Personalised correction of aging syndromes as a new direction of preventive medicine

Full Text

Введение. Наблюдающееся практически во всех странах мира быстрое постарение населения определяет существенный рост интереса к проблемам геронтологии, к вопросам о причинах и механизмах старения, профилактики возрастных заболеваний, а также к вопросам поиска средств сдерживания и реверсии старения, достижения активного здорового долголетия, что делает вопрос профилактики старения отдельным направлением современной профилактической, превентивной, медицины. Современная превентивная персонализированная медицина требует своевременных мер профилактики старения и возрастных заболеваний с учетом особенностей индивидуального течения естественного старения и конкретных развивающихся возрастных патологий. При этом индивидуальный профиль старения и индивидуальный набор развивающихся синдромов и возрастных заболеваний должен корректироваться исходя из позиций современной персонализированной медицины; так же должна строиться и индивидуализированная профилактика. Кроме тривиальной связи старения с «возрастными заболеваниями» и их профилактики, возможен другой подход - к профилактике и «лечению» собственно старения, открывающий для практических врачей возможность влияния непосредственно на процесс старения, тогда как в настоящее время практические врачи не рассматривают старение как состояние, требующее каких-либо специальных воздействий - представление о старении как естественном и неизбежном процессе тормозит развитие и применение средств против него. Альтернативный подход базируется на том факте, что в ходе естественного старения развиваются типичные для обычных заболеваний синдромы: дистрофии, гипоксии и склероза тканей, интоксикации, окси-дативного стресса, иммунодефицита, дезадаптации и др. Кроме того, при старении развиваются типичные патологические процессы или предшествующие им состояния: предиабета, атеросклероза, возрастного иммунодефицита и пр., что требует их профилактики и коррекции. Наличие средств в медицине, влияющих на эти синдромы, а также средств, действующих на фундаментальные процессы и механизмы старения -геропротекторов, делает правомерным и необходимым своевременную профилактику и коррекцию собственно старения. Целью публикации является возможность доказать тесную взаимосвязь между главными синдромами естественного старения и синдромами, типичными для обычных заболеваний, а также показать возможности целенаправленно влиять на процесс естественного старения средствами современной медицины; при этом данные влияния должны строиться исходя из концепции персонализированной превентивной медицины. Выделение синдромов старения является неизбежным итогом развития представлений общей теории старения, рассматривающей различные уровни анализа процесса старения - от единой причина старения биосистем, проявляющейся через глобальные механизмы старения, до множества конкретных проявлений старения, которые можно по единому патогенезу сгруппировать в стандартные синдромы старения [1-5]. Общая системная теория и модель старения. Множественность известных механизмов старения привела к созданию сотен теорий старения и разработке множества частных подходов к воздействиям на старение [6-15]. Однако, такие подходы, являясь чисто феноменологическими, не привели к прорывным достижениям в решении задачи сдерживания старения. Развиваемая нами «Общая системная теория старения» [1-6] позволяет перейти от частных и феноменологических представлений к общей модели старения, связывающей его фундаментальную причину - рост энтропии в не полностью открытых системах с иерархически организованной системой его взаимосвязанных главных механизмов. При этом оказывается, что важную роль в развитии естественного старения играют хорошо известные в медицине синдромы, которые можно диагностировать и на которые можно воздействовать обычными медицинскими средствами. Современный научный метод (принцип) системного анализа дает возможность применять методы анализа явлений на абстрактном уровне, что заменяет рассмотрение вещественной структуры системы рассмотрением сущностных взаимоотношений ее структурных частей: изучение бесконечных частных проявлений и механизмов заменяется рассмотрением общих законов и принципов. 30 Современная персонифицированная превентивная медицина Вестник восстановительной медицины № 1^2017 Сейчас представляется достаточно ясным, что при определении термина «старение» необходимым и достаточным оказывается определение общего принципа старения как явления снижения жизнеспособности (повышения вероятности смерти) с возрастом. Фундаментальная причина и механизм старения биосистем - это повышение степени хаоса на всех структурных уровнях организма, что проявляется общим снижением сопротивляемости и адаптируемости организма ко всем внешним и внутренним факторам и регистрируется как повышение вероятности смерти от всех причин с возрастом. Этот процесс с неизбежностью детерминируется фундаментальным законом природы - вторым законом термодинамики для не полностью открытых систем, к классу которых относится человеческий организм, содержащий не обновляющиеся (или не полностью обновляющиеся) структуры и элементы. На основе данных фундаментальных представлений может быть построена общая модель старения живого организма. В соответствии с фундаментальной причиной старения, фундаментальным средством его сдерживания и реверсии является снижение хаоса - устранение накапливающихся повреждений и нарушений путем замены или ремонта как извне (замена поврежденных органов и элементов), так и изнутри (метаболизм, клеточное деление, регенерация органов и тканей). Принципиально важно, что не все элементы организма, принадлежащие различным иерархическим уровням (гены, субклеточные структуры, клетки и надклеточные структуры (альвеолы, нефроны), а также органы), могут быть обновлены в полной мере. Такие элементы накапливают повреждения с возрастом и становятся одной из главных причин возрастного снижения жизнеспособности организма, являясь, таким образом, морфологической основой его старения. Накопление повреждений происходит случайным (стохастическим) образом. Данный механизм является первым главным стохастическим механизмом старения организма. Сам процесс активного функционирования живого организма (процесс поддержания жизни) требует обмена с внешней средой и сложного метаболизма внутри системы. Побочными эффектами практически любого технологического процесса являются отходы и загрязнения. На этом механизме базируется, например, широко известная «свободнорадикальная теория старения». Данный механизм приводит к загрязнению организма внешними интоксикантами и внутренними метаболитами. Не все входящее в организм полезно, и не все внутренние токсины и инертные шлаки могут быть выведены. Такое «загрязнение» внешними интоксикантами и внутренними метаболитами не может быть полностью компенсировано. Данный процесс накопления загрязнений является вторым главным токсическим механизмом старения. Чем сложнее система, тем большая доля ее элементов и процессов принадлежит системе регуляции, в частности, управляющей процессами роста и развития, что обусловливает наличие третьего главного механизма старения - регуляторного механизма старения. Так как размножение клеток полностью обновляет такие структуры, как кожа, слизистые, паренхима органов, то старение их может являться только результатом снижения регуляторных факторов (видимо, факторов роста) - фундаментальный механизм старения, характерный уже только для живых систем. Стохастический и регуляторный механизмы являются основными признаваемыми сейчас механизмами старения. Рис. 1. Иерархическая структура механизмов старения живого организма. На рисунке 1. представлена иерархическая схема, показывающая развитие процесса старения биосистемы от единой причины, через главные механизмы, к конкретным проявлениям старения организма. Перспективы и пути воздействия на старение на основе синдромного подхода Влияния на главные механизмы старения ограничены. Стохастическая гибель элементов является фундаментальным лимитирующим механизмом для старения биосистем и может быть скорректирована только протезированием (классический пример - в стоматологии). Регуляторный механизм старения является наиболее доступным. Влияния на него осуществляются путем воздействия на конкретные регуляторные центры и факторы регуляции. Оптимальным является воздействие на механизмы самообновления клеток: на ростовые факторы крови и на центральные механизмы регуляции, например, на иммунные механизмы контроля клеточного роста и на гипоталамические механизмы контроля роста и развития. Влияния на токсический механизм старения сводятся к стимуляции систем выведения и метаболизма токсинов. Гораздо более разнообразными и эффективными могут быть влияния на синдромы, развивающиеся закономерно при естественном старении. Синдромный принцип описания является одним из оснований медицины и подробно изучается в патофизиологии, где выделяются типичные патологические процессы. Организм реагирует на любые внешние и внутренние воздействия, а также на изменения своих внутренних структур и функций, не бесконечным числом способов, а вполне определенным и ограниченным числом типовых реакций - синдромов. Эти синдромы хорошо изучены в медицине, также как и лечебные влияния на них. Многие из этих синдромов являются характерными для естественного старения и в то же время хорошо знакомы врачам. Главные синдромы естественного старения представлены на рисунке 2. Эти синдромы взаимосвязаны. Поэтому корректирующее воздействие на один синдром влияет позитивно на другие синдромы и всю картину старения. Современная персонифицированная превентивная медицина 31 Вестник восстановительной медицины №1 ^2017 В большинстве случаев влияния на старение в экспериментах на животных, и, в отдельных случаях, в исследованиях на людях, сводятся к воздействию на самый низший уровень - на частные проявления старения. Так, например, при снижении уровня ферментов в кишечнике назначают препараты ферментов для приема внутрь, при снижении уровня гормонов, назначают гормональные препараты и т.д. Между тем, наиболее эффективными воздействиями на старение могли бы быть воздействия на более высоком уровне - уровне синдромов, так как синдромная терапия хорошо разработана в медицине и оперирует огромным количеством лечебных и профилактических средств. Синдромы старения - это взаимосвязанные по общему механизму группы симптомов старения. Центральными являются механизмы окончания роста и развития, выражающиеся в снижении уровня метаболизма и скорости клеточного самообновления. Типичным примером программы развития является включение (половое созревание) и выключение (климакс) полового цикла, с чем связывают и развитие осте-опороза. Профилактика и лечение синдромов климакса и остеопороза могут являться примерами профилактики и лечения естественного старения на уровне проявления старения в виде конкретных синдромов. Кроме синдромов климакса и остеопороза, давно вошедших в практику врачей на правах самостоятельных заболеваний, в ходе старения развивается ряд других синдромов, также хорошо известных в медицинской практике. Некоторые наиболее важные синдромы освещены ниже с точки зрения их связи с естественным старением и возможностью воздействия на них. При этом ряд частных синдромов (дистрофии, склероза и гипоксии тканей, интоксикации, оксидативного стресса, иммунодефицита) проявляются уже в виде общих синдромов метаболических и гормо- Рис. 2. Структура синдромов старения как перспективных точек приложения лечебно-профилактических воздействий на процесс старения. нальных расстройств и формируют общие синдромы дезадаптации и физического одряхления, являющиеся важнейшими причинами социальной изоляции пожилых. Синдром дистрофии тканей. Снижение с возрастом уровня обмена веществ, окончание процессов роста и развития и снижение клеточного самообновления ведут к наиболее типичному для старения синдрому - возрастной дистрофии органов и тканей. Это сопровождается снижением мышечной силы, снижением функций паренхимы органов, утончением слизистых оболочек и кожи, атрофией желез, волосяных фолликулов и многими другими проявлениями. Атрофия капилляров ведет к снижению питания тканей, возрастной гипоксии и склерозу. Корректирующими средствами для данного синдрома является активирование обмена и клеточного роста - анаболиками, факторами роста, стволовыми клетками и их активаторами, а также общая тренировка функций. Синдром склероза тканей. С возрастом дистрофия паренхиматозных органов ведет к разрастанию соединительной ткани, что является активным процессом и даже может быть передано в эксперименте пассивно молодым животным при введении факторов роста соединительной ткани (в том числе глии мозга) от старых животных [16]. Это приводит к склерозу сосудов и нарушениям гемодинамики, а также нарушает питание тканей. Данный механизм известен давно и является одной из известных теорий старения. Средством коррекции данного синдрома является активация клеточного роста, в т.ч. фибробластов, и самообновления. Синдром гипоксии тканей. Обеднение капиллярной сети, возрастной склероз, нарушения гемодинамики и альвеолярного газообмена, а также изменения метаболизма старых клеток являются основными предпосылками возрастной гипоксии. Для коррекции синдрома используется кислородная терапия, гипоксиче-ские тренировки, барокамера, средства улучшающие кровоток и стимулирующие рост капилляров. Синдром интоксикации. Синдром интоксикации всегда в той или иной мере присутствует у современного человека ввиду экологических причин (загрязнения среды обитания, пищи и воды), а также вследствие эндогенной интоксикации (классическая теория старения Ильи Мечникова как следствия "отравления" организма метаболитами, в основном, толстого кишечника). "Загрязнение" организма проявляется на всех уровнях и для всех типов клеток (широко известно, например, отложение липофусцина в нервных клетках). Диагностика интоксикации строится на клиническом анамнезе (общие и специфические признаки интоксикации) и интерпретации биохимических данных: непрямых (исследования функции печени, почек, крови, иммунитета) и специфических (исследование содержания в крови и/или моче токсических элементов), - а также на диагностике состояния неспецифических систем защиты - прежде всего антиоксидантной. Воздействия на синдром включают энтеросорбцию, гемосорбцию, введение специфических антитоксических агентов и выводящих токсины средств (например, выведение липофусцина из нервных клеток центрофеноксином), стимуляцию органов очистки - почек, печени, потовых желез, а также стимуляцию регенерации клеток. Синдром оксидативного стресса. Оксидативный стресс - важная тема в современной медицине и геронтологии. Классическими являются свободно-радикальная теория старения и теория хронического стресса 32 Современная персонифицированная превентивная медицина Вестник восстановительной медицины № 1^2017 (объединяемые данным синдромом). Оба тесно связанных проявления (стресс и изменения антиоксидантной системы), в конечном счете, ведут к синдрому дезадаптации, который часто в той или иной мере присутствует у современного человека. Этот синдром тесно взаимосвязан с теми или иными формами иммунодефицита, проявляясь, соответственно, в клинике. Использование антиоксидантов для коррекции данного синдрома является классическим приемом антивозрастной терапии. Синдром иммунодефицита. Иммунодефицит -обычное явление при старении: инволюция тимуса - наиболее ранний признак старения; с возрастом снижается функция Т-лимфоцитов и концентрация лим-фокинов крови; обычно снижается функция Т-хелперов и естественных киллеров при сохранении или даже активации неспецифических Т-супрессоров; сохраняется функция В-клеток и концентрация иммуноглобулинов; повышается уровень иммунных комплексов и аутоантител (аутоагрессия пожилых). Но может быть наиболее важным является снижение недавно описанной новой Т-зависимой функции лимфоцитов, заключающейся в поддержании клеточного роста соматических тканей -реализации функций самообновления тканей и регенерации повреждений [17]. Использование иммуномодуляторов является одним из распространенных средств в терапии старения, т.к. они действуют на один из главных механизмов старения - регуляторный механизм, согласно развиваемой нами новой иммуно-регулятор-ной теории старения [6, 18, 19]. Синдром дезадаптации. Синдром дезадаптации всегда в той или иной мере присутствует у современного человека ввиду экологических причин и психических нагрузок, а также вследствие синдрома интоксикации (экзогенной и эндогенной). Теория хронического стресса является одной из развитых теорий старения. Дезадаптация проявляется: общими нейровегетатив-ными симптомами (слабость, усталость, бессонница, нарушения внимания); специфическими для стресса симптомами (психоэмоциональное возбуждение, сменяющееся заторможенностью; изменениями крови (прежде всего лимфоцитов), изменения содержания в крови адреналина, норадреналина, ДОФА, мелатонина - «гормона адаптации», половых гормонов); изменениями состояния антиоксидантной системы (перекисного окисления липидов, активности ферментов, содержания антиоксидантов крови); изменениями иммунитета - числа и соотношения различных форм лимфоцитов и цитокинов крови. Воздействия на синдром представляют собой, прежде всего, меры психопрофилактического и общеукрепляющего воздействия. Синдром физического одряхления. Причины физического одряхления при старении комплексные: общее снижение жизнеспособности; снижение слаженности работы органов и систем; снижение функции сердечно-сосудистой системы; нарушения питания (в том числе всасывания витаминов при общем снижении калорийности); нарушения гормонального баланса (СТГ, мелатонин, тестостерон, тироксин и др.); детренированность и пр. Физическое одряхление составляет важнейший признак старения, хотя известно с древних времен, что чисто физическую силу, часто превышающую силу среднестатистических молодых людей, можно сохранить до глубокой старости. В современном обществе часто более важными оказываются психическая работоспособность, половая функция, внешний вид. Однако, гипокинетический образ жизни современного человека без специальных физических тренировок ведет к прогрессирующему одряхлению, снижающему и эти важные функции. Частой ошибкой является замена естественных физических нагрузок на химические биостимуляторы, которые эффективны как раз только на фоне физических тренировок. Синдромы метаболических расстройств. Для старения типичны изменения липидного обмена, что часто проявляется в ожирении, атерокслерозе, ишемической болезни сердца. Причинами расстройств липидного обмена в большинстве случаев является тип питания и физическая детренированность на фоне психических стрессов. Фоном является изменение обмена веществ (резкое снижение расщепления жиров в жировой ткани и изменение уровня половых гормонов и ДГЕА). Нарушения обмена углеводов типичны для возрастных изменений - к старости часто развивается состояние предиабета, требующее диетической или медикаментозной коррекции. При этом следует учитывать тип и особенности питания, состояние желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы, что и составляет основу диагностических процедур и вида коррекции. Нарушения обмена белков не слишком типичны для возрастных изменений, однако к старости часто развивается синдром общей дистрофии. Изменения водно-солевого обмена типичны с возрастом. В их основе лежат изменения уровня гормонов (половых, надпочечников, щитовидной железы, мелатонина), местной гидрофильности тканей, общего и местного кровоснабжения и лимфооттока, функции почек. Данные изменения корректируются медикаментозно симптоматически. Нарушения обмена витаминов и микроэлементов в виде дис(а)витаминоза - достаточно частое явление в старости и пожилом возрасте (в молодом и среднем возрастах часто встречается недостаток витамина С), что связано с уменьшением потребности в калорийности рациона при сохранении потребности в витаминах и их худшем всасывании. Практически у всех имеется недостаток витамина С (повышенный расход в результате стрессов). Часто наблюдается недостаток: витаминов Е, А (оксидативный стресс); витамина Д, потребность в котором связана с развитием остеопороза уже с 35-40 лет у женщин; витаминов группы В и ниацина, важных для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний; фолиевой кислоты, которая в последнее время рассматривается как важный компонент, препятствующий развитию гомоцистеиновых форм атеросклероза (до 40% случаев атеросклероза по некоторым оценкам). Обычно имеется недостаточность солей и микроэлементов: кальция при остеопорозе; калия, важного для профилактики сердечно-сосудистых расстройств; цинка (иммунокорректор, антиоксидант); иногда других. Общим решением является оптимизация рациона питания и использование биоактивных добавок в пищу. Синдромы гормональных расстройств. Нарушения гормонального баланса типичны для старения и связаны, в общем случае, с окончанием процессов роста и развития, а также с возникающими метаболическими расстройствами. Дистиреоз достаточно часто проявляется в пожилом и старческом возрастах и выражается как в снижении, так и в повышении функции щитовидной железы. Он проявляется в виде типичных для этой патологии симптомов, в частности психоэмоциональных, а также в изменениях структуры щитовидной железы. Современная персонифицированная превентивная медицина 33 Вестник восстановительной медицины №1 ^2017 Половые расстройства типичны для пожилого возраста. Данный синдром известен как климакс, который часто сопровождается возрастным остеопорозом. Прекращение процессов роста с возрастом и снижение уровня гормона роста (соматотропного гормона (СТГ)) обусловило попытки использовать курсы терапии СТГ для биостимуляции и продления жизни. Терапия СТГ показана в случае резких снижений уровня СТГ и заключается в использовании СТГ различного типа (в том числе генноинженерного). Зачастую такие курсы сопровождаются рядом осложнений, в том числе разрастанием костных тканей кистей и стоп, метаболическими расстройствами, однако, во многих случаях отмечены эффекты биоактивация и улучшение физического и психоэмоционального статуса. Интерес к эпифизу и терапии эпифизарными экстрактами и мелатонином периодически резко возрастает, что связано с важной ролью эпифиза в процессах роста, развития, иммунитета, в регуляции биоритмов и общей резистентности, а также с быстрой инволюцией эпифиза с возрастом, сравнимой лишь с инволюцией тимуса. Социально-психологическая изоляция. Прекращение трудовой деятельности и сокращение социальных контактов пожилого человека часто сопровождается выраженными изменениями в психической сфере, развитием старческих психозов, депрессии или, наоборот, возбуждения, эмоциональной нестабильности. В основе этого синдрома лежат множественные факторы: нейро-физиологические изменения, в частности, снижение когнитивных и сенсорных функций; сосудистые расстройства мозга; хронические стрессы; физическая детренированность; нарушения режима сна; социальные условия (вытеснение пожилых и старых лиц из активной деятельности). Геропротекторы как средства профилактики старения. Уже в настоящее время врачами используется целый ряд средств, главным показанием для которых являются нарушения, тесно ассоциированные с возрастом пациента: антиишемические, антиатеросклеротические, ноотропные, иммуностимуляторы и др. Они, однако, продолжают рассматриваться как лечебные средства, назначаемые при наличии диагноза того или иного заболевания. Между тем, для ряда популярных фармакологических средств в экспериментах на животных обнаружен специфический эффект - повышение продолжительности жизни (ПЖ), т.е. эффект торможения старения или «геропротекторный эффект» [18-24]. Этот эффект показан, в частности, для аспирина, метформина, рапами-цина, ДОФА, ингибиторов МАО и ряда других средств. Введение долгоживущим мышам Balb/c гормона роста (30 мкг/мышь 2 раза в неделю), с 17-месячного возраста в течение 13 недель увеличивало ПЖ и уменьшало смертность животных в течение всего периода инъекций с 67% в контроле до 7% в подопытной группе [25]. За популярным антидиабетическим лекарством - метфор-мином прочно утвердилось представление как о средстве, миметирующем калорий-ограниченную диету, которая остается наиболее признанным в геронтологии средством продления жизни [26-28]. Повышение ПЖ показано нами при введении старым мышам альфа-фетопротеина [18], а снижении биологического возраста человека - при введении трансфер-фактора [19]. Заключение. Повсеместно наблюдающийся в мире процесс постарения населения требует своевременных мер профилактики старения и возрастных заболеваний с учетом особенностей индивидуального течения естественного старения и конкретных развивающихся возрастных патологий. При этом индивидуальный профиль старения и индивидуальный набор развивающихся синдромов и возрастных заболеваний должен корректироваться исходя из позиций современной персонализированной медицины, так же должна строиться и индивидуализированная профилактика. Общее представление о процессе старения позволяет выделить три уровня анализа и воздействия: главные механизмы старения, синдромы старения и отдельные проявления старения. Развиваемая нами общая системная теория старения позволяет выделить 4 уровня общности/детальности описания его причин и механизмов: фундаментальная причина старения живых и неживых систем - закон возрастания энтропии в не полностью открытых системах; главные общие механизмы старения (стохастическая гибель не обновляемых структур организма, неполное выведение внешних и внутренних интоксикантов и регуляторное снижение самообновления); 3) уровень возрастных синдромов; 4) уровень конечных частных проявлений старения. Чем выше уровень воздействия, тем масштабнее и больше ожидаемый эффект сдерживания старения, что, однако, ограничивается имеющимися средствами воздействия. Наиболее эффективными в настоящее время являются, видимо, влияния на синдромы старения, так как естественное старение проявляется рядом типичных синдромов, которые в то же время типичны для заболеваний, изучаемых современной клинической медициной и для них имеются стандартизированные средства диагностики, лечения и профилактики. Такой синдромный подход к воздействию на процессы естественного старения, при наличии хорошо известных для этого средств в медицине, делает правомерным и необходимым своевременную профилактику и коррекцию старения. Исходя из индивидуальности профиля старения и индивидуальности набора развивающихся синдромов старения и возрастных заболеваний, профилактические и лечебно-коррегирующие влияния должны строиться на основе концепции персонализированной превентивной медицины.

About the authors

V. I. Dontsov

Institute for Systems Analysis, Federal Research Center “Computer Science and Control” of Russian Academy of Sciences

Moscow

V. N. Krut'ko

Institute for Systems Analysis, Federal Research Center “Computer Science and Control” of Russian Academy of Sciences

Email: krutkovn@mail.ru
Moscow

References

Supplementary files