Experience in use of neuromodulators in early recovery period of ischemic stroke

Full Text

Введение Инсульт остается одной из ведущих причин инва-лидизации взрослого населения в мире. По данным Всемирной Организации Здравоохранения инсульт поражает около 15 миллионов человек ежегодно. (Langhorne P, Bernhardt J, Kwakkel G., 2011). Неудивительно, что для многих пациентов наиболее инвалиди-зирующим фактором, обуславливающим высокую степень функциональной несостоятельности, является утрата движений и, в частности, опорной функции нижней конечности со способностью к самостоятельному передвижению. Несмотря на то, что первые три месяца после инсульта на фоне активных реабилитационных мероприятий наблюдается прогрессирующее восстановление двигательных функций, менее 40% выживших после инсульта способны восстановиться полностью. (Stinear C., 2010) Эффективность современной реабилитации определяется не только степенью функциональной состоятельности пациента, но и скоростью, с которой удаётся добиться максимального восстановления утраченных функций. На данный момент золотым стандартом восстановительного лечения остаётся лечебная физкультура (сочетания аэробных упражнений с тренировкой целенаправленных движений), при этом активно продолжаются поиски комплементарных методов и средств как биологических, так и физиологических, способных её усовершенствовать. Если рассматривать биологические аспекты нейропластичности, то есть способности нервной ткани к репарации и реорганизации, то речь в первую очередь пойдет о биологически активных молекулах. По мнению ряда учёных, такими молекулами могут быть нейротро-фические факторы животного происхождения, которые способствуют активации нейропластичности как после сосудистого или механического повреждения, так в процессе нейродегенерации. По доступным данным, единственным лекарственным препаратом, содержащим очищенные нейротрофические факторы из мозга Suidae и разрешенным к использованию в клинической практике, является церебролизин (ЦБЛ) (австрийской фармакологической фирмы EVER Neuro PharmaGmbH). В его состав входит около 25% низкомолекулярных биологически активных нейропептидов, которые по своей сути являются фрагментами важнейших известных нейро-трофических факторов (цилиарный нейротрофический фактор, глиальный нейротрофический фактор, инсулиноподобный фактор роста 1 и 2) (Gutiérrez-Fernandez M et al., 2012) и 75% свободных аминокислот, образующихся в процессе ферментирования и очистки протеинов головного мозга Suidae. (Formichi P et al., 2012) (Darsalia V, Heldmann U, Lindvall O, Kokaia Z., 2005) Предполагается, что ЦБЛ способен улучшать метаболизм, трофику, пластичность и регенерацию нервной ткани вследствие сходства с эндогенными человеческими нейропептидами. С целью поиска конкретных нейробиологических и биохимических механизмов был выполнен ряд фундаментальных исследований на животных. Так было показано, что при использовании ЦБЛ у трансгенных мышей, моделирующих болезнь Альцгеймера, может меняться соотношение про-неврального и неврального факторов роста и улучшаться холинергические процессы (Ubhi K. et al., 2013) Другое исследование на крысах с экспериментальным инсультом обнаружило, что одним из механизмов нейрогенеза, обусловленного ЦБЛ, может быть моделирование Sonic hedgehog (Shh) сигнального пути. (Zhang et al., 2013) Нейропротективное действие ЦБЛ связывают с возможностью влиять на клеточный стресс-индуцированный апоптоз. (Formichi P et al., 2012) Таким образом, на сегодняшний день продолжается изучение подлежащих фармакодинамических механизмов положительного воздействия ЦБЛ на организм человека, которое подтверждается рядом клинических исследований. В частности, было показано, что применение ЦБЛ в острейший период инсульта улучшает показатели двигательной функции верхней конечности на 90-ый день после инсульта в сравнении с контрольной группой. (Muresanu DF et al., 2016) Следующее исследование указало на способность ЦБЛ улучшать восстановление двигательных функций как верхних, так и нижних конечностей, при применении его в дополнение к стандартной реабилитационной программе в подострый пери Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации 59 Вестник восстановительной медицины № 2^2018 од инсульта. (Chang WH et al., 2016) (Zhang L et al., 2016; Ziganshina LE, Abakumova T., 2015) На данный момент остается открытым вопрос насколько целесообразно применение ЦБЛ в раннем восстановительном периоде после инсульта. Учитывая, что восстановление двигательных функций наиболее активно продолжается обычно до полутора лет, то можно предположить, что применение ЦБЛ (с его способностью усиливать нейрогенез) в дополнение к стандартной реабилитационной программе может оказать дополнительный стимулирующий эффект в восстановлении утраченных двигательных функций. Таким образом, целью настоящего исследования являлось определить влияние ЦБЛ в составе унифицированной реабилитационной программе на восстановление опорной функции паретичной ноги. В частности: 1. Определить количество дней, требующихся пациентам для самостоятельной вертикализации и пересаживания с постели на стул. 2. Оценить мобильность пациентов по индексу мобильности Ривермид (ИМР). 