ПРИРОДНЫЕ ПОЛИАЦЕТИЛЕНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ. ОБЗОР НАЧАЛЬНОГО ЭТАПА ИССЛЕДОВАНИЙ

Полный текст

Природными полиацетиленами принято называть соединения, содержащие в своей структуре две или более тройные связи. В широком смысле ацетиленовые соединения включают все вещества с углерод-углеродной тройной связью или алкинильной функциональной группой. Термин "полиацетилены", часто используемый в научной литературе для этого класса природных веществ, не соответствует номенклатуре органических соединений, поскольку эти соединения не являются полимерами, а некоторые из них содержат только одну ацетиленовую связь. В научной литературе нет единого подхода к их названию, но чаще всего используются исторически закрепившиеся понятия - полиацетилены, ацетилены или полиины. Соединения, содержащие тройные связи, так же как и другие ненасыщенные органические вещества, являются химически и биологически активными. Высокая реакционная способность, приводящая к быстрому окислению и деградации этих соединений, особенно при воздействии УФ-света, кислорода воздуха, рН-среды и других факторов, позволяет характеризовать их как относительно нестабильные, требующие особых условий выделения и исследования. Ацетилены широко распространены в природе, встречаясь в высших растениях, мхах, лишайниках, грибах, микроорганизмах, морских водорослях, губках, оболочниках, насекомых, лягушках [7, 8, 10, 16-18]. В следовых количествах они обнаружены у млекопитающих, в том числе и у человека [24]. Полиацетилены наиболее широко встречаются в семи семействах высших растений: Apiaceae, Araliaceae, Asteraceae, Campanulaceae, Olacaceae, Pittosporaceae и Santalaceae. Спорадически обнаруживаются ещё в семнадцати растительных семействах [8-10, 12-14, 18]. Концентрации ацетиленов в разных растениях, их органах и частях чрезвычайно вариабельны, от 10-6% до 1% в пересчёте на свежее сырьё [8]. Спектр биологической активности некоторых полиацетиленов, выделенных из высших растений, сейчас достаточно хорошо исследован. Они являются сильными фотосенсибилизаторами, то есть, их активность (токсичность) может изменяться при воздействии УФ-света. Некоторые из этих соединений очень ядовиты, например, цикутотоксин (цикутоксин) из болиголова (Cicuta virosa). Как показали недавние исследования, токсичность этого и подобных соединений связана с их способностью взаимодействовать с хлорионными каналами ГАМК рецепторов [27]. Некоторые диацетилены проявляют противотуберкулезную [20], антистафилококковую [21] и антипролиферативную активности [6]. Полиацетилены также синтезируются растениями de novo как фитоалексины (Elgersma, Liem, 1989), являясь частью их химической защиты. Интересна биологическая активность алифатических C17-полиацетиленов, встречающихся во многих растениях из семейств сельдерейных (Apiaceae) и аралиевых (Araliaceae). Эти соединения обладают выраженной цитостатической активностью в отношении целого ряда линий опухолевых клеток. Кроме того, для них описаны противовоспалительные, антикоагулянтные, антибактериальные, противотуберкулёзные, противогрибковые, антивирусные, нейрозащитные и нейротоксические свойства. Установлено и иммуностимулирующее влияние, связанное с определённой аллергенностью некоторых из этих веществ [10, 16]. Поэтому без сомнения полиацетилены представляют значительный интерес для фармацевтической науки и промышленности. Некоторые биологически активные полиацетилены обнаружены в известных лекарственных или пищевых растениях [10]. Всё это объясняет повышенный интерес, который наблюдается к этому классу природных соединений в последнее десятилетие. Самое первое алкин-содержащее природное вещество - дегидроматрикариа эфир (1A) - было выделено ещё в 1826 г. Однако, его строение было установлено значительно позже (рис. 1). Поэтому в научной литературе очень часто в качестве первого природного ацетилена приводится таририновая кислота (Arnaud, 1892). В 1892 г. Арно (C.Arnaud) из масла семян Picramnia tariri DC. (сем. Simarubaceae) выделил это соединение и предложил следующую структуру: В 1896 г. Хеберт (M.A.Hebert) сообщил о выделении непредельной кислоты из масла плодов (орехов) Ongokea Klaineane Pierre (сем. Olacaceae) дерева, произраставшего в Конго (Herbert, 1896). Кастилль (A. Castille) установил, что эта ненасыщенная кислота плавится при 39,5 °С и её кристаллы при освещении становятся красными (Castille, 1939). Ультрафиолетовый спектр поглощения этой (эритрогеновой) кислоты содержал максимумы, характерные для ацетиленовых соединений. Синтез кислоты был выполнен Блеком (H.Black) и Уидоном (B.C.L.Weedon) (Black, Weedon, 1953) и подтвердил её структуру: Вторая кислота, выделенная Штегером (A.Steger) и Ван-Лооном (J. van Loon) из масла плодов Ongokea, также оказалась ацетиленовым соединением (октадецен-4-диин-6,8-ол-11-овой-18 кислотой) (Steger, 1937). Структура этой кислоты (изаноловой) окончательно установлена Зехером (A. Seher) (Seher, 1954): К числу природных соединений с тройными связями, содержащихся в растительных маслах, необходимо отнести также ксимениновую кислоту, выделенную в 1950 г. Лайтгельмом (S.P.Ligtheim) и Шварцем (H.M.Schwartz) из жирного масла плодов трёх африканских растений рода Ximenia (сем. Santalaceae) (Ligthelm, Schwartz, 1950). Позднее эта же кислота была обнаружена Хаттом (H.H.Hatt) и Шуммером (A.Z.Szumer) (Hatt, Szumer, 1954) в жирном масле семян двух австралийских растений того же семейства - Santalum acuminatus D.S. и S. murrayena F.V.M. Начиная с 1935 г. значительное число соединений ацетиленового ряда было выделено из эфирных масел растений сем. Asteraceae. Так, при исследовании эфирного масла дикорастущего среднеазиатского растения шерстистолистник хлопковидный - Lachnophyllum gossypinum Bunge., В.В.Вильямс, В.С.Смирнов и В.П.Гольмов (1935) выделили кристаллическое вещество состава С11Н12О2 Впоследствии оно получило название «лахнофиллум-эфир» и, как показали дальнейшие исследования, встречается достаточно широко в растительных источниках в виде транс- и цис-изомеров. При исследовании эфирного масла маргаритки Bellis perennis L., растущей в береговой зоне Западной Норвегии, Д.Хольм (D.Holme) и Н.Сёренсен (N.Sorensen) обнаружили в его составе транс-лахнофиллум-эфир (Holme, Sorensen, 1954). В своих дальнейших исследованиях эфирных масел Н.Сёренсен с сотрудниками неоднократно выделяли также и цис-изомер лахнофиллум-эфира. До 1941 г. не проводилось систематического изучения эфирных масел растений с целью обнаружения в них соединений, содержащих тройные связи, поэтому имеющиеся в литературе данные являлись до известной степени случайными. С 1941 г. Н.Сёренсеном с сотрудниками было обследовано около 200 растений, произрастающих в различных районах Норвегии. Результат этих исследований - выделение целого ряда новых ацетиленовых соединений. Первым эфироносным растением, привлекшим их внимание, оказалась ромашка непахучая (Matricaria inodora L.), широко распространенная в Норвегии и применявшаяся там в народной медицине. Из эфирного масла этой ромашки Н.Сёренсен и Д.Стен (J.Stene) выделили кристаллическое вещество с т.пл. 37 °С, которому соответствовала брутто-формула С11Н10О2 (Sorensen, Stene, 1941). Ввиду несомненной структурной близости этого нового соединения с лахнофиллум-эфиром, его назвали «матрикариа-эфиром». Изучение свойств матрикариа-эфира дало Сёренсену и Стену возможность приписать этому веществу следующую структурную формулу: Позднее оно было идентифицировано как 2-цис-8-цис-изомер. Н.Сёренсен с сотрудниками (1950) провели подробное обследование растений рода Мелколепестник (Erigeron) и других родов сем. астровых с целью обнаружения ацетиленовых соединений. Все исследованные ими мелколепестники содержали или матрикариа-эфир, или лахнофиллум-эфир, а чаще всего, смесь этих полиацетиленов. Причём содержание этих веществ существенно варьировало в зависимости от исследуемого органа растения. В некоторых видах эти вещества преобладали в надземной части, а в других - в подземной. 2-цис,8-цис-матрикариа эфир был обнаружен также в Solidago vigra aurea (0,8%). 2-транс,8-цис-матрикариа эфир Н.Сёренсен с сотрудниками обнаружили в извлечениях из Matricaria inodora и Amellus strigosus, а 2-транс,8-транс-матрикариа эфир был выделен из Bellis perennis. Близкое по структуре соединение (спирт - матрикарианол) было обнаружено в Erigeron khorassoneus и выделено из корней Aster tripoleum и Grindelia arenicola (Holme, Sorensen, 1954). В надземных частях растений рода Aster полиацетиленовые соединения обнаружены не были. Систематическое исследование эфирных масел растений, с целью нахождения в них соединений с тройными связями, и подробное изучение свойств уже описанных ранее соединений привели Н.Сёренсена к мысли, что выделенное ещё в 1907 г. Картхаузом из эфирного масла полыни обыкновенной (Artemisia vulgaris L.) кристаллическое соединение также должно содержать в молекуле тройные связи. В результате Н.Сёренсен и К.Ставхольт (K.Stavholt) из эфирного масла корней этой полыни выделили кристаллическое жёлтое вещество с т.пл. 113 °С - дегидроматрикариа эфир (Stavholm, Sorensen, 1950): При исследовании эфирного масла из надземной части ромашки непахучей кроме матрикариа-эфира всегда оставалось небольшое количество жидкого масла. Последующее изучение позволило идентифицировать его как дигидроматрикариа-эфир (С11Н12О2) - структурный изомер лахнофиллум-эфира. Дигидроматрикариа-эфир в значительных количествах в дальнейшем был обнаружен в Amellus strigosus, Cephalophora aromatic, Solidago sempervirens, Felicia tenella. Н.Сёренсен с сотрудниками предложили для этого соединения формулу: Таким образом, дигидроматрикариа-эфир - это метиловый эфир цис-децен-2-диин-4,6-вой-10 кислоты. Ацетиленовые соединения были также выделены из различных видов рода Carlina (колючника) сем. астровых. Ещё в 1889 г. Земмлер (F.Semmler) исследовал эфирное масло корней Carlina acaulis L. и в 1996 г. выделил из него ненасыщенное соединение состава С13Н10О, получившее название «карлина-окись». Исследованием структуры этого вещества занимались Ф.Земмлер и Е.Ашер (E.Ascher). Они установили наличие в его молекуле бензольного и фуранового циклов, связанных между собой непредельной трёхуглеродной цепочкой. Авторы предложили три возможные формулы. Окончательное строение карлина-окиси было дано в работе А.Пфау (A.Pfau) с соавторами в 1935 г. В 1950 г. была установлена антибиотическая активность этого соединения. При исследовании Carlina vulgaris (подвидов euvulgaris и landifolia) Стен-Сёренсен и Сёренсен выделили жидкое масло. На основании УФ- и ИК-спектров, а также химических превращений этому веществу приписана формула ацетата н-тридекатриен-1,3,11-триин-5,7,9-ола-13: К природным ацетиленовым соединениям, содержащимся в растениях сем. астровых, относится также анациклин, выделенный в 1955 г. Л.Кромби (L.Crombie) из корней Anacyclus pyrethrum. Это азотсодержащее кристаллическое вещество с т.пл. 121 ºС. Описанные выше природные ацетиленовые соединения за редкими исключениями (карлина-окись, матрикарианол и др.) являлись высоконепредельными кислотами или их производными. В 1930 г. японскими исследователями из полыни волосовидной (Artemisia capillaris) был выделен углеводород, названный „капилленом", проявляющий выраженные антибактериальные и противогрибковые свойства в отношении различных видов патогенной микрофлоры животных и человека (Sorensen, 1961). Позже из этого же растения выделили кетон капиллин (Imai, 1956), который оказался самым сильным противогрибковым соединением, обнаруженным к тому времени в растениях. капиллен капиллин В дальнейшем были обнаружены еще более активные вещества и установлена зависимость между характером их активности и структурой [22, 26-28]. При исследовании корней полыни обыкновенной, кроме дегидроматрикариа-эфира, был выделен жидкий углеводород, тождественный с веществом, обнаруженным Н.Лофгреном (N.Lofgren) в некоторых видах рода Василёк (Centaurea cyanus, C. jacea, C. scaliosa) и названным им “Centaur X”. На основании изучения УФ-спектров оказалось, что это смесь четырёх полиацетиленовых углеводородов (Centaur X1; Х2; Х3 и Х4). С начала 60-х до конца 80-х годов XX столетия благодаря появлению и интенсивному развитию новых физико-химических методов анализа активность в изучении природных полиацетиленов существенно возросла. Кроме того, были разработаны методы органического синтеза, позволяющие получать эти соединения. Этот 25-летний всплеск активности исследований в области биогенеза, выделения и синтеза природных ацетиленов связывают с исследованиями групп Е.Джонса (E.H.R.Jones) (1911-2002) и Ф.Больмана (F.Bohlmann) (1921-1991) [19]. В то время как Джонс в Манчестере исследовал возможность использования ацетиленов в синтезе полиенов и витамина А, Д.Булок (J.D.Bulock) стал ассистентом (1951 г.) в том же самом учреждении и начал изучать полиацетиленовые вещества грибов. Первое идентифицированное соединение, о котором они оба сообщили, было производное жирной кислоты - агроцибин (Bu’Lock et al., 1954). Их авторству принадлежат и первые биосинтетические исследования полиацетиленов (Bu’Lock, Smalley, 1962). В 1955 году Е.Джонс отбыл в Оксфорд, чтобы возглавить там отдел химии, но продолжал участвовать в совместных программных исследованиях полиацетиленов, которые продолжались более 30 лет благодаря активной деятельности Д.Булока. С первых лет работы в Оксфорде вплоть до 1989 г. В.Таллер (V.Thaller) совместно с Е.Джонсом участвовал в развитии методов синтеза интермедиатов полиацетиленов с использованием маркирования изотопами. Независимо от него Ф.Больман, начиная с 1953 г. в Брауншвейге, а затем в 1959 г. в Берлинском Техническом университете с его помощником Здеро (C.Zdero), исследовали полиацетилены из растений сем. астровых. Картотеки этих обширных исследований были использованы при создании доступной для поиска on-line базы данных, которая в настоящее время насчитывает более 6000 растений (главным образом представителей сем. астровых) и более 20 000 веществ, из которых более 1200 - полиацетилены [5]. Существует много обзоров, характеризующих начальный период изучения природных ацетиленов. Известная книга Ф.Больмана [8] кроме исторического аспекта интересна, особенно для начинающих исследователей, как труд, обобщивший существовавший на тот период опыт по методам выделения, идентификации, синтеза и хемотаксономии ацетиленовых природных веществ до 1972 года. Известны также работы по выявлению систематических отношений полиацетиленов в пределах отдельных семейств и триб растений [9-15]. Исследования полиацетиленовых жирных кислот, обнаруженных в маслах из семян растений, были обобщены в 1981 г. в обзоре Р.Бэдэми (R.Badami) и К.Пэтил (K.B.Patil) [4]. Новые структуры жирных кислот, их производных, методы синтеза и биотехнологические исследования до 1996-1997 гг. были также рассмотрены [23]. Рисунок 1 - Первые выделенные природные ацетиленовые соединения В последние 25 лет произошли существенные изменения в объёме и направлении исследований природных ацетиленовых соединений. Существенный вклад в скрининг и изучение новых (в том числе и полацетиленовых) фармакологически активных веществ внес Национальный институт рака (США). Недавний обширный обзор по противораковой активности природных и синтетических ацетиленовых липидов дан в работе В. Дембицкого (V.Dembitsky) [16]. Один из последних обзоров по синтезу ацетиленов позволяет говорить о реальных перспективах разработки новых эффективных лекарственных препаратов на основе этого класса природных соединений [26]. Более 2000 полиацетиленов известны сегодня, из них более 1100 обнаружены в растениях сем. астровых. Революция в области молекулярной биологии позволила интенсивно изучить процессы биосинтеза этих соединений.

Об авторах

А. М Насухова

Дагестанский государственный университет

Д. А Коновалов

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, г. Пятигорск

Email: konovalov_da@pochta.ru

Список литературы

Дополнительные файлы