КОРРЕКЦИЯ НЕЙРОТРАНСМИТТЕРНОГО МЕХАНИЗМА ЦИРКАДИАННОГО РИТМА У ДЕТЕЙ С АУТИЗМОМ МЕТОДОМ ДЕЛЬФИНОТЕРАПИИ

Полный текст

«Сон - это лучшее лекарство от бодровствующих бед» Мигель Сервантес де Сааведра В последние годы число детей с общими расстройствами психологического развития (ОРПР) резко возросло. Еще в 2005 году на 250-300 новорожденных, в среднем, приходился 1 случай аутизма, а уже в 2014 Г., по данным Centers for Desease Control and Prevention (CDC) у одного ребенка из 68 в США диагностировался РАС [1, 2, 3, 4]. Представляя собой сложное дезинтегративное нарушение психического развития, аутизм имеет изменения суточного периодизма с временной организацией: суточные колебания активности, перстройка фазы ночного сна. Более половины всех детей с аутизмом страдают от расстройств сна. Чаще всего встречается бессонница, которая влияет на поведение ребенка в течение всего дня, ухудшая и другие симптомы заболевания (стереотипии, социальная дезадаптация и др.), а также негативно сказывается на всех членах семьи. Это связано с рассогласованием синхронизированных колебаний различных физиологических показателей в виде стойкого внутреннего десинхроноза. Учащение ряда лабильных биологических ритмов (моторики, психической деятельности) ведет к тому, что они перестают совпадать по фазе с флюктуациями более инертных процессов (вегетативные, эндокринные функции), опережая их во времени. В основе такого рода дизритмии может лежать укорочение периода околосуточных колебаний отдельных физиологических показателей из-за своеобразного ускорения хода внутренних биологических часов. Создаются условия для формирования десинхроноза, а на таком фоне и нарушений в аффективной сфере [5, 6]. Формирование сложных видов поведения и их организация во времени определяются взаимоотношениями целого комплекса мозговых образований, и некоторые из них образуют, своего рода, функциональные хроноби-ологические блоки, одновременно вовлеченые в психическую активность и в управление колебательными явлениями в организме. Подобная двойственность позволяет с позиций хронобиологии условно различать специфические и неспецифические ритмоорганизующие механизмы. Для одних - вмешательство в динамику биоло гических ритмов является первичным, а изменения в психической сфере при этом носит вторичный характер, для других ведущим свойством служит управление поведением, а сдвиги со стороны ритмики - вторичны [7, 8]. К специфическим церебральным образованиям в первую очередь принадлежат супрахиазматические ядра (СХЯ) гипоталамуса, которые выступают в роли водителя околосуточного периодизма, являются центральным пейсмекером циркадианного ритма. Функция СХЯ, как ведущего водителя суточных колебаний физиологических функций, обеспечивается в их тесном взаимодействии с основным афферентным каналом - эпифизом. Эпифиз, посредством своих биологически активных соединений, прежде всего мелатонина, регулирует деятельность структур мозга, периферических эндокринных желез и внутренних органов, обеспечивая их гармоничную работу в суточном режиме и подчиняя сигналам, исходящим из гипоталамических ядер. С одной стороны, СХЯ служат промежуточным звеном для передачи к железе информации о внешней освещенности, с другой стороны, мелатонин обеспечивает обратный, сдерживающий контроль над функцией нейронов пейсмекера. Он оказывает ингибирующее влияние на ритмику супрахиазматических нейронов (СХН). Мелатонину отводится роль фактора, предназначенного для сдерживания хода чрезмерно спешащих биологических часов гипоталамуса. То есть, железа выполняет функцию своеобразного инерционного механизма, направленного на предупреждение неоправданно быстрой реорганизации ритмов в ответ на кратковременное изменение освещенности. Основным активатором нейронов СХЯ выступает ретино-гипоталамический путь. В то же время известно, что длительное удержание животных в условиях нарушенной периодичности (постоянная темнота, или постоянное освещение) сохраняет циркадианный ритм. В последние 10 лет четко показано, что нейрональный состав СХЯ отличается значительной вариабильностью, как по биоэлектрической активности, так и по нейромедиаторному составу, находящемуся в синаптосомах СХЯ [9, 10, 11]. Одним из механизмов син Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации 17 Вестник восстановительной медицины № 6^2016 хронизации функциональной активности разных групп нейронов в течение всего суточного цикла, является тот факт, что параллельно с активацией ретино-гипотала-мического тракта циклически изменяются концентрации моноаминов (серотонин, норадреналин дофамин). Суточный ритм связывания ГАМК рецепторами нейронов СХЯ позволил ряду авторов заключить, что ГАМК - принципиальный нейротрансмиттер циркадианного ритма. Таким образом, можно сказать, что суточный ритм биоэлектрической активности нейронов СХЯ определяется не только ритмической фотостимуляцией, но и колебаниями уровня серотонина, норадреналина, дофамина, ГАМК в гипо-таламических структурах. Для устойчивой работы всего циркадианного механизма в целом, существенно наличие обратных связей осцилляторных подсистем и первичного пейсмеккера [12, 13]. К неспецифическим хронотропным образованиям относятся те, которые выделяются своими вторичными осцилляторными и одновременно психотропными свойствами - это два подкорковых образования - старая кора или гиппокамп и важный компонент базальных ганглиев переднего мозга - полосатое тело. Таким образом, РАС можно рассматривать как хро-нобиологический дефект, обусловленный фазовым рассогласованием между собой циркадианных ритмов психических и вегетативных показателей, а в лечении, в связи с этим, необходима ликвидация десинхроноза, формирование более стабильной мозговой ритмики за счет нормализации работы управляющих ею аппаратов. На данный момент одним из популярных методов психо-коррекционой реабилитации детей с РАС является дельфинотерапия (ДТ). После проведения курса ДТ около 70% родителей отмечают либо улучшение, либо нормализацию сна ребенка [14]. Одним из первых изменение самочувствия детей после общения с дельфинами заметил клинический психолог из Флориды Д. Натансон. Уже первые результаты ошеломили исследователя, так как оказалось, что общее интеллектуальное развитие детей с синдромом Дауна, которые постоянно общались с дельфинами, происходило значительно быстрее в отличие от тех, кто получал обычные процедуры. Еще в 1978 г. началась зарождаться дельфинотерапия, но официально признана, как новое направление в нетрадиционной медицине была лишь в 1994 г. [15]. Первая и единственная докторская диссертация по дельфинотерапии в медицине была защищена Л.Н. Лукиной, в которой автор касаласья преимущественно динамики основных клинических симптомов заболевания, состояния вегетативной регуляции функций и психологического статуса пациентов. Метод дельфинотерапии - это реабилитационный комплекс, направленный на социально-психологическую и физическую адаптацию, абилитацию и реабилитацию детей с особенностями развития для интеграции в современный социум. В нашем варианте метода изначально заложен комплекс позитивных эффектов, которые достигаются при использовании в период сессий таких фрагментов как психология общения, психологическая коррекция, психотерапия, талассотерапия, гидрокинезотерапия, ультразвуковое воздействие [15]. Целью нашего исследования являлось изучение возможности коррекции нейротрансмиттерного механизма регуляции циркадианного ритма у детей с расстройствами спектра аутизма в процессе дельфинотерапии. Материалы и методы Дизайн исследования: Обследованы 84 ребенка, больных общими расстройствами психологического развития (F 84), поступивших на санаторно-курортное лечение (СКЛ) в детские санатории г Евпатории в возрасте от 3 до 13 лет, которые составили общую группу (ОГ) обследования. Исследования проводились с марта 2013 г. по декабрь 2015 г Критерии включения в исследование были: дети с установленным диагнозом F 84 и имеющими инвалидность по данному заболеванию. Критерием исключения была коморбидная патология - симптоматическая эпилепсия, острые респираторные заболевания. В соответствии с МКБ-10, из обследованных нами детей, больных ОРПР с диагнозом детский аутизм (синдром Кан-нера - F84.0) было 48 (57,1%) детей, с атипичным аутизмом (F84.1) - 29 (43,5%) детей, с синдромом Аспергера (F84.5) - 7 (8,4%) детей. Средний возраст обследованных составил 7±2,7 лет, девочек 27 (31,1%) и мальчиков - 57 (67,9%). Комплексное обследование детей включало: осмотр ребенка педиатром, неврологом, психиатром, клиническим психологом. Оценка тяжести ОРПР произведена с помощью шкалы CARS (Childhood Autism Rating Scale -детская рейтинговая шкала аутизма). Сумме баллов от 30-37 (мягкая или умеренная степень аутизма) соответствовало 51 (60,7%) детей и 37- 60 баллов (тяжелый аутизм) - 33 (39,3%) детей. Биохимические исследования включали: определение в сыворотке крови серотонина (Serotonin ELISA Kit - имму-ноферментный набор для раздельного количественного определения in vitro серотонина, IBL Internazional, Germany) и ГАМК (GABA ELISA Kit - иммуноферментный набор для количественного определения in vitro гамма-аминомас-лянной кислоты, Immun Diagnostik, Germany), в моче (с 6.00 до 8.00 ч. - первая утренняя порция мочи и в 20.00 ч. 6-сульфатоксимелатонина (6-SMT) - 6-Sulfatoxymelatonin ELISA Kit для прямого иммуноферментного анализа, BUHLMANN, Switzerland), в утренней моче - норадреналина и дофамина (Tri Kat Elisa, иммуноферментный набор для количественного определения in vitro норадреналина и дофамина, IBL Internazional, Germany). Фиксация сигналов дельфинов осуществлялась гидрофоном С304 (The Cetacean Research C340 Hydrophone). Обследование детей проводилось до начала и после курса СКЛ и ДТ. Общее СКЛ включало: сезонную климатотерапию, массаж классический ручной №10, лечебную гимнастику индивидуально №15, йодо-бромные ванны №10, T-36-350^ продолжительность 10-15 минут, через день. Для достижения поставленной цели были сформированы 2 экперимен-тальные группы. I группа - 38 детей, получивших общее СКЛ и II группа - 46 детей, которые на фоне СКЛ получили курс ДТ. Контрольную группу (КГ) составили 26 детей, находившихся в детском клиническом санатории «Смена» на оздоровлении. ДТ проводилась на базе Евпаторийского дельфинария «Донузлав» в 30 км от г. Евпатория. В проведенни занятий учавствовали 3 черноморских дельфина вида афалина (Tursiops truncatus), которые были специально обучены по программе (выполнение предъявлений, необходимых для занятий с больными людьми). Дельфины здоровые и обследованные (в штате дельфинария работет ветеринар, у дельфинов в соответствии с графиком проводятся необходимые обследования). Сеансы ДТ проводились ежедневно, длительностью 20 минут, в количестве 8 процедур. Занятие проводилось с участием ребенка, специалиста (врач или психо 18 Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации Вестник восстановительной медицины № 6^2016 лог), дельфина и тренера дельфина. При необходимости присутствовал один из родителей. Статистический анализ данных проводили с использованием пакета программ STATISTICA v.6.0 (StatSoft Inc., USA). Описание количественных признаков выполнено с помощью средней арифмитической и стандартного отклонения. Сравнительный анализ количественных переменных произведен при помощи t-критерия Стьюдетнта для независимых выборок. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Результаты исследования При опросе родителей было отмечено, что проблемы со сном имели 63 (75%) детей обследованной группы. К жалобам относились: беспокойный сон ночью (дети пробуждались среди ночи и несколько часов бодрствовали, а затем, вновь засыпали), неглубокий сон ночью (пробуждение от незначительного шума), плач при пробуждении, очень долгое (1-2 часа) и позднее (в 23.00-24.00 часа) засыпание, отсутствие дневного сна (у детей до 7 лет), пробуждение утром в 5.00-6.00 часов. В дальнейшем, родители отмечали ухудшение симптомов аутизма, которые они связывали с проблемами сна в том числе. При исследовании нейротрансмиттерных показателей у детей с РАС были выявлены следующие изменения (табл.1). Уровень серотонина у детей с аутизмом был достоверно ниже (р<0,05) в ОГ и в группе с тяжелой степенью аутизма (р<0,01) в сравнении с КГ Показатели норадрена-лина с разной степенью выраженности были достоверно снижены во всех группах обследованных детей с аутизмом, содержание дофамина было достоверно выше в ОГ (р<0,05) и при тяжелой клинической картине заболевания (р<0,001) в сравнении с КГ. Уровень ГАМК в сыворотке крови был достоверно ниже во всех группах детей с аутизмом. Показатели мелатонина в дневной порции мочи были достоверно ниже в ОГ (р<0,05) и в группе с тяжелой степенью аутизма (р<0,01), а показатели мелатонина в ночной порции - достоверно ниже во всех группах в сравнении со здоровыми сверстниками. Коэффициент соотношения мелатонина день/ночь у детей с аутизмом в ОГ был 1:1,6, в сравнении с КГ - 1:7,1, который многими исследователями считается более важным, чем отдельно взятые показатели. При умеренной тяжести заболевания данное соотношение было 1:2,4 и тяжелой - 1:1,3, что значительно отличается от нормы. Таким образом, анализ нейротрансмиттерных показателей у детей с аутизмом продемон стрировал достаточно значительные изменеия в их содержании, что может сказываться не только на функциях, которые регулируют данные вещества, но и значительно снижают влияние нейротрансмиттерного пути регуляции циркадианного ритма. После лечения в I группе отмечено достоверное повышение серотонина при тяжелой степени аутизма (р<0,05), ГАМК (р<0,01) при умеренной степени и мелатонина в ночное время (р<0,05) при умеренной степени аутизма (табл. 2), а соотношение мелатонина день/ночь изменилось с 1:2,1 до 1:3,1 при умеренной степени аутизма и с 1:1,7 до 1:3,1 при тяжелой степени аутизма, что значительно улучшило и самочувствие детей. Клинически, из исходно имеющих нарушение сна детей - 28 (73%), после лечения жалобы на плохой сон у детей отметили 20 (52,6%) родителей. Однако, после общего СКЛ дети стали много спать в дневное время, но ночной сон оставался прерывистым и непродолжительным. Во II группе после курса лечения с применением ДТ отмечено достоверное (р<0,01) повышение серотонина при тяжелой степени аутизма (табл.2), достоверное повышение норадреналина при умеренной степени аутизма (р<0,05), ГАМК при тяжелой степени аутизма (р<0,001) и мелатонина при умеренной степени аутизма в дневное (р<0,05) и ночное (р<0,001) время и тяжелой степени в ночное время (р<0,01), а соотношение мелатонина день/ночь изменилась с 1:2,3 до 1:4,7 при умеренной степени аутизма и с 1:1,2 до 1:3,9 при тяжелой степени аутизма. Из исходно нарушенного сна у 37 (80,4%) детей после лечения данные проблемы отмечали у 17 (37%) детей. Родители указывали, что дети много спали в дневное время, и продолжительность сна ночью также была длительнее и крепче. Обсуждение результатов Из полученных нами данных следует, что содержание нейротрансмиттеров, которые участвуют в организации отношений между СХЯ и структурами, учавствующими в формировании адаптивного приспособительного поведения, было изменено (серотонин, норадреналин - снижен, дофамин - повышен). Это может приводить к нарушению обратных связей осцилляторных подсистем и первичного пейсмекера. В частности, ограничение тормозной дофаминэргической передачи может приводить к дезорганизации СХЯ. Серотонин и дофамин выступают параллельно с фотостимуляцией ретино-гипоталамиче-ского тракта, эндогенным фактором, влияющим на циркадианный ритм функциональной активности СХЯ. Таблица 1. Показатели нейротрансмиттеров у детей с аутизмом показатель КГ ОГ ОГ (п=51) ОГ (п=33) (п=28) (п=84) умеренная степень Тяжелая степень Серотонин, нг/мл 421,7±24,6 302,5±18,2 368,4±33,5 263,2±26,7 р<0,05 р<0,01 дофамин, нг/мл 424,3±28,7 673,6±16,8 491,1±31,2 847,8±30,4 р<0,05 р<0,001 норадреналин, нг/мл 184,5±12,3 96,3±9,7 125,6±8,5 72,2±9,1 р<0,01 р<0,05 р<0,001 ГАМК, ммоль/л 0,075±0,03 0,035±0,02 0,042±0,03 0,016±0,02 р<0,05 р<0,05 р<0,001 мелатонин - день, нг/мл 7,7±0,23 14,2±0,18 11,6±0,12 16,5±0,14 р<0,05 р<0,01 мелатонин - ночь, нг/мл 51,7±3,4 22,6±2,7 26,2±3,1 20,5±4,3 р<0,01 р<0,05 р<0,01 Примечание: р - достоверность различий показателей в сравнении с КГ. Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации 19 Вестник восстановительной медицины № 6^2016 Таблица 2. Динамика нейротрансмиттерных показателей у детей с аутизмом в процессе санаторно-курортного лечения показатель I группа II группа Средняя степень Тяжелая степень Средняя степень Тяжелая степень серотонин, нг/мл до лечения 391,4±34,7 231,3±25,6 356,4±27,8 245,6±31,6 после лечения 406,1±28,5 267,2±27,3 р<0,05 398,2±25,6 353,1±29,4 р<0,01 норадреналин, нг/ мл до лечения 135,3±12,5 70,7±8,6 117,7±10,6 73,4±9,7 после лечения 152,6±11,2 78,6±9,4 142,5±9,3 р<0,05 86,7±7,9 дофамин, нг/мл до лечения 435,6±29,5 782,4±30,5 540,2±31,5 894,3±28,6 после лечения 405,4±27,8 756,7±31,7 557,5±27,6 895,6±26,4 ГАМК, ммоль/л до лечения 0,032±0,03 0,014±0,02 0,049±0,04 0,017±0,02 после лечения 0,048±0,04 р<0,01 0,019±0,03 0,056±0,03 0,033±0,04 р<0,001 мелатонин/день, нг/мл до лечения 9,2±0,16 14,7±0,21 12,5±0,17 17,3±0,15 после лечения 8,6±0,15 11,4±0,26 9,7±0,12 р<0,05 10,6±0,11 мелатонин/ночь, нг/мл до лечения 19,6±3,2 25,4±2,8 27,2±2,4 21,7±4,1 25,3±3,7 р<0,05 34,7±3,5 43,6±3,1 р<0,001 39,5±2,9 р<0,01 Примечание: р - достоверность различий показателей до и после лечения. Сниженное содержание ГАМК у детей с аутизмом может значительно изменять циркадианный ритм, так как именно ГАМК многими учеными признается принципиальным нейротрансмиттером циркадианного ритма, поскольку ГАМК-ергические системы выступают основным регулятором механизма влияния гипоталамических структур на функцию эпифиза (секреция мелатонина). Таким образом, сниженное содержание серотонина, норадреналина и повышенное дофамина у детей с РАС, ведет к угнетению ГАМК-системы СХЯ, что сопровождается стимуляцией влияния симпатической нервной системы через нейроны верхнего шейного ганглия на пинеалоциты эпифиза и как следствие, активацию биосинтеза мелатонина. В свою очередь, мелатонин, лимитируя активность СХН выступает в качестве естественного синхронизатора отдельных кол-лебаний, а снижение мелатонина и нарушение соотношения день/ночь у детей с РАС, возможно, приводит к рассогласованию деятельности структур мозга, переферических эндокринных желез и внутренних органов, не обеспечивая их гармоничную работу в суточном режиме. Следовательно, можно говорить о неадекватно функционирующем нейротрансмиттерном механизме угнетения синтеза мелатонина днем (и наоборот, ночью), что и приводит к развитию стойкого внутреннего десинхро-ноза и соответствующей клинической симптоматике при аутизме, такой как нарушение сна. Это один из ранних симптомов РАС, который родители отмечают у своих детей в первый год жизни. В дальнейшем, стойкий и хронический десинхроноз может приводить к более выраженным нарушениям адаптации. Применение немедикаментозных методов лечения в реабилитационных комплексах у детей с аутизмом является достаточно перспективным и востребованным. Нами установлено, что и при общем СКЛ и с применением ДТ был оказан неспецифический стимулирующий эффект на нейротрансмиттерные показатели у детей с аутизмом, который отличался только степенью выражен ности в зависимости от применяемого метода лечения. По сравнению с СКЛ, занятия ДТ более интенсивно влияли на секрецию серотонина, норадреналина, что приводило к активации ГАМК-системы в СХЯ, а следовательно, к угнетению синтеза мелатонина в дневное время. Таким образом, выявлено, что ДТ влияет на нормализацию циркадианного ритма, что в свою очередь, приводит к уменьшению десинхроноза и влияет не только на улучшение сна, но и уменьшает выраженность многих клинических симптомов РАС, таких как стереотипии, гиперактивность, агрессия. Необходимо отметить, что при СКЛ содержание дофамина, который был изначально повышен в сравнении с нормой, имело тенденцию к снижению, чего практически, не отмечено при комплексе лечения с ДТ. Таким образом, у пациентов с тяжелой степенью аутизма, которые имеют повышенное содержание дофамина, данный метод нужно применять с осторожностью, так как это может закреплять нежелательные психопатические реакции, усиливать некоторые клинические симптомы основного заболевания. Выводы Выявлено, что у детей с аутизмом отмечалось нарушение регуляции циркадианного ритма СХЯ, которое может быть связанно со снижением концентрации нейромедиаторов (серотонин, норадреналин, ГАМК), повышением дофамина у детей с тяжелой степенью аутизма и их нейротрансмиттерных механизмов синхронизации разных нейронов центрального пейсмеккера. Можно говорить, что ДТ в большей степени, чем общее СКЛ обладает синхронизующими свойствами, ритмоорганизующей активностью, что способствует устранению десин-хроноза и в первую очередь, циркадианной дизритмии. Наши исследования показали, что метод ДТ может занять достойное место в психо-коррекционной работе с детьми с ОРПР, однако, данный метод необходимо с осторожностью применять у детей с тяжелой степенью аутизма и рекомендовать перед занятиями обследование на содержание дофамина. 20 Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации

Об авторах

Н. Н Каладзе

ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского»

Email: evpediatr@rambler.ru
Медицинская академия имени С.И. Георгиевского Симферополь, Россия

А. В Нуволи

ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского»

Email: evpediatr@rambler.ru
Медицинская академия имени С.И. Георгиевского Симферополь, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы