Том 9, № 2 (2021)

Цель - идентификация 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила с использованием различных методов анализа, а также исследование его механизма действия в отношении дикого типа и мутантных форм обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1.Материалы и методы. Для характеризации структуры исследуемого вещества использовали рентгеноструктурный анализ, элементный анализ, термический анализ, а также УФ-, ИК- и ЯМР- спектроскопии. Изучение механизма действия соединения, как потенциального лекарственного средства, проводили путем оценки ингибирующей активности в отношении ОТ ВИЧ-1 дикого типа и ее мутантных форм, соответствующих лекарственно-устойчивым штаммам вируса.Результаты. Проведены исследования, подтверждающие структуру 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила. УФ-спектр имеет выраженный максимум поглощения при измерении раствора субстанции в тетрагидрофуране в концентрации 0,10 мг/мл, в ИК спектре наблюдаются специфичные полосы в области 4000-370 см-1, что позволяет использовать УФ и ИК спектры для идентификации исследуемого вещества в субстанции. Также было установлено, что количество и взаимное расположение функциональных групп, интегральная интенсивность сигналов в спектре 1H-ЯМР, а также строение углеродного скелет, соответствуют структуре 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила. Результаты изучения механизма действия показали, что исследуемое соединение является эффективным ингибитором ОТ ВИЧ-1 дикого типа с константой ингибирования 0,2 µM, а также ингибитором фермента (мутация G190A) с константой ингибирования 8 µM; фермента (мутация Y181C) с константой ингибирования 10 µM, а также ингибитором ОТ (мутация L100I, K103N, V106A) и двойном мутанте K103N/Y181C с константой ингибирования более 20 µM.Заключение. В результате проведенных рентгеноструктурного, элементного, 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР анализов была подтверждена структура 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила. Показана возможность применения УФ-, ИК- и ЯМР- спектроскопии, а также термических анализов для подтверждения подлинности при входном контроле качества 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила. Разработанные методы могут быть использованы в контроле качества и включены в проект НД на исследуемую субстанцию. Исследования механизма действия соединения в отношении ОТ ВИЧ-1 показали, что данное соединение относится к группе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1.

В данной статье представлены результаты изучения влияния изоликвиритигенина на выживаемость животных в модели стафилококковой инфекции и функции фагоцитов человека и животных.Цель. Изучить влияние предварительного введения изоликвиритигенина на выживаемость животных на фоне стафилококковой инфекции, а также на функции фагоцитов мышей и человека.Материалы и методы. Для оценки выживаемости мышей линии Balb/C использовали модель инфекции, вызванной Staphylococcus aureus J49 ATCC 25923, с построением кривых Каплан-Мейера. Влияние на функции фагоцитов изучали, оценивая пептон-индуцированную миграцию фагоцитов в брюшную полость мышей Balb/C, поглотительную активность фагоцитов (нейтрофилами и моноцитами) крови человека, а также продукцию ими активных форм кислорода с помощью проточной цитометрии.Результаты. Установлено, что предварительное трехкратное внутрибрюшинное введение изоликвиритигенина (30 мг/кг) увеличивает выживаемость мышей Balb/C при стафилококковой инфекции, вызванной Staphylococcus aureus J49 ATCC 25923. При этом изоликвиритигенин дозозависимо активирует продукцию активных форм кислорода нейтрофилами и моноцитами крови человека, статистически значимо не подавляя фагоцитарную активность моноцитов и нейтрофилов в отношении флюоресцеинизотиоцианат-меченого S. aureus J 49 ATCC 25923, а также пептон-индуцированную миграцию фагоцитов в брюшную полость мышей.Заключение. Таким образом, предварительное введение изоликвиритигенина повышает выживаемость мышей при стафилококковой инфекции и увеличивает продукцию активных форм кислорода фагоцитами. Полученные данные могут стать основой для дальнейшего исследования антибактериальных и иммунотропных эффектов изоликвиритигенина с целью изыскания новых лекарственных средств для лечения стафилококковой инфекции.

Изучены квантово-химические параметры 52 производных, относящихся к флаванонам, флаванонолам, флавонам и флавонолам с флороглюциновым типом кольца «А», и содержащими электронодонорные заместители в кольце «В».Цель работы. Анализ динамики изменения электронной плотности, связевых чисел, индексов свободной валентности и ненасыщенности на атомах углерода С-7→С-8 виниленовой группы главной цепи сопряжения во взаимосвязи с положением и числом заместителей в кольце «В» и видом фармакологической активности.Материалы и методы. Квантово-химические параметры анализируемых 4-х групп соединений рассчитаны полуэмпирическим методом PM7 (программа WinMopac 2016) на рабочей станции с процессором IntelXeonE5-1620 3,5 ГГц, 20 Гб оперативной памяти.Результаты. При сопоставлении квантово-химических параметров анализируемых соединений установлено, что при формировании кратной связи С-7→С-8 индексы свободной валентности и ненасыщенности возрастают на обоих углеродных атомах виниленовой группы у флавонов и флавонолов по сравнению с соответствующими флаванонами и флаванонолами. Это объясняется тем, что величина связевых чисел Nµ на этих атомах, наоборот, уменьшается (Fµ= 4,732-Nµ). Переход от флаванона к флавону сопровождается формированием виниленовой группы С-7→С-8, в связи с чем оба атома из sp3- гибридизованного состояния переходят в sp2-состояние. Следствием такой трансформации является изменение значения электроотрицательности и увеличением индекса ненасыщенности атомов С-7 и С-8: С sp3=2,5; С sp2=2,8. Вместе с тем переход от флаванона к флавону приводит к образованию сопряженной системы с участием π-электронов ароматического ядра «В», атомов С-7, С-8 и карбонила что принято называть «главной цепью сопряжения». Указанные структурные изменения, а именно, переход от менее окисленного флаванона к более окисленному флавону способствует уменьшению электронной плотности на атомах С-7 и С-8, и увеличению суммарной ненасыщенности молекул в целом. Малликеновские заряды на С-7 всех групп соединений характеризуются положительным значением. Что касается атомов углерода фрагмента «В», то здесь выявлены следующие особенности: при наличии одного заместителя -ОН или -ОСН3 на атоме углерода, с которым связан заместитель, Малликеновский заряд - положительный; если в кольце «В» имеются два заместителя -ОН или -ОСН3,а также две -ОСН3 группы, то атомы углерода, связанные с указанными заместителями, тоже имеют положительный Малликеновский заряд; в случае тригидроксизамещенных у С-2’, С-3’ и С-4’ кольца «В» все три атома углерода характеризуются положительным Малликеновским зарядом; если в положениях С-2’, С-3’ и С-4’ находятся метоксигруппы, то положительный Малликеновский заряд сосредоточен только на атомах С-2’ и С-4’, а на С-3’ этот заряд имеет отрицательное значение.Заключение. Перечисленные выше данные о квантово-химических параметрах главной цепи сопряжения свидетельствуют о том, что переход атомов С-7 и С-8 в sp2- гибридное состояние приводит к понижению электронной плотности и уменьшению величин связевых чисел, при одновременном увеличении индексов ненасыщенности и свободной валентности на этих атомах. Таким образом, пусковой механизм антирадикальной активности, в первую очередь в отношении радикала НО•, определяется тем, что эта электрофильная по своим свойствам частица при первичной атаке присоединится по положению С-8.