = 64% I I- Test for overall effect: Z = 1.03 (P = 0.30) ' ТИА+инсульт h ► -1-1 10 100 Инсульт Наличие защитного эффекта ТИА перед инсультом доказывает существование феномена ишемического прекондиционирования мозга применительно к человеку. Причем, выраженность защитного эффекта прекондиционирования, выявленного по результатам нашего исследования, позволяет предположить преимущество эндогенной нейропротекции перед фармакологической, поскольку ни один из современных нейропротективных препаратов не доказал своей эффективности при ишемическом инсульте [15]. Полагаясь на результаты данной работы, создание методов и средств нейропротекции, основанных на феномене прекондиционирования и стимуляции эндогенной нейропротекции, может быть перспективным. Учитывая данные нашего исследования о возможной роли ТИА как клинического маркера активации эндогенной нейропротекции и данные литературы о риске цереброваскулярных событий после перенесенных ТИА, следует комплексно подходить к оценке значения сосудистых событий. «Защитный эффект» ТИА может зависеть от клинической характеристики и патогенетического типа сосудистого события. Воз можно, что ТИА, длительность симптомов, которых составляет более 60 минут, не влияет на эндогенные механизмы. Таким образом, полученные данные не противоречат результатам эпидемиологических исследований о роли ТИА как предвестника инсульта. Выявляя активацию эндогенной нейропротекции за счет развития ТИА, следует учитывать особенности лекарственной терапии. Такие препараты как антиоксиданты и глибенкламид, возможно, способны блокировать защитные эффекты преконди-ционирования. Требуется проведение дальнейших исследований с учетом «дуалистической» роли ТИА и инсульта. Выводы Транзиторная ишемическая атака способствует активации механизмов эндогенной нейропротекции, что проявляется развитием менее тяжелых форм цереброваскулярных событий и лучшим восстановлением пациентов после инсульта, и, таким образом, транзиторная ишемическая атака может рассматриваться как клинический эквивалент ишемического прекондиционирования.

About the authors

A. A Shmonin

«First Saint-Petersburg I.P. Pavlov State Medical University»; V. A. Almazov Federal Centre of Heart, Blood and Endocrinology»

Email: langendorff@gmail.com

E. V Verbitskay

«First Saint-Petersburg I.P. Pavlov State Medical University»

E. V Melnikova

«First Saint-Petersburg I.P. Pavlov State Medical University»

G. E Ivanova

«Institute of cerebrovascular disease and stroke of Pirogov Russian National Research Medical University»

References

Supplementary files