3. Оценить степень функциональной независимости пациентов с помощью модифицированной шкалы Рэнкина (mRS). Материалы и методы Исследование выполнено в соответствии с Хельсинкской декларацией, принятой в июне 1964 г. и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия). От каждого пациента было получено информированное согласие на лечение. Дизайн исследования Локальное рандомизированное двойное слепое предварительное исследование, контролируемое в параллельной группе. Время исследования: январь - сентябрь 2017 года. Место проведения: отделение медицинской реабилитации НМХЦ им. Н.И. Пирогова. Пациенты были независимо осмотрены тремя специалистами: неврологом, врачом ЛФК и физиотерапевтом на предмет соответствия критериям включения, затем рандомизированы с помощью генератора случайных чисел (http://www. calculator888.ru/generator-sluchajnyh-chisel) в основную (ОГ) или контрольную группу (КГ). Критерии включения • Диагноз, верифицированный на КТ/МРТ: ишемический инсульт в бассейне левой средне-мозговой артерии; • Возраст - от 45 до 75 лет; • Пол - мужчины и женщины; • Период заболевания: ранний восстановительный (от 3-х недель до 6-ти месяцев); • Тяжесть инсульта в острый период по шкале NIHSS 16-20 (от средней до тяжёлой); • Степень функциональной состоятельности по модифицированной шкале Рэнкина 4; • Индекс мобильности Ривермид < 2. Критерии исключения: • наличие у пациента грубых когнитивных нарушений или психических заболеваний, препятствующих правильному выполнению инструкций; • наличие заболеваний сосудов нижних конечностей, препятствующих проведению роботизированной механотерапии; • наличие эпилептических приступов или других форм изменённого сознания; • наличие аневризмы аорты или артерий головы и шеи; • беременность и период лактации; • наличие металлических или магнетических имплантатов (например, электрокардиостимулятор, церебральные шунты, кохлеарные имплантаты); • наличие онкологического заболевания головного мозга; • наличие активного или тяжёлого инфекционного заболевания; • печёночная недостаточность или постоянное повышение печёночных ферментов более, чем в 1.5 раза верхней границы нормы (АлТ, АсТ и прямой билирубин); • почечная недостаточность средней или тяжелой степени (креатинин крови >133 ммоль); • использование церебролизина в острейшем периоде; • высокая вероятность в использовании дополнительных медикаментов, не предусмотренных данным протоколом; • тяжёлые кардиоваскулярные, печеночные, неврологические, эндокринологические и другие системные заболевания, препятствующие выполнению данного протокола и искажающие конечные результаты исследования или влекущие повышенный риск для пациента при условии участия в исследовании. Протокол лечения Длительность лечения в каждой группе составляла 14 дней. Унифицированная реабилитационная программа включала в себя ежедневно: 1. Сеанс механотерапии на циклических велотренажёрах в течение 15-20 минут. 2. Сеанс индивидуальной кинезиотерапии для нижних конечностей. 3. Сенас механотерапии на столе-вертикализаторе с интегрированным роботизированным ортопедическим устройством «Эриго» или на роботизированном комплексе для локомоторной терапии с расширенной обратной связью Локомат в течение 20-30 минут. 4. Назначаемые лекарственные препараты были сведены к минимуму жизненно важных препаратов для каждого конкретного пациента: терапия артериальной гипертензии, сахарного диабета, мерцательной аритмии, гиперкоагуляции и гипер-холестеринемии. При выборе препарата внутри лекарственной группы предпочтение отдавалось одному и тому же препарату у всех испытуемых, если это не влекло ущерба для пациента. Выбор был обусловлен утверждённым списком лекарственных препаратов, применяемыми в ФГБУ НМХЦ им. Н.И.Пирогова. 5. В ОГ внутривенное введение 30 мл церебролизина, растворенного в 200 мл физиологического раствора и в КГ 200 мл физиологического раствора без активного препарата в течение 30-40 минут (флаконы с вводимым раствором были пластиковые, не прозрачные, одинаковые во всех группах, скорость введения 2 капли в секунду). О принадлежности пациента к определенной группе было известно лечащему врачу и процедурной медицинской сестре. Оценка двигательных функций про- 60 Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации Вестник восстановительной медицины № 2^2018 Таблица 1. Обзор количественных данных выборок и их сравнение по критерию Манна - Уитни в начале исследования. Основная Контроль U-value Z-Score p-value Шкала тревоги 35,5+/-5,4 34,9+/-4,6 768,5 0,108 0,912 Шкала депрессии 12,3+/-3,2 11,7+/-2,9 763 0,162 0,872 NIHSS (дебют) 19+/-0,9 18,6+/-1,02 642 1,348 0,177 SF-36 52,7+/-5,3 54,4+/-5,1 662 1,152 0,25 FIM 69,2+/-7,6 67,24+/-4,53 715,5 0,691 0,529 Возраст 70,4+/-3,1 70,7+/-2,9 777,5 0,019 0,984 Давность инсульта 64,3+/-11,0 64,1+/-12,2 762 0,172 0,865 Таблица 2. Сравнение параметров до и после реабилитационной программы. Основна я Контроль 1 день 14 день U-value Z-Score p-value 1 день 14 день U-value Z-Score p-value Шкала тревоги 35,5 +/-5,4 30,1 +/-4,7 416.5 3.685 <0,001 34,9+/ 4,6 33,3 +/-4,8 604.5 1.554 0,121 Шкала депрессии 12,3 +/-3,2 8,8 +/-1,9 336.5 4.455 < 0,001 11,7+/-2,9 9,5 +/-2,6 456 3.038 0,002 SF-36 52,7 +/-5,3 88,9 +/-2,6 141.5 6.332 < 0,001 54,4+/ 5,1 86,4 +/-3,8 46 7.135 < 0,001 FIM 69,2 +/-7,6 89,5 +/-2,6 0 7.693 < 0,001 67,24 +/-4,53 86,4 +/-3,8 0 7.595 < 0,001 mRS 4 3,8 +/-0,3 660 1.342 0,18 4 3,89 +/-0,2 700 0.780 0,435 ИМР 2 6,0 +/-0,25 0 7.741 < 0,001 2 5,6 +/-0,57 0 7.643 < 0,001 водилась ежедневно с определением ИМР инструктором ЛФК (Collen FM t al., 1991). Оценка качества жизни, степени тревожности и уровня депрессии производилась до начала (1 день) и по завершению терапии (15 день) медицинским психологом по опроснику SF-36, шкале тревожности Спилбергера-Ханина и шкале депрессии Бэка (Карелин, 2007). Оба специалиста были неосведомленными о принадлежности пациента к той или иной группе. Оценка степени функциональной состоятельности и функциональной независимости проводилась неврологом по mRS и шкале функциональной независимости (FIM) (Dewilde S et al., 2017; Forrest GP et al., 2013). Статистический анализ Статистическая обработка результатов осуществлялась с применением пакета анализа Excel (Microsoft Office) и программ Statistica 8.0 (Dell Software). Все количественные данные оценивались на нормальность распределения с последующим использованием параметров описательной статистики для характеристики изучаемых выборок. Значимость различий оценивали по методу вариационной статистики с использованием критериев Манна - Уитни для независимых выборок. Был произведен анализ влияния одного фактора (присоединение к терапии церебролизина) на время наступления изучаемого исхода (ИМР=6) с помощью теста Гихана-Вилконсона для сопоставления групп. Нулевая гипотеза отклонялась при значениях p<0,05, предпо лагая, что различия между группами по времени до наступления изучаемого исхода являются статистически значимыми. Для оценки доли пациентов, достигших ИМР=6, использовался критерий Х2. Результаты Всего в исследование было включено 80 пациентов. 1 пациент из КГ не завершил исследование в связи с развитием повторного ишемического инсульта.Средний возраст пациентов составлял статистически не отличался в обеих группах и составлял в среднем 70 лет, количество лиц мужского пола преобладало в обеих группах. Большинство пациентов поступило на реабилитацию в период от 1.5 до 2.5 месяцев со среднетяжёлой степенью инсульта в дебюте по NIHSS (табл. 1). Переменные в каждой группе были успешно протестированы на нормальность распределение данных.В начале исследования группы статистически не отличались друг от друга по изучаемым параметрам. Среди сопутствующей патологии наиболее часто встречаемыми фоновыми заболеваниями в обеих группах являлись гипертоническая болезнь и церебральный атеросклероз (рис. 1). В течение всего срока активных реабилитационных мероприятий не было отмечено появления новых неврологических жалоб и ухудшения показателей (ЧСС, АД, ЧДД, температура тела) при ежедневном клиническом осмотре. В результате комплексной реабилитации как в основной, так и в контрольной группах было выявлено до- Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации 61 Вестник восстановительной медицины № 2^2018 Принимаемые медикаменты Статины Пероральные противодиабетические Антикоагулянты Антиагреганты Агонисты И-имидазолиновых рецепторов Диуретики Бета-блокаторы Селективный блокатор рецепторов Ингибиторы АПФ Контроль 5 10 ■ Основная 30 Фоновые заболевание Гинекологические заболевания Мерцательная аритмия Церебральный атеросклероз Сахарный диабет Гипертоническая болезнь 5 10 15 20 Контроль ■ Основная 25 30 35 40 Рис. 1. Сопутствующие заболевание и их лечение. Индекс мобильности Ривермид (14 день) 25 20 15 10 5 0 _и ■■ Индекс №3 Индекс №4 Индекс №5 Индекс №6 Индекс №7 Контроль Основная 0 Рис. 2. Количество пациентов с определенным значением индекса мобильности Ривермид в конце исследования. 62 Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации Вестник восстановительной медицины № 2^2018 Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) О) с ■> ■> і- з ся о Q. О CD > 4-* Я з £ з О 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 9,5 с ?- d о Complete + Censored - Group 1 ......Group 2 10,0 10,5 11,0 11,5 12,0 Time 12,5 13,0 13,5 14,0 14,5 Рис. 3. Кумулятивная доля пациентов, достигших ИМР 6 (complete) в основной (Group 1) и контрольной (Group 2) группах. стоверно значимое улучшение по шкалам депрессии, SF-36, ИМР, FIM (табл. 2). При этом не было отмечено статистически значимого уменьшения степени функциональной несостоятельности по модифицированной шкале Рэнкина. Как в ОГ, так и в КГ среднее значение по ИМР на 14 день составило 6 баллов. При этом в ОГ 28 пациентов достигли ИМР=6, в то время как в КГ-19 пациентов (рис. 2). Доля пациентов, достигших заданного исхода (ИМР=6), было статистически больше в группе церебролизина (критерий Х2, р<0,05). Медиана времени до достижения пациентами ИМР=6 в ОГ составляла 13 дней, в КГ - 14 дней. При сопоставлении групп разница по времени до достижения заданного исхода оказалась статистически значимой при использовании теста Гихана-Вилкоксона (Т=-3,198; р=0,001) и Мантела-Кок-са (T=-2,81594; p=0,005) (Рис. 3). Выводы. Проведённое предварительное исследование влияния церебролизина на скорость восстановления опорной функции нижней конечности в раннем восстановительном периоде инсульта продемонстрировало: 1. Применение церебролизина в добавление к стандартной реабилитационной программе длительностью 14 дней статистически не отличается от эффекта самой программы на уровень мобильности пациента, его функциональную состоятельность и независимость к концу терапии. Среднее значения по ИМР, FIM и mRS были схожи на 14 день. Однако доля пациентов, достигших заданного исхода (ИМР=6), было статистически больше в группе церебролизина. 2. Тем пациенты, которые смогли самостоятельно вертикализироваться к концу исследования, потребовалось в среднем 13 дней в группе с цере-бролизином, что на день быстрее, чем в контрольной группе. 3. Присоединение церебролизина к стандартной реабилитационной программе увеличивало вероятность, что большее количество пациентов будет способно улучшиться к 14 дню наблюдения. Таким образом, можно предположить, что церебролизин обладает способностью увеличивать реабилитационный потенциал. Однако остается неясным, что определяется данный положительный эффект церебролизина и каким образом проводить отбор пациентов на терапию. 4. Интересной находкой стало статистически значимое снижение уровня тревожности пациентов на фоне приёма церебролизина. Влияние церебролизина на гипоталамо-гипофизарную системы и уровень тревожности также было отмечено в ряде предыдущих работ. (Kapoor S., 2013; Ryabnikova EA et al., 2013). Данные выводы являются предварительными и требуют дальнейшего изучения. При интерпретации результатов настоящего исследования следует учитывать имеющиеся ограничения. Во-первых, любая программа реабилитации включает в себя целый ряд факторов, которые сложно унифицировать и контролировать. Так, сеансы лечебной гимнастики при одинаковых протоколах, допускают некоторую степень вариабельности в зависимости от состояния конкретного пациента и его мотивации. Во-вторых, практически все пациенты имеют сопутствующие заболевания разной степени выраженности и стадии течения, а также не всегда одинаковую медикаментозную терапию, которые могут оказывать прямое влияние на течение восстановительного периода. В-третьих, учитывая предыдущие факторы можно ожидать определённую степень гетерогенности групп, что требует увеличение объёма выборки в рамках мульти-центрового исследования. В-четвертых, при статистическом анализе все данные были определены как количественные, что может быть оспорено, так как ряды шкал и индексов используют порядковые значения.

About the authors

E. V Novak

The National Medical and Surgical Center n.a. N.I. Pirogov

Email: novakev@pirogov-center.ru

O. A Uvarova

The National Medical and Surgical Center n.a. N.I. Pirogov

V. D Daminov

The National Medical and Surgical Center n.a. N.I. Pirogov

References

Supplementary files