Нутритивная недостаточность у пациентов с циррозом печени

Полный текст

Введение

Согласно определению, представленному в российских клинических рекомендациях, цирроз печени (ЦП) — это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры печени с образованием узлов, который представляет собой финальную стадию большинства хронических диффузных заболеваний печени [1]. По данным, представленным Всемирной организацией здравоохранения, более 20 миллионов человек в мире страдают ЦП, а заболеваемость составляет около 20–40 больных на 100 тыс. населения [2]. При этом ЦП является одной из самых частых причин смерти, особенно в развивающихся странах. Уровень летальности в мире составляет 15–30 случаев на 100 тыс. населения (более 2,4% общей летальности) [3, 4].

Одним из наиболее тяжёлых осложнений ЦП, увеличивающих не только сроки госпитализации в стационаре, но и летальность, выступает нутритивная недостаточность. Это означает, что актуально не только выявление нутритивной недостаточности как одного из клинических проявлений ЦП, но также её изучение как важного осложнения, требующего проведения своевременной и патогенетически обоснованной терапии для улучшения прогноза. Настоящий обзор освещает современные представления о нутритивной недостаточности у пациентов с ЦП, важности ранней диагностики данного состояния.

Этиология нутритивной недостаточности при ЦП многофакторна. Снижение потребления энергии, белка, необходимых макро- и микроэлементов, хроническое воспаление, мальабсорбция, гормональные нарушения, гиперметаболизм и дисбактериоз способствуют прогрессированию нутритивной недостаточности [5].

Белково-энергетическая недостаточность

У пациентов с ЦП снижение потребления энергии и белка является наиболее частой причиной недостаточности питания [6–8]. Процент пациентов с недостаточным потреблением энергии колеблется от 9,2% до 100% в разных исследованиях. Нарушение моторики кишечника и расслабление гладкой мускулатуры желудка из-за портальной гипертензии также является причиной снижения потребления питательных веществ [5]. Ряд авторов в качестве причин, усугубляющих проявления нутритивной недостаточности, приводят увеличение количества асцитической жидкости, снижение обоняния и имеющиеся диетические ограничения, такие как диета с низким содержанием соли [9].

Интересно, что при ЦП наблюдались высокие уровни грелина [10]. Грелин — единственный известный орексигенный гормон периферического происхождения, действие которого направлено на повышение аппетита и, следовательно, объёма потребления пищи. Однако у пациентов с ЦП, несмотря на повышенную концентрацию данного гормона, отмечается снижение аппетита. Таким образом, высокий уровень грелина при ЦП является неэффективным компенсаторным механизмом [11]. Именно поэтому нутритивная недостаточность у пациентов с ЦП — многофакторная проблема, решение которой должно носить сугубо персонализированный подход.

Согласно литературным данным, нарушение метаболизма желчных кислот (которое влияет на образование мицелл, необходимых для переваривания жиров и всасывания жирорастворимых витаминов), избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике, а также хронический панкреатит (который часто встречается у пациентов с ЦП) приводят к нарушению всасывания жиров [12, 13]. Описана потеря белка вследствие портальной гипертонической энтеропатии [14]. Данных о нарушении всасывания углеводов при ЦП нами не найдено. Мальабсорбцию необходимо учитывать при оценке питания и диагностировать с использованием биомаркёров, таких как фекальная эластаза или фекальный альфа-1-антитрипсин, а также тестов на дефицит микроэлементов [15].

Помимо нарушений всасывания при ЦП изменяются также жировой, белковый и углеводный обмен. Неалкогольная жировая болезнь печени в настоящее время является самой распространённой формой заболевания печени в мире. Причины стеатоза печени имеют многофакторный характер и заключаются в нарушении липидного обмена, когда поступление липидов превышает их утилизацию. Это вызывает компенсаторное усиление окисления жирных кислот, которое, в свою очередь, может способствовать нарушению функций митохондрий и повреждению гепатоцитов за счёт окислительного стресса (особенно в пероксисомах), воспаления и раннего апоптоза [16, 17]. Ещё одной распространённой причиной стеатоза печени является злоупотребление алкоголем. В результате проведённых клинических исследований было установлено, что злоупотребление алкоголем способствует повышению липогенеза, снижению экспорта липопротеинов низкой плотности и окисления жирных кислот. Это, в свою очередь, стимулирует прогрессирование алкогольной жировой болезни печени [18, 19]. Кроме того, употребление алкоголя подавляет катаболизм жирных кислот за счёт ингибирования митохондриального β-окисления, которое ассоциировано с повышенным накоплением триглицеридов в печени [20]. Белковый обмен нарушается из-за усиления катаболизма белков и снижения синтеза белка. Помимо этого, при ЦП отмечается снижение уровня аминокислот с разветвлённой боковой цепью и повышение концентрации ароматических аминокислот, которые играют важную роль в развитии и прогрессировании печёночной энцефалопатии [21, 22].

В клиническом исследовании P.C. Lee и соавт. была выявлена взаимосвязь ЦП, саркопении и изменений микрофлоры кишечника. Авторами было показано, что незаменимые аминокислоты с разветвлённой цепью (BCAA) имели более низкую концентрацию в плазме крови у пациентов с саркопенией. Авторами сделан вывод, что низкий уровень BCAA может быть ассоциирован с саркопенией [23].

Согласно литературным данным, при ЦП также наблюдаются выраженные нарушения в метаболизме глюкозы, такие как периферическая резистентность к инсулину, изменения в гликолитических ферментах и в переносчиках глюкозы и инсулина. Всё вышеуказанное приводит к снижению синтеза глюкозы и истощению запасов гликогена в печени, что ассоциировано с повышением глюконеогенеза из аминокислот и вторичного распада белков [24].

Мальабсорбция

Дефицит микроэлементов, минералов и витаминов — распространённое явление из-за их недостаточного потребления, а также мальабсорбции жиров и использования в клинической практике диуретиков. Кроме того, дисфункция печени сама по себе может привести к изменениям метаболизма микроэлементов [25]. При ЦП наблюдается снижение концентраций цинка, селена, железа и магния в плазме [26–28], тогда как содержание меди и марганца может повышаться [29]. Дефицит жирорастворимых витаминов часто встречается при ЦП [30], что, в свою очередь, может ухудшить всасывание других питательных веществ, таких как белки и жиры [31]. При всасывании жирорастворимых витаминов важным этапом является образование смешанных мицелл, которые представляют собой липидные кластеры, содержащие гидрофобные группы внутри и гидрофильные группы снаружи. Для формирования мицелл необходимы желчные кислоты и ферменты поджелудочной железы. Далее осуществляется транспортировка мицелл к слою гликокаликса, где под действием кислого pH, характерного для этой области, происходит диссоциация мицелл, с высвобождением их содержимого и поглощением специфическими системами энтероцитов, последующим транспортом в лимфатические капилляры и кровоток. Как показывают исследования, у пациентов с ЦП отмечается резкое снижение поступления в кишечник желчных кислот, что приводит к дефициту жирорастворимых витаминов, особенно у пациентов с желтухой [30–32].

Гиперметаболизм

Важной составляющей в развитии и прогрессировании нутритивной недостаточности при ЦП, наряду с мальабсорбцией, является гиперметаболизм [33].

Интересны исследования, посвящённые роли пептидного гормона лептина в регуляции энергетического обмена у пациентов с ЦП. В норме лептин уменьшает аппетит, повышает расход энергии, изменяет метаболизм жиров и глюкозы. При повышении концентрации гормона все энергозатратные процессы в организме возрастают. В своём исследовании C. Prieto-Frías и соавт. доказали, что y пациентов с ЦП наблюдался заметно повышенный уровень лептина, однако это увеличение было значительно менее интенсивным в группе гиперметаболиков, и фактически лептин отрицательно коррелировал с расходом энергии во всей группе пациентов с ЦП [34]. Данное наблюдение, по всей видимости, свидетельствует о том, что повышенная концентрация лептина в сыворотке у пациентов с ЦП является результатом увеличения концентрации связанного лептина [35], в то время как свободный лептин остаётся стабильным [36]. Поскольку лептин влияет на механизмы регуляции аппетита и энергетического баланса, весьма вероятно, что понимание роли лептина в расходе энергии при ЦП потребует дальнейшего углублённого изучения с одновременным определением концентраций как свободного, так и связанного лептина.

J. Ockenga и соавт. показали, что гиперметаболизм неблагоприятно влияет как на общую выживаемость пациентов с ЦП без трансплантации печени, так и на повышение уровня летальности в ранний посттрансплантационный период в группе пациентов, перенёсших трансплантацию печени [37].

Существуют данные, что гиперметаболизм при ЦП связан с портальной гипертензией, повышенной активностью симпатической нервной системы, системным воспалением, изменениями в телесном составе, повышенной концентрацией лептина в плазме или резистентностью к инсулину. Однако лишь немногие исследования были сосредоточены одновременно на нескольких возможных факторах, способствующих этому, и ещё меньше исследований напрямую сравнивали эти переменные между гиперметаболическими и негиперметаболическими подгруппами пациентов с ЦП. Более того, большинство данных было получено из отдельных амбулаторных исследований, ограниченных конкретной этиологией и часто исключающих указанные лекарства или устройства, такие как β-адреноблокаторы или трансъюгулярные внутрипечёночные портосистемные шунты (TIPS) [36, 38–41]. Повышенные концентрации интерлейкина-1, интерлейкина-6 и трансформирующего фактора роста также часто встречаются при ЦП алиментарного генеза [42].

Таким образом, воспаление можно рассматривать как фактор, инициирующий развитие гиперметаболизма и, как следствие, недостаточности питания [43], наряду с повышенной бета-адренергической активностью [38]. Поскольку воспаление при ЦП тесно связано с изменениями в оси кишечник–печень [44, 45], связь с гиперметаболизмом требует дальнейших исследований для выяснения патофизиологии и определения возможных терапевтических вмешательств.

Изменения микробиома кишечника

Пациенты с ЦП имеют изменённую ось кишