ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ПОДХОД К ПРИМЕНЕНИЮ ПЕЛОИДОТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С РАЗЛИЧНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ ХРОНИЧЕСКОГО ПИЕЛОНЕФРИТА

Полный текст

Санаторно-курортное лечение (СКЛ) - неотъемлемая часть реабилитационных мероприятий у детей, страдающих хроническим пиелонефритом (ХП) [1, 2, 3, 4]. Среди ограниченного числа курортов нефрологического профиля, больным с ХП рекомендованы курорты, специализирующиеся на грязелечении. К таким относятся приморские города Крыма - Евпатория и Саки. Сульфидные иловые грязи приморского типа, характеризуются наиболее высоким содержанием сульфидов и сульфатов (0,21 г и 5,85 г в 100 г грязи) и степенью минерализации грязевого раствора (железа общего - 1,41 Г., железа закисного - 0,66 Г., железа окисного - 0,75 Г., общего сероводорода - 0,25 Г., элементарной серы - 0,06 г). В них обнаружено более 13 активных в биологическом отношении микроэлементов, а также разнообразные органические субстраты [5]. Однако, особенности клинических форм ХП, обусловленных исключительно микробно-воспалительным процессом или в сочетании с различными вариантами обструктивныхуропатий и дисметаболических расстройств, предполагают дифференцированный подход к назначению грязелечения, основанный на динамике клинических, иммунологических, гормональных, функциональных параметров гомеостаза больных ХП. Материалы и методы исследования В проспективное исследование было включено 100 детей, страдающих ХП в возрасте от 6 до 16 лет (в среднем 10,84±3,33 года). По гендерному составу преобладали девочки, количество которых составило 83 (83%), мальчиков -17(17%). Первичным ХП (ПХП) страдало - 15 (15%), вторичным - 85 (85%) обследованных. В структуре вторичного ХП (ВХП) преобладали пациенты с обструктивным вариантом ХП (ВОХП) - 68 (80%) человек, среди них было 15 больных, в анамнезе которых имел место пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР). Пациентов с дисметаболическим вариантом ВХП (ВДХП) было 17 (20% в структуре ВХП). Все пациенты были рандомизированы методом случайных выборок в две группы. Дети 1 группы (основная группа, n=50) получали базисную терапию, включавшую санаторно-курортный режим, диету 5, лечебную гимнастику, климатотерапию по І-ІІ режиму, фитотерапию, бальнеотерапию: рапные ванны низкой концентрации 10-20 г/л, температура воды 36-37 °С, длительность 8-10-12 минут, через день. В дополнение к базисной терапии была назначена пелоидотерапия сульфидной иловой грязи Сакского озера: грязь/электрофорез области проекции почек. Электроды накладывались поперечно, плотность тока 0,04-0,06 мА/см2, продолжительность 10-12-15 минут в зависимости от возраста. Процедуры проводились через день. На курс 7 процедур. Пациенты 2 группы (группы сравнения, n=50) получали только базисную терапию. Группу контроля (КГ) составили 25 практически здоровых детей. Комплекс лабораторных исследований включал определение в моче пациентов эпидермального фактора роста (EGF) посредством стандартного набора eBiosdence (BenderMedSystemsGmbH, Austria),инсулиноподобного фактора роста (IGF-1), трансформирующего фактора роста (TGF-ß1), ß2 - микроглобулина (ß2 - МГ) в сыворотке крови и моче с помощью стандартных наборов «DRGint., Inc», USA). Интерлейкина - 4 (IL-4), интерлейкина - 10 (^-10),интерлейкина - 17 (IL-17) с помощью стандартных наборов («Вектор Бест», Россия),интерлейкина - 12 (IL-12) посредством стандартного набора (eBioscience, Austria^ сыворотке крови пациентов HumanDiscoidinD omainReceptors(DDR1) с помощью стандартного набора (TSZEliza, USA). Исследования проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа при помощи полуавтоматического анализатора StatFax 2100 (USA). При определении уровней цитокинов в моче с целью стандартизации результатов рассчитывалось соотношение цитокинов к уровню креатинина в разовых утренних порциях мочи. Статистический анализ результатов проведен с использованием стандартного пакета прикладных программ «Statistical 6.0» (StatSoftInc., USA). Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. В случае распределения, отличающегося от нормального, использовались медиана (Ме) и 30 Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации Вестник восстановительной медицины № 6^2016 межквартильные интервалы (25-й (Lowquartile - Lq) и 75-й (Upperquartile - Uq)). При сравнении двух независимых признаков использовался критерий Манна-Уитни, при сравнении зависимых - парный критерий Вилкок-сона. Оценку статистической связи (корреляции) между отдельными показателями проводили с помощью коэффициентов ранговой корреляции Спирмена и Пирсона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Результаты и обсуждение Анализ результатов показал, что исследуемые показатели при первом исследовании в 1 и 2 группах статистически не отличались друг от друга (р>0,05). А по сравнению с контролем имели однонаправленные изменения, зависящие от клинической формы ХП. У пациентов обеих групп, страдающих ПХП, под воздействием проводимого СКЛ, значения провоспа-лительных цитокиновuTGF-ß1/uCr, uIL-17/uCr, uIL-12/ uCr мочи, достоверной динамики не имели, оставаясь в рамках референсных значений до и после лечения. Отличия между группами отсутствовали. Локальные показатели уринарныхпротивовоспалительных uЕGF-1/ uCr, uIGF-1/uCr, uIL-10/uCr и uIL-4/uCr группы сравнения в процессе лечения нормализованы не были и при сравнении с контролем и достоверно отличались от одноименных показателей основной группы (р=0,0322; р=0,0017; р=0,0503; р=0,0500, соответственно), достигших референсных значений (табл. 1). У больных ВХП результат первого исследования (до лечения) показал отсутствие должной реакции со стороны uIGF-1/uCr,uЕGF/uCr иuIL-4/uCr со значимым повышением уровней uIL-17/uCr, uIL-12/uCr иuTGF-ß1/uCr мочи - свидетельство текущего местного воспалительного процесса с активным фиброгенезом, обусловленного взаи-мопотенцирующими эффектами этиологического, механического или дисметаболического факторов, несмотря на ранее диагностированную ремиссию ХП. Исследование уринарных цитокинов у больных ВХП после лечения позволило констатировать сохранение нормальных показателей uЕGF-1/uCr, uIGF-1/uCr, u IL-4/uCm результате СКЛ в обеих группах. В основной группе имела место положительная динамика, связанная с достоверным снижением уровня uTGF-ß1/uCr мочи (р=0,0288), однако без нормализации результатов и значимого отличия от результата группы сравнения. Также, несмотря на выраженное снижение (р=0,0009) в основной группе, содержание uIL-17/uCr контрольных значений не достигло и в обеих группах достоверно превышало референсные значения. Вследствие достоверного снижения значения uIL-12/uCr (р=0,0490) и uIL-10/ uCr (р=0,0509) основной группы были нормализованы и имели значимое отличие (р=0,0089 и р=0,0055, соответственно) от показателей группы сравнения, динамики не имевших(табл.2). Изучение рецепторов домена дискоидина 1 (DDR1) -рецепторов тирозинкиназы, активизированных коллагеном, позволило выявить их статистически значимое превышение условной нормы у больных с ВХП. При ВХП в ответ на механическое, динамическое и инфєкционноє поражение клетки экспрессируют рецепторы DDR1, что способствует интенсификации адгезии, миграции, диф-ференцировке и созреванию лейкоцитов, продукции ими цитокинов и приводят к индукции воспалительного ответа и профиброгенных эффектов. Подтверждением данного тезиса является полученная при ВХП прямая корреляционная связь между DDR1 и uTGF-ß1/uCr мочи - r=0,58, p=0,001; DDR1 и u IL-17/uCr мочи - r=0,41, p=0,0053. В процессе СКЛ у больных с ВХП основной группы уровень DDR^ счет снижения, приближенного к достоверному (р=0,0567), достиг уровня нормы - 74,22 (66,72; 90,23) пг/ мл, однако без значимого отличия с показателем группы сравнения, оставшимся без динамики достоверно высоким - 82,28 (71,30; 108,6) пг/мл, с уровнем значимости при сравнении с контрольной группой р=0,0511.Рецеп-торы коллагена DDR1 сыворотки крови у больных ПХП находились в пределах референсных значений как до, так и после лечения в обеих группах. Обструкция мочевыводящих путей - один из наиболее весомых факторов, приводящих к уростазу, наруше Таблица 1. Динамика содержания цитокинов мочи больных ПХП (Mе (Lq; Uq)) Показатели 1 группа^=50 2 группа, n=50 Контрольная группа, n=25 Долечения После лечения До лечения После лечения uTGF-ß1/uCr пг/ ммоль 2,78 (2,54; 3,15) 2,45 (2,06; 2,81) 2,79 (2,50; 3,01) 2,89 (2,50; 3,01) 2,62 (2,38; 3,15) i^GF /uCr пг/ммоль 72,26*л (64,80;79,06) 57,16# л (52,20; 60,79) 67,97* (58,37; 81,56) 70,7* (60,32; 81,38) 54,75 (49,09; 66,59) uIGF1 /uCr нг/ ммоль 0,53* л (0,45; 0,62) 0,29# л (0,24; 0,31) 0,46* (0,39; 0,59) 0,41*# (0,37; 0,55) 0,30 (0,26; 0,43) u IL-7/uCr пг/ммоль 0,07 (0,06; 0,09) 0,08 (0,07; 0,09) 0,09 (0,05; 0,11) 0,08 (0,07; 0,09) 0,07 (0,04; 0,08) u IL-12/uCr пг/ ммоль 0,83 (0,72; 1,24) 0,99 (0,89; 1,13) 0,81 (0,68; 1,13) 0,93 (0,79; 1,07) 0,98 (0,84; 1,15) u IL-10/uCr пг/ ммоль 0,97*л (0,78; 1,19) 0,42#л (0,13; 0,73) 0,89* (0,58; 1,0) 0,77*# (0,58; 0,91) 0,31 (0,19; 0,48) u IL-4/uCr пг/ммоль 0,21*л (0,15; 0,29) 0,18л# (0,12; 0,23) 0,22* (0,17; 0,35) 0,22*# (0,19; 0,29) 0,016 (0,09; 0,25) Примечание: * уровень значимости при сравнении исходного значения с контрольной группой, р<0,05. # уровень значимости при сравнении 1 и 2 групп, р<0,05 л уровень значимости при сравнении до и после лечения, р<0,05 Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации 31 Вестник восстановительной медицины № 6^2016 Таблица 2. Динамика содержания цитокинов мочи больных ВХП (Mе (Lq; Uq)) Показатели 1 группа, n=50 2 группа, n=50 Контрольная группа, n=25 До лечения После лечения До лечения После лечения uTGF-ß1/uCr пг/ ммоль 3,46*л (2,77; 5,51) 3,11*л (2,71; 3,82) 3,51* (2,88; 4,99) 3,53* (2,98; 4,78) 2,62 (2,38; 3,15) uBGF /uCr пг/ммоль 56,54 (50,51; 76,61) 59,06 (51,23; 67,41) 57,89 (43,37; 67,19) 57,92 (47,90; 69,30) 54,75 (49,09; 66,59) uIGF-1/uCr нг/ ммоль 0,28 (0,19; 0,41) 0,31 (0,25; 0,39) 0,23 (0,16; 0,37) 0,26 (0,19; 0,38) 0,30 (0,26; 0,43) u IL-17/uCr пг/ ммоль 0,16*л (0,07; 0,19) 0,10*л (0,07; 0,14) 0,14* (0,09; 0,21) 0,13* (0,09; 0,19) 0,07 (0,04; 0,08) u IL-12/uCr пг/ ммоль 1 ,34*л (0,99; 1,68) 1,07л# (0,99; 1,23) 1,34* (1,05; 1,71) 1,30*# (1,04; 1,55)# 0,98 (0,84; 1,15) u IL-10/uCr пг/ ммоль 0,74*л (0,26; 1,00) 0,45л# (0,32; 0,67) 0,70* (0,22; 0,89) 0,73*# (0,34; 0,90) 0,31 (0,19; 0,48) u IL-4/uCr пг/ммоль 0,19 (0,13; 0,28) 0,19 (0,10; 0,24) 0,21 (0,17; 0,28) 0,20 (0,15; 0,26) 0,16 (0,09; 0,25) Примечание: * уровень значимости при сравнении исходного значения с контрольной группой, р<0,05. # уровень значимости при сравнении 1 и 2 групп, р<0,05 Л уровень значимости при сравнении до и после лечения, р<0,05 ниям гемодинамики и ишемии почечной ткани, что приводит к повреждению клеток канальцев и интерстиция при ВОХП.При ВДХП поражение почек вызывают различные продукты нарушенного обмена веществ, вследствие их накопления в паренхиме почек, а нестабильность мембранных структур определяет нарушения функционирования тубулярных эпителиоцитов, расположенных в отделах наивысшей ионной концентрации интерстициальной ткани почек. Несмотря на различие неспецифических этиологических факторов при ВХП, в обоих случаях происходит активация иммунных клеток, тубулярного эпителия, макрофагов с последующей продукцией про- и противовоспалительных цитокинов.Поэтому далее динамику иммунных показателей рассматривали с учетом наличия обструктивнойуропатии или дисмета-болических расстройств, лежащих в основе ВХП. Так, значения uŒGF/uCr, uIGF-1/uCr и uIL-4/uCr мочи больных с ВОХП от показателей контроля отличий не имели как до, так и после лечения. Изначально высокие значения uIL-17/uCr и uIL-12/ uCr, несмотря на положительную достоверную динамику (р=0,0504, р=0,0133, соответственно), характерную для основной группы, нормальных значений не достигли и остались значимо повышенными в обеих группах.Исклю-чение составил uIL-10/uCr основной группы, который был нормализован и достиг референсного значения. Показатель uTGF-ß1/uCr имел лишь тенденцию к снижению без отличий с результатом группы сравнения,что отображено в таблице 3. Положительная динамика со стороны цитокинов группы сравнения отсутствовала: уровни uTGF-ß1/uCr, uIL-17/uCr, uIL-12/uCm uIL-10/uCrоставались значимо повышенными с достоверным отличием последних трех от результатов основной группы (р=0,0228, р=0,0340 и р=0,0071, соответственно). Среди пациентов с ВОХП наиболее выраженные патологические изменения как до, так и после лечения были характерны больным, в анамнезе которых имел место ПМР - не удалось достичь значимых результатов ни по одному из рассматриваемых показателей. Не исключением был и DDR1, который оставался значительно выше контрольных цифр в обоих исследованиях обеих групп. Из представленной таблицы 4 видно, что уровни цитокинов мочи у больных с ВДХПпри первом исследовании у больных 1 группы и у больных 2 группы статистически не отличались друг от друга (р>0,05). Для обеих групп было характерно значимое повышение уровней uIGF-1/ uCr, uIL-17/uCr и uIL-12/uCr мочи. Данные исследования, проведенного после лечения, свидетельствуют о нормализации вышеуказанных показателей в основной группе вследствие их значимого снижения (р=0,0511, р=0,0504, р=0,0133, соответственно). uIL-17/uCr основной группы после лечения помимо достижения референсных значений имел достоверное отличие от показателя группы сравнения, р=0,0450. В группе сравнения уровни uIGF-1/ uCr, uIL-17/uCr и uIL-12/uCr оставались значимо повышенными (табл. 4). Маркер рецепторов коллагена DDR1 у больных с ВОХП, нормализован не был и оставался значимо высоким как в основной (83,98 (70,12; 93,47), р=0,03295 в сравнении с контрольной группой)), так и в группе сравнения -93,60 (73,45; 108,93), р=0,0169. Уровень DDR1 у детей, страдающих ВДХП, находился в пределах нормы до и после СКЛ в обеих группах. Изучение ß2^T сыворотки крови и мочи - маркера гломерулярных и тубулярных повреждений при ХП, выявило отсутствие данных нарушений у детей с ПХП и отсутствие какой-либо динамики в процессе СКЛ в обеих группах, что свидетельствует о сохранных тубулярных и гломерулярных функциях у этой категории больных. Уровень ß2^T сыворотки крови составил 1,39 (0,95; 2,07) мкг/мл, р=0,706; мочи - 0,095 (0,01; 0,84) мкг/мл, р=0,107 (по отношению к КГ). При изучении влияния нарушений уродинамики и дисметаболических расстройств на содержание ß2^T, было установлено, что у детей, больных ВОХП, отмечались достоверно высокие уровни ß2^T в изучаемых биологических жидкостях. В процессе СКЛ у пациентов с 32 Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации Вестник восстановительной медицины № 6^2016 Таблица 3. Динамика содержания цитокинов мочи больных с ВОХП (Ме (Lq; Uq)) Примечание: * уровень значимости при сравнении исходного значения с контрольной группой, р<0,05. # уровень значимости при сравнении 1 и 2 групп, р<0,05 Л уровень значимости при сравнении до и после лечения, р<0,05 Таблица 4. Динамика содержания цитокинов мочи больных с ВДХП (Ме (Lq; Uq)) Примечание: * уровень значимости при сравнении исходного значения с контрольной группой, р<0,05. # уровень значимости при сравнении 1 и 2 групп, р<0,05 л уровень значимости при сравнении до и после лечения, р<0,05 ВОХП обеих групп значения ß2^T сыворотки крови были нормализованы: 1,41 (1,01; 1,84) мкг/мл - 1 группа и 1,53 (1,22; 2,04) мкг/мл - 2 группа без отличий между показателями до и после лечения. Но, в отличие от группы сравнения, динамика основной группы более значима и достоверна (р=0,0027). ß2^T мочи не достиг значений КГ ни в одной из групп, несмотря на то, что его снижение было достоверным в обеих (р=0,0015 и р=0,0423, соответственно) и составил 0,12 (0,04; 0,66)мкг/мл, р=0,0287 в 1 группе и 0,39 (0,06; 1,11) мкг/мл, р=0,0032 - во 2 группе.Показатели ß2^T мочи после лечения имели достоверные (р=0,0487) отличия между 1-й и 2-й группой вследствие более выраженной положительной динамики основной группы. Детальный анализ позволил выявить повышенный уровень (р=0,041) ß2^T у больных ВОХП преимущественно за счет пациентов с ПМР - 2,46 (1,44; 3,03) мкг/мл, с уровнем значимости при сравнении с КГ р=0,0017. Именно пациенты с ПМР имели наиболее выраженные патологические сдвиги и со стороны ß2^T мочи - 0,45 (0,09; 0,900) мкг/мл (р=0,0112). Динамика ß2^T больных ВОХП на фоне ПМР не позволила достичь нормальных показателей ни в сыворотке крови, ни в моче обеих групп, несмотря на то, что в основной группе была более выражена, а в случае с ß2^T мочи даже достоверна (р=0,0511), но без отличия от результата, полученного в группе сравнения. Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации 33 Вестник восстановительной медицины № 6^2016 У пациентов, страдающих ВДХП, значение ß2^T сыворотки крови обеих групп оставалось в процессе лечения в пределах нормы. Уровень ß2^T мочи основной группы в результате СКЛ был нормализован и составил 0,11 (0,03; 0,66) мкг/мл, чему способствовало его достоверное снижение (р=0,0117). Таким образом, в результате комплексного СКЛ с применением курса грязь/электрофореза на область проекции почек №7 у детей, страдающих ПХП, были значимо снижены и нормализованы локальные показатели провоспалительных интерлейкинов uIL-10/uCr, uIL-4/uCr мочи, что свидетельствовало о формировании в процессе лечения адекватной противоинфекционной защиты, возможно с последующим усилением реакций антителозависимыхцитотоксичности и фагоцитоза [6, 7]. А достоверное снижение уринарных uIGF-1/uCr и uЕGF/ uCr, свидетельствует о формировании адекватной репа-ративной реакции клеток почечных канальцев в условиях отсутствия острого воспалительного процесса. Изменения цитокинового статуса мочи у пациентов с ПХП основной группы свидетельствует о выраженном иммуномодулирующем эффекте реабилитационных мероприятий с применением курса пелоидотерапии посредством грязь/ электрофореза на область проекции почек № 7. В группе сравнения их уровни оставались значимо высокими - свидетельство иммунологической активности, приводящей к подавлению воспалительного процесса, но невозможности его устранения и поэтому трансформации в персистирующее состояние. А остающиеся высокими по сравнению с КГ значения IGF-1 и ЕGF группы сравнения являются признаком высокой интенсивности митотических и репаративных процессов в тубулоинтер-стиции, что, в конечном итоге, может привести к активному фиброгенезу посредством механизмов, участвующих в активации почечных интерстициальных фибробластов, индукции тубулярной атрофии, перепроизводству воспалительных факторов и повреждению сосудов [8, 9]. В результате проведенного исследования было выявлено, что у детей, страдающих ВХП, эффективность санаторно-курортных реабилитационных мероприятий с применение грязь/электрофореза на область проекции почек, зависит от особенностей процесса, лежащего в основе вторичности ХП и исходных нарушений. Так, у больных с ВОХП провоспалительныеuIL-17/uCrи uIL-12/ uCrуменьшились, но не нормализовались. Количество TGF-ß1 было без динамики, оставаясь значимо высоким, что наряду с оставшимися в процессе лечения высокими показателями рецептора коллагена DDR1, свидетель ствовало о сохраняющейся профибротической направленности иммунных сдвигов как до, так и после СКЛ. И, не смотря имевшую место нормализацию uIL-10/uCr мочи, иммунологический дисбаланс ликвидирован не был. И, тем не менее, уринарные uIL-17/uCr, uIL-12/uCr и uIL-10/ uCr имели весомые отличия от результатов, полученных в группе сравнения, где пелоидотерапия не применялась. Пациенты, страдающие ВОХП, имели нормализацию ß2-МГ сыворотки крови (за исключением ПМР), но ß2^T мочи, несмотря на положительную динамику, нормализован не был, что свидетельствует о серьезном тубулоин-терстициальном повреждении и недостаточной эффективности проведенного курса терапии. В группе с ВОХП на фоне ПМР имела место лишь положительная тенденция без значимой динамики и нормализации результатов. Вероятно, курс комплексного СКЛ с грязь/электрофорезом на область проекции почек №7, является недостаточным при хроническом течении обструктивного пиелонефрита вследствие невозможности ликвидации обструкции мочевых путей,приводящей к выраженной экспрессии рецепторов для цитокинов, обуславливающих повреждения тубулоинтерстиция и поддерживающих иммунологический дисбаланс. Напротив, пациенты, страдающие ВДХП, в результате лечения с включением в СКЛ грязь/электрофореза на область проекции почек имели нормализацию уровней уринарныхцитокинов uIGF-1/uCr, uIL-17/uCr, uIL-12/uCr и восстановление тубулярных функций, свидетельством чего явилось значимое снижение и нормализация уровня ß2^T мочи. Данную эффективность возможно связать со свойствами лечебной грязи, потенцированными действием гальванического тока, основанными на выведении различных продуктов нарушенного обмена веществ и снижем их концентрации в паренхиме почек; атиок-сидантным эффектом и уменьшением нестабильности мембранных структур[10, 11], определяющих нарушения функционирования тубулярных эпителиоцитов, расположенных в отделах наивысшей ионной концентрации. Выводы Таким образом, СКЛ с включением грязь/электрофореза на область проекции почек № 7 эффективно в лечении пациентов с первичным ХП и дисметаболиче-ским вариантом ВХП, поскольку протекает без бальнеореакций и способствует достижению у них не только клинической, но и лабораторной ремиссии. Менее эффективно при обструктивномВХП, поскольку не ликвидирует иммунологический дисбаланс и нецелесообразно при обструктивном ХП на фоне ПМР. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Н. Н Каладзе

ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Министерства образования и науки Российской Федерации

Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Симферополь, Россия

Е. И Слободян

ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Министерства образования и науки Российской Федерации

Email: elenaslobod@gmail.сom
Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Симферополь, Россия

А. Л Говдалюк

ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Министерства образования и науки Российской Федерации

Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Симферополь, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы