Experience of Hypoxic Conditioning in Rehabilitation Programs for Patients with Chronic Occupational Lung Diseases: a Pilot Study

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Хронические профессиональные заболевания легких (ХПЗЛ) являются серьезной проблемой, накладывающей значительное бремя на системы здравоохранения во всем мире [1, 2]. ХПЗЛ признаны системными заболеваниями, характеризующимися, помимо первичных бронхолегочных проявлений, высокой степенью коморбидности с кардиометаболическими изменениями, автономной и иммунной дизрегуляцией, хроническим воспалением, тревожно-депрессивными расстройствами, кахексией, остеопорозом и аномалиями скелетных мышц [3, 4]. В развитии ХПЗЛ отмечается определенная стадийность, профессиональный характер заболевания устанавливается обычно через 5–7 лет, факторами риска присоединения обструктивных нарушений при контактах с токсикоаллергенными аэрозолями и органоминеральной пылью являются генетическая предрасположенность, наличие диабета, женский пол, нарушение цитокинового статуса [5–7].

Прогрессирование патологии (как интерстициальных заболеваний легких, так и хронического бронхита (хронический обструктивный бронхит легких — ХОБЛ) сопровождается утяжелением коморбидных состояний, в частности, существенно повышает риск геморрагического инсульта и острого коронарного синдрома [8], злокачественных легочных новообразований [7], ведет к инвалидизации и снижению качества жизни пациентов с ХПЗЛ, многие из которых находятся в трудоспособном возрасте [7].

В лечении ХПЗЛ основной упор обоснованно делается на базисную медикаментозную терапию, однако при наличии сопутствующей патологии, плохой переносимости, побочных эффектах применение медикаментов в отдельных случаях ограничено, что актуализирует применение для таких пациентов комплексных реабилитационных программ, сочетающих медикаментозную терапию, методы физической реабилитации, современные аппаратные физиотерапевтические методики [7, 9]. Одним из относительно новых подходов является метод гипоксического кондиционирования (ГК) — интервальных гипоксических воздействий (ИГВ), применяемых в условиях покоя в виде повторяющихся коротких (3–10 минут) эпизодов дыхания гипоксическими газовыми смесями (ГГС 14–10 % O₂), перемежаемых короткими (3–6 минут) интервалами нормоксического (21 % O₂) дыхания.

ИГВ могут применяться в состоянии покоя или в сочетании с физическими упражнениями (интервальные гипоксические тренировки (ИГТ)) [10]. За последние десятилетия в ряде исследований сообщается, что применение ИГВ улучшает не только спортивные результаты, но и различные клинические состояния, включая сердечно-сосудистые и легочные заболевания, а также метаболические и неврологические расстройства [11–14]. Причем доказано, что именно курс процедур с короткими эпизодами гипоксии-реоксигенации, а не постоянная гипоксическая стимуляция в течение всей процедуры является более эффективным в достижении позитивных тренирующих эффектов (повышение уровня гемоглобина, эритроцитов без признаков «гипоксического» стресса в виде повышения кортизола и снижения иммуноглобулинов) [15]. Описан опыт применения разных протоколов ИГВ у пациентов с хроническим бронхитом, бронхиальной астмой средней тяжести, высоким риском ХОБЛ [16–18].

Физиологические и молекулярные механизмы адаптивных эффектов активно изучаются и представлены в ряде детальных обзоров [19–22]. Ключевыми триггерами адаптации к гипоксии считаются ряд транскрипционных факторов (HIFs, CREB, Atg3), активируемых при дефиците кислорода, а также активные формы кислорода (АФК), продукция которых повышается в периоды реоксигенации после гипоксии. АФК в умеренных концентрациях активируют фактор транскрипции NFkB, что дополняет гематологические и негематологические эффекты адаптации к гипоксии индукцией антивоспалительных механизмов, мощности антиоксидантных систем и пр. [19].

Для повышения эффективности ИГВ предложена новая технология адаптации к гипоксии — метод интервальных гипоксически-гипероксических воздействий (ИГГВ), где нормоксические паузы между дыханием ГГС заменяются дыханием гипероксической смесью (30–40 % О₂) [23]. В периоды создаваемой гипероксии происходит быстрое восстановление сатурации крови кислородом и более выраженная, чем при нормоксической реоксигенации, индукция АФК, необходимых для запуска каскада редокс-сигнальных адаптивных путей [11, 23]. Метод ИГГВ апробирован в исследованиях у пациентов с метаболическим синдромом, кардиоваскулярной патологией ишемической болезни сердца, в реабилитационных программах для пожилых людей [14, 24, 25].

Относительно применения ИГГВ у пациентов с профессионально обусловленными длительно протекающими хроническими заболеваниями легких данные ограничены и неоднозначны.

ЦЕЛЬ

Оценка эффективности и безопасности применения ГК в режиме интервальных гипоксически-гипероксических воздействий в программах комплексной реабилитации пациентов с ХПЗЛ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проведено в клинике ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицины труда им. Н.Ф. Измерова», одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 28–20 от 07.10.2020 г.) с соблюдением этических стандартов, описанных в Хельсинкской декларации о принципах медицинских исследований с участием людей (Бюллетень Всемирной организации здравоохранения, 2001). Дизайн: одноцентровое слепое проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах пациентов.

В рамках настоящей работы исходно обследовали 114 пациентов в возрасте от 46 до 72 лет, с ХПЗЛ, находящихся в стабильном клиническом состоянии, направленных в отделение профессиональных и неинфекционных заболеваний внутренних органов от воздействия химических веществ клиники. Все участники предоставили письменное информированное согласие на участие. Из исследования исключались пациенты в состоянии значительной декомпенсации и те, кто отказался от участия.

По результатам обследования в исследование было включено 60 пациентов (32 мужчин, 28 женщин, средний возраст — 58,2 ± 14,1 лет), рандомизированных в две группы: группа ИГГВ (реабилитация с включением 12 процедур ИГГВ, n = 30), группа плацебо (реабилитация с включением 12 плацебо-ИГГВ, n = 30). Клинико-демографические характеристики пациентов групп сравнения представлены в таблице 1. Курс реабилитации проводился в условиях стационара в течение 21 дня.

Процедуры интервального ГК в режиме ИГГВ отпускались на фоне программы медикаментозной терапии и физиотерапевтической реабилитации с применением аппарата ReОxy Cardio (Aimediq S.A., Люксембург, регистрационное удостоверение Российской Федерации № РЗН 2014/1486).

Структура процедур ИГГВ формировалась индивидуально по результатам предварительного проведения с каждым пациентом 10-минутного гипоксического теста (ГТ), во время которого пациент дышит через ротоносовую маску гипоксической газовой смесью с 12 % О₂ (ГГС-12) с мониторированием значений частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сатурации крови кислородом (SpO₂) с помощью пульсометра (Masimo SET, США, точность измерения составила ±2 %), инсталлированного в прибор ReОxy Cardio. Пороговыми значениями прекращения подачи ГГС устанавливали SpO₂ = 82 %, максимальный прирост ЧСС — не более 40 % от исходного.

Критерии прекращения гипоксической фазы теста включали достижение критических значений ЧСС и/или SpO₂, а также фиксацию времени достижения минимального значения SpO₂ или максимального значения ЧСС. После достижения одного из этих критериев происходило автоматическое переключение на подачу гипероксической газовой смеси, пока значения SpO₂ не восстанавливались до исходных. По результатам ГТ рассчитывался гипоксический индекс (ГИ) как соотношение времени десатурации ко времени реоксигенации и формировалась индивидуальная структура процедур ИГГВ (длительность подачи ГГС, гипероксической паузы, пороговое значение десатурации).

Процедура состояла из циклов гипоксических и гипероксических интервалов, продолжительность которых автоматически регулировалась на основе мониторинга параметров SpO₂ и ЧСС. При достижении критических значений одного из показателей подача ГГС-12 менялась на гипероксическую (FiO₂ = 0,35), а при восстановлении исходных значений SpO₂ вновь подавалась ГГС-12 и т. д. В среднем каждая тренировка включала 4–7 гипоксически-гипероксических циклов и длилась 40 минут с общим временем вдыхания ГГС-12 20–28 минут. До и после процедуры измеряли значения систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД), мониторировали ЧСС и SpO₂, по завершении процедуры собирали информацию о побочных эффектах (жалобы на головокружение, одышку, сердцебиение и пр.).

У пациентов контрольной группы проводились имитационные процедуры с применением того же прибора, но при подаче через маску обычного увлажненного воздуха. Процедуры имели тот же режим (продолжительность и количество), как и в группе ИГГВ. После каждой плацебо-процедуры измерялось артериальное давление, ЧСС и SpO₂.

До и после курса 3-недельной реабилитации пациенты прошли комплексное обследование, включающее клинический осмотр с применением шкалы общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale — CGI), клинический и биохимический анализ крови, спирометрию, проведение дыхательных проб (Штанге и Генча), ГТ, оценку кардиореспираторной выносливости в тесте шестиминутной ходьбы (ТШХ).

Спирометрическое обследование проводилось в соответствии с методическими рекомендациями Российского респираторного общества в 2023 г. с применением экспертного спирометра с опцией оксиметрии MIR Spirolab I (Италия) и документированием показателей форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ₁), индекса Генслера (ОФВ₁/ФЖЕЛ) абсолютных единицах и в процентах от должных индивидуальных значений.

Забор крови осуществлялся из вен предплечья утром натощак, измерение показателей выполнено с применением автоматического анализатора Sysmex ХТ-2000i (Sysmex Corporation, Япония) и биохимического анализатора Konelab-BioSystems (Thermo Fisher Scientific, Финляндия).

ТШХ выполнялся в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества (ATS): пациент перемещался в произвольном темпе по 30-метровому коридору в присутствии врача, регистрировали пройденную дистанцию, значения артериального давления, ЧСС, SpO₂ до и сразу по завершении теста, оценивали субъективную переносимость нагрузки (шкала Борга) и выраженность одышки (шкала mMRC).

Статистический анализ данных проводили с помощью программного продукта Statistica 12.0. Результаты представлены как среднее и стандартное отклонение (M ± SD). Проверка на нормальность распределения выполнена с применением теста Колмогорова — Смирнова. Различия качественных переменных анализировались при помощи критерия χ² и метода Фишера. Для оценки значимости межгрупповых различий показателей применялся критерий Вилкоксона для связанных выборок, критерий Манна — Уитни — для несвязанных выборок. Для оценки динамики показателей рассчитывали взвешенную дельту (∆, %) по формуле:

$∆=({М}_2-{М}_1)/{М}_1\times 100\%$,

где М₁ — исходное значение показателя; М₂ — значение показателя в динамике.

Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Группы сравнения не различались по большинству клинико-демографических показателей (табл. 1). Доминирующей нозологией пациентов была профессиональная бронхиальная астма (59,3 %), в меньшем проценте случаев — профессиональный хронический бронхит (18,5 %), профессиональная ХОБЛ (11,1 %) и профессиональный экзогенный аллергический альвеолит (11,1 %). Длительность заболевания у пациентов составляла в среднем 13–18 лет, большинство пациентов поступило в клинику с обострением (73,3 %), остальные — в плановом порядке; 26 человек — работающие по профессии, остальные — неработающие. В группе плацебо был несколько выше процент курящих, а также пациентов с избыточной массой тела и атеросклерозом брахиоцефальных артерий, что было связано с методом рандомизации групп (блочная). Шесть пациентов группы плацебо не завершили курс реабилитации по личным причинам и были исключены из анализа в связи с ранней выпиской из клиники. Большинство пациентов в обеих группах имели выраженную кардиоваскулярную и метаболическую коморбидность.

 

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики пациентов групп сравнения

Table 1. Clinical and demographic characteristics of patients in the comparison groups

Показатель Indicator	Группа ИГГВ IHHE group (n = 30)	Группа плацебо Placebo-group (n = 24)	Значимость различий Differences significance
Возраст Age	59,1 ± 15,2	56,9 ± 12,9	р = 0,23
Пол, муж Sex, men	18 (60,0 %)	14 (58,3 %)	р = 0,62
Длина тела, см Height, cm	166,1 ± 11,8	174,5 ± 9,4	р = 0,13
Масса тела, кг Weight, kg	76,23 ± 16,4	83,75 ± 11,8	р = 0,70
Индекс массы тела Body mass index	27,32 ± 5,19	27,36 ± 3,04	р = 0,35
Продолжительность профессионального заболевания, лет Duration of occupational disease, years	16,2 ± 2,4	15,4 ± 2,8	р = 0,68
Профессиональный экзогенный аллергический альвеолит Occupational exogenous allergic alveolitis	4 (13,3 %)	2 (8,3 %)	р = 0,14
Профессиональная хроническая обструктивная болезнь легких Occupational chronic obstructive pulmonary disease	2 (6,7 %)	4 (16,6 %)	р = 0,51
Профессиональная бронхиальная астма Occupational bronchial asthma	18 (60,0 %)	14 (58,3 %)	р = 0,73
Профессиональный хронический бронхит Occupational chronic bronchitis	6 (20,0 %)	4 (16,6 %)	р = 0,30
Курение Smoking	2 (6,7 %)	6 (25 %)	р = 0,03
Онкологические заболевания Oncological diseases	0	1 (4,2 %)	—
Гипертоническая болезнь, стадии 1–2 Hypertension, stage 1–2	22 (73,3 %)	20 (83,3 %)	р = 0,62
Гипертоническая болезнь, стадия 3 Hypertension, stage 3	3 (10 %)	2 (8,3 %)	р = 0,47
Атеросклероз периферических артерий Atherosclerosis of peripheral arteries	6 (20 %)	6 (25 %)	р = 0,73
Атеросклероз брахиоцефальных артерий Atherosclerosis of brachiocephalic arteries	5	12 (50 %)	р = 0,05
Диабет Diabetes	8 (26,7 %)	7 (29,2 %)	р = 0,59
Избыточная масса тела Overweight	12 (40 %)	17 (70,8 %)	р = 0,04
Ожирение 1–2-й стадии Obesity 1–2 stage	6 (20 %)	4 (16,6 %)	р = 0,70

Примечание: М ± σ — среднее и стандартное отклонение, категориальные переменные, в абсолютных значениях и доли в %; ИГГВ — интервальные гипоксически-гипероксические воздействия.

Note: M ± σ — mean and standard deviation, categorical variables, in absolute values and in %; IHHE — intermittent hypoxic-hyperoxic exposures.

 

Пациенты групп сравнения прошли программы комплексной реабилитации, существенно не отличающиеся по набору медикаментозной терапии и физиотерапевтических методик (табл. 2). Разница отмечена только в частоте применения фиксированных комбинаций бронходилатационной терапии и В-блокаторов (чаще в группе ИГГВ).

 

Таблица 2. Сравнение медикаментозной терапии у пациентов выделенных групп в курсе реабилитации

Table 2. Comparison of drug therapy in patients of selected groups in the rehabilitation course

Показатель Indicator	Группа ИГГВ IHHE group (n = 30)	Группа плацебо Placebo-group (n = 24)	Значимость различий Differences significance
Двойная бронходилатационная терапия: фиксированные комбинации будесонида + формотерола 160/4,5 мкг/доза Dual bronchodilator therapy: fixed combinations of budesonide + formoterol 160/4.5 mcg/dose	20 (66,7 %)	8 (33,3 %)	р = 0,03
Пульмикорт (раствор) через небулайзер 1 мл Pulmicort (solution) via nebulizer 1 ml	15 (50,0 %)	11 (45,8 %)	р = 0,84
Будесонид+Гликопиррония бромид + Формотерол 160 мкг/7,2 мкг/5 мкг (120 доз), 2 дозы 2 раза в сут Budesonide Glycopyrronium bromide Formoterol 160 mкg/7.2 mкg/5 mкg (120 doses), 2 doses a day	0	4 (16,7 %)	р = 0,03
Вилантерол+Умеклидиния бромид 22/55 мкг, 1 ингаляция/cут Vilanterol Umeclidinium bromide 22/55 mкg, 1 inhalation/day	4 (13,3 %)	4 (16,6 %)	р = 0,48
Ацетилцистеин 600 мг, 1 раз в сут Acetylcysteine 600 mg 1 a day	27 (90,0 %)	8 (33,3 %)	р = 0,06
Β-адреноблокаторы Beta-blockers	10 (33,3 %)	4 (16,7 %)	р = 0,04
Блокаторы кальциевых каналов Calcium channel blockers	10 (33,3 %)	6 (25,0 %)	р = 0,11
Ингибиторы АПФ ACE inhibitors	14 (46,7 %)	16 (66,7 %)	р = 0,69

Примечание: М ± σ — среднее и стандартное отклонение, категориальные переменные в абсолютных значениях и доли в %; ИГГВ — интервальные гипоксически-гипероксические воздействия, АПФ — ангиотензинпревращающий фермент.

Note: M ± σ — mean and standard deviation, categorical variables in absolute values and in %; IHHE — intermittent hypoxic-hyperoxic exposures, ACE — angiotensin‐converting enzyme.

 

В курсе реабилитации все пациенты, прошедшие курс ИГГВ /плацебо-процедур, отметили их хорошую переносимость с минимальными побочными эффектами. Так, 12 пациентов группы ИГГВ и 8 из группы плацебо в первых 2–3 сессиях отмечали затруднение вдоха с маской на лице, легкое головокружение и сердцебиение/потливость, прошедшие в последующих процедурах. Многие (16 пациентов из ИГГВ и 10 пациентов из плацебо-группы соответственно) отмечали некоторую сонливость при прохождении интервальных гипоксических процедур.

Исходно группы сравнения не различались по большинству кардиогемодинамических параметров и показателям крови (табл. 3). У большинства пациентов (16 — в опытной группе и 19 — в контрольной) отмечен умеренный бронхообструктивный синдром, у 30 % всех обследованных — повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ).

 

Таблица 3. Динамика отдельных кардиореспираторных показателей и параметров крови у пациентов выделенных групп в курсе реабилитации

Table 3. Dynamics of individual cardiorespiratory and blood parameters in patients of selected groups during the rehabilitation course

№	Показатель Indicator	Группа ИГГВ IHHE group (n = 30)			Группа плацебо Placebo-group (n = 30)
		До курса at Baseline	После курса After rehab.	Δ до — после, % Δ baseline-after, %	До курса at Baseline	После курса After rehab.	Δ до — после, % Δ baseline-after, %
1	Проба Штанге, сек Stange test, sec	32,0 ± 2,4	37,5 ± 2,5 *р = 0,005	+17,2 ± 7,8 **р = 0,001	32,0 ± 3,4	33,8 ± 2,7 *р = 0,004	+5,8 ± 7,1
2	Проба Генчи, сек Genchi test, sec	23,9 ± 1,7	28,6 ± 2,3 *р = 0,003	+19,6 ± 9,4 **р = 0,001	24,6 ± 2,6	26,7 ± 2,5* р = 0,03	+8,9 ± 6,5
3	Гипоксический индекс Hipoxic index	4,0 ± 1,7	5,3 ± 2,4 ***р = 0,02	+15,9 ± 23,7	3,8 ± 2,2	4,1 ± 2,1	+11,1 ± 17,1
4	ОФВ1, % FEV1, %	61,7 ± 10,8	69,1 ± 8,3 *р = 0,002	+11,6 ± 9,1 **р = 0,001	64,8 ± 7,1	66,8 ± 6,8 *р = 0,02	+3,1 ± 3,5
5	ОФВ1/ФЖЕЛ, % FEV1/FVC, %	64,6 ± 9,2	69,1 ± 8,3 *р = 0,005	+7,8 ± 12,0 **р = 0,12	64,7 ± 6,1	66,7 ± 4,8 *р = 0,05	+3,3 ± 4,4
6	Эритроциты, 1012/л RBC, 1012/L	4,80 ± 0,44	4,85 ± 0,39	+1,2 ± 6,0	4,76 ± 0,50	4,70 ± 0,47	–0,7 ± 8,9
7.	Гемоглобин, г/л Hemoglobin, g/l	145,4 ± 15,2	145,9 ± 14,2	+0,5 ± 3,7 **р = 0,08	147,7 ± 8,4	145,4 ± 7,3	–1,4 ± 3,4
8.	СРБ, мг/Л CRP, mg/L	4,65 ± 4,18	3,94 ± 2,72	–3,8 ± 19,8 **р = 0,1	3,60 ± 1,85	3,95 ± 1,48	+32,5 ± 28,8
9	ЧСС покоя, уд./мин HR at rest, bpm	80,8 ± 7,1	76,6 ± 5,1 *р = 0,001	–6,1 ± 7,8 **р = 0,07	83,4 ± 5,7	78,4 ± 3,2	–3,4 ± 9,8
10	САД покоя, мм рт. ст. SBP, mm Hg	137,2 ± 9,1	128,3 ± 10,6 *р = 0,02	–9,9 ± 4,7	137,1 ± 10,5	130,9 ± 7,9	–5,1 ± 7,2
11	ДАД покоя, мм рт. ст. DBP, mm Hg	84,9 ± 7,2	80,3 ± 8,2 *р = 0,04	–5,4 ± 4,8 **р = 0,06	84,5 ± 6,7	84,2 ± 5,7	–1,7 ± 5,8

Примечание: * — значимость различий в одной группе по отношению к исходным значениям; ** — значимость межгрупповых различий степени сдвига значений показателя до — после курса реабилитации; ИГГВ — интервальные гипоксически-гипероксические воздействия; ОФВ₁ — объем форсированного выдоха за 1 сек; ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких; СРБ — С-реактивный белок; ЧСС — частота сердечных сокращений; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление.

Note: * — significance of differences in one group to the baseline; ** — significance of intergroup differences in the degree of shift in the values before and after the rehabilitation course; IHHE — intermittent hypoxic-hyperoxic-hyperoxic exposures; FEV₁ — forced expiratory volume in one second; FVC — forced vital capacity; CRP — C-reactive protein; HR — heart rate; SBP — systolic blood pressure; DBP — diastolic blood pressure.

 

При обследовании в завершении курса реабилитации у всех пациентов отмечено улучшение состояния по шкале клинического впечатления CGI-C (Clinical Global Improvement or Change), однако в группе ИГГВ значение балла CGI-C было значимо меньше (2,6 ± 1,8 и 4,6 ± 2,1 соответственно, р = 0,03).

После курса реабилитации у пациентов групп сравнения произошло повышение гипоксической устойчивости в результатах проб Штанге и Генча, при этом степень прироста времени задержки дыхания на вдохе и выдохе была значимо больше в группе ИГГВ (табл. 2). В группе ИГГВ также отмечено достоверное повышение значений ГИ при повторном проведении ГТ.

На фоне медикаментозной терапии и физиотерапевтических процедур у всех пациентов отмечено повышение показателей функции внешнего дыхания, при этом в группе ИГГВ степень прироста ОФВ₁ была значимо выше, чем в контрольной. Также в группе ИГГВ отмечено значимое снижение значений ЧСС и ДАД в состоянии покоя.

В значениях отдельных показателей крови существенной динамики не обнаружено, отмечены лишь тенденции к большей степени прироста гемоглобина и снижению значений СРБ в группе ИГГВ по отношению к контрольной.

Исходный уровень кардиореспираторной выносливости, оцениваемый в ТШХ, был снижен практически у всех пациентов (средняя пройденная дистанция составляла 260–440 м относительно условной нормы в 500 м для женщин и 600 м для мужчин) (табл. 4). При этом у 6 пациентов группы ИГГВ и у 5 из группы контроля отмечены признаки нагрузочной десатурации (снижение SpO₂ после теста на 4 % и более или ниже 92 %) [26].

 

Таблица 4. Динамика основных параметров переносимости теста шестиминутной ходьбы у пациентов выделенных групп в курсе реабилитации

Table 4. Dynamics of the main parameters of tolerability of the six-minute walk test in patients of the selected groups in the course of rehabilitation

Показатель Indicator	Группа Group	Исходное тестирование At baseline	Тестирование в конце курса After rehab course	Δ до и после, % Δ baseline-after rehab, %
Пройденная дистанция, м Distance covered, m	ИГГВ IHHE	324,8 ± 67,7	364,0 ± 79,8 *р = 0,003	+11,9 ± 8,6
	Плацебо Placebo	331,31 ± 72,8	359,2 ± 67,3 *р = 0,001	+9,6 ± 11,4
Шкала одышки mMRC, балл mMRC dyspnea scale, point	ИГГВ IHHE	2,88 ± 0,50	1,85 ± 0,45 *р = 0,003	–34,8 ± 16,6 ** р = 0,003
	Плацебо Placebo	3,00 ± 0,57	2,36 ± 0,49 *р = 0,003	–19,2 ± 17,5
Шкала Борга, балл Borg scale, point	ИГГВ IHHE	4,48 ± 1,50	3,00 ± 1,27 *р = 0,001	–32,4 ± 18,3 **р = 0,001
	Плацебо Placebo	5,41 ± 1,17	4,63 ± 0,95 *р = 0,04	–14,8 ± 10,3

Примечание: * — значимость различий в одной группе по отношению к исходным значениям; ** — значимость межгрупповых различий степени сдвига значений показателя до — после курса реабилитации; ИГГВ — интервальные гипоксически-гипероксические воздействия.

Note: * — significance of differences in one group to the baseline; ** — significance of intergroup differences in the degree of shift in the values before and after the rehabilitation course; IHHE — intermittent hypoxic-hyperoxic exposures.

 

При повторном тестировании в конце курса отмечен значимый прирост средней пройденной дистанции и снижение баллов в шкалах Борга и mMRC в обеих группах. В то же время степень снижения среднего балла по шкале Борга и значений субъективной оценки выраженности одышки после нагрузки была значимо более выражена в опытной группе. Нагрузочная десатурация отмечена только у 1 пациента группы ИГГВ и у 3 пациентов из группы контроля.

В проведенном плацебо-контролируемом исследовании впервые проведен анализ эффективности и безопасности применения метода ГК в режиме ИГГВ у пациентов с ХПЗЛ на фоне мультимодальной стационарной реабилитации. Показано, что добавление относительно непродолжительного курса из 12 процедур ИГГВ к комплексному медикаментозному и физиотерапевтическому лечению пациентов приводит к более выраженному уменьшению клинической симптоматики, повышению гипоксической устойчивости (по данным проб Штанге и Генча и при повторном проведении ГТ), снижению выраженности бронхообструктивного синдрома в динамике 3-недельного курса в сравнении с пациентами, проходившими аналогичный курс реабилитации и такое же количество плацебо-процедур ИГГВ. Группы сравнения были удовлетворительно сбалансированы, а применение плацебо-процедур с тем же оборудованием, что и при проведении ИГГВ, позволяет исключить тренирующее влияние дыхания через систему воздуховодов гипоксикатора.

Более выраженная динамика в длительности апноэ на вдохе и на выдохе в группе ИГГВ представляется достаточно информативным позитивным признаком: в исследовании Hedhli A. et al. в 2021 г. доказаны высокая чувствительность и надежность тестов с произвольной задержкой дыхания, в частности, длительность апноэ коррелировала с показателями ОФВ₁, индекса Генслера и являлась прогностическим индикатором выполнения ТШХ пациентов с ХОБЛ [27].

В нашем исследовании уровень нагрузочной толерантности, тестируемый в ТШХ, был существенно снижен практически у всех пациентов, что объяснимо, учитывая выраженность бронхообструктивного синдрома и кардиоваскулярной коморбидности. В курсе реабилитации отмечен значимый прирост пройденной дистанции ТШХ у пациентов из группы ИГГВ и в контрольной группе (последнее отражает адекватность подобранных процедур в курсе реабилитации и эффективность комбинированной бронходилатационной терапии). Аналогичные результаты были получены ранее у пациентов среднего возраста с ХОБЛ легкой степени после 15 процедур ИГВ в режиме 5 раз в неделю при повторном проведении спироэргометрического нагрузочного тестирования [18]. Авторы отмечали значимый прирост времени выполнения нагрузки до отказа, времени достижения анаэробного порога в сравнении с контрольной группой, что коррелировало с повышением общей массы гемоглобина, диффузионной способности легких для CO₂. В другом исследовании Uzun A. et al. в 2024 г. также продемонстрировали значимый прирост физической толерантности и индекса Тиффно у пациентов с ожирением и сопутствующей бронхолегочной патологией при применении 15 процедур ИГГВ на фоне бальнеофизиотерапии [22]. В нашей работе не выявлено значимых гематологических изменений, и отмечена лишь тенденция к более значимому снижению значений СРБ в группе ИГГВ, что может быть связано с иной категорией пациентов с длительным респираторным анамнезом, а также более коротким курсом процедур ГК. Несмотря на отмеченное, пациенты после ИГГВ при повторном тестировании в ТШХ показали значимо более выраженное снижение одышки и лучшую переносимость нагрузки (шкала Борга), снижение случаев нагрузочной десатурации, что, очевидно, связано с отмеченным ранее повышением гипоксической устойчивости в процессе реабилитации.

Тенденции к снижению в группе ИГГВ значений СРБ как признака хронического воспаления, несмотря на существенную межиндивидуальную вариабельность, также привлекают внимание, что подтверждается исследованием Timon R. et al. в 2022 г.. В нем показано, что применение ГК у пациентов 65–75 лет в течение 24 недель (3 процедуры в неделю) приводит к снижению жировой массы, уровня холестерина и маркеров воспаления (CRP, VCAM-1, IL-8 и IL-10), подтверждая терапевтический потенциал ГК в борьбе с возрастным низкоградиентным воспалением [11]. Сходные данные приводятся и в работе Stray-Gundersen S. et al. 2022 г., где подчеркивается важность протокола гипоксических воздействий в интервальном режиме для устранения признаков хронического воспаления и эндотелиальной дисфункции [28].

Важным представляется также факт более выраженного снижения значений ЧСС и ДАД у пациентов после курса процедур ИГГВ, что подтверждает ранее отмеченный устойчивый гипотензивный эффект курса процедур ГК [14] и повышение парасимпатической активности в регуляции сердца после 15 процедур ИГВ у пациентов с ХОБЛ [29, 30]. Поскольку у пациентов с хронической бронхиальной астмой, ХОБЛ, интерстициальными заболеваниями легких отмечаются снижение чувствительности барорефлекса, повышенная симпатическая активность, депрессия центральных хеморефлексов, что является предрасполагающим фактором к развитию сердечно-сосудистой патологии [30, 31], коррекция гемодинамических функций посредством ИГГВ может иметь важное клиническое значение.

Ограничения и перспективы исследования

Работа носит пилотный характер с включением пациентов с различными нозологическими формами ХПЗЛ разной степени тяжести и продолжительности, выраженности оксидативного стресса, хронического воспаления и пр.

Необходимо также отметить, что, в отличие от нашей работы, большинство ранее выполненных исследований основаны на привлечении пациентов с легким течением легочных заболеваний и применении протокола ИГВ без гипероксических стимуляций. Несмотря на то что экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ИГГВ может быть лучшим протоколом, что согласуется с предполагаемой большей индукцией АФК опосредованных адаптивных реакций, требуется проведение сравнительных исследований применения методик ИГВ и ИГГВ.

Определенные перспективы видятся также в исследовании эффективности сочетанного последовательного применения ИГГВ и легких физических нагрузок у пациентов с ХПЗЛ, учитывая их вентиляторный потенциал и низкую приверженность к регулярным физическим нагрузкам.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Процедуры ГК в режиме ИГГВ легко применимы в практике стационарной реабилитации, не вызывают значимых побочных эффектов и хорошо переносятся пациентами с ХПЗЛ. Включение процедур ИГГВ в комплексные программы реабилитации у этих пациентов приводит к более выраженному клиническому улучшению, значимому повышению гипоксической толерантности и кардиореспираторной нагрузочной выносливости, а также снижению бронхообструктивны проявлений и нормализации артериального давления по сравнению с группой плацебо-контроля.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы подтверждают свое авторство в соответствии с международными критериями ICMJE (все авторы внесли значительный вклад в концепцию, дизайн исследования и подготовку статьи, прочитали и одобрили окончательный вариант до публикации). Наибольший вклад распределен следующим образом: Чжан С. — проведение исследования, написание черновика рукописи, Ачкасов Е.Е. — курирование проекта, Дудник Е.Н. — программное обеспечение, верификация данных, анализ данных, Румянцева О.И. — проведение исследования, обеспечение материалов для исследования, визуализация, Глазачев О.С. — руководство проектом, научное обоснование, методология, проверка и редактирование рукописи.

Источники финансирования. Данное исследование не было поддержано никакими внешними источниками финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическое утверждение. Авторы заявляют, что все процедуры, использованные в данной статье, соответствуют этическим стандартам учреждений, проводивших исследование, и соответствуют Хельсинкской декларации в редакции 2013 г. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом при ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России (г. Москва, Россия), протокол № 23-23 от 01.12.2023.

Информированное согласие. В исследовании не раскрывается сведений, позволяющих идентифицировать личность пациентов. От всех пациентов (законных представителей) было получено письменное согласие на публикацию всей соответствующей медицинской информации, включенной в рукопись.

Доступ к данным. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить по обоснованному запросу у корреспондирующего автора.

ADDITIONAL INFORMATION

Author Contributions. All authors acknowledge authorship according to the ICMJE international criteria (all authors made significant contributions to the conception, study design and preparation of the article, read and approved the final version before publication). Special contributions: Zhang X. — investigation, writing — original draft, Achkasov E.E. — supervision, Dudnik E.N. — software validation, formal analysis, data curation, Rumyantseva O.I. — investigation, investigation resources, visualization, Glazachev O.S. — supervision, project administration, methodology, writing — review & editing.

Funding. This study was not supported by any external funding sources.

Disclosure. The authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Ethics Approval. The authors declare that all procedures used in this article are in accordance with the ethical standards of the institutions that conducted the study and are consistent with the 2013 Declaration of Helsinki. The study was approved by the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) (Moscow, Russia), Protocol No. 23-23 dated 01.12.2023.

Informed Consent for Publication. The study does not disclose information to identify the patients. Written consent was obtained from all patients (legal representatives) for publication of all relevant medical information included in the manuscript.

Data Access Statement. The data that support the findings of this study are available on reasonable request from the corresponding author.

About the authors

Xinliang Zhang

Sechenov First Moscow State Medical University

Email: glazachev_o_s@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-8513-3328

Postgraduate Student at the Department of Sports Medicine and Medical Rehabilitation of the Institute of Clinical Medicine

Russian Federation, Moscow

Evgeny Е. Achkasov

Sechenov First Moscow State Medical University

Email: glazachev_o_s@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-9964-5199

D.Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Sports Medicine and Medical of the Institute of Clinical Medicine

Russian Federation, Moscow

Elena N. Dudnik

Sechenov First Moscow State Medical University

Email: glazachev_o_s@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-4571-1781

Ph.D. (Biol.), Associate Professor at the Department of Normal Physiology of the Institute of Clinical Medicine

Russian Federation, Moscow

Olga I. Rumyantseva

Izmerov Research Institute of Occupational Health

Email: glazachev_o_s@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-0744-6625

Ph.D. (Med.), Head of the Department of Professional and Non-Communicable Diseases of Internal Organs from the Effects of Chemicals

Russian Federation, Moscow

Oleg S. Glazachev

Sechenov First Moscow State Medical University

Author for correspondence.
Email: glazachev_o_s@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0001-9960-6608

D.Sc. (Med.), Professor at the Department of Normal Physiology of the Institute of Clinical Medicine

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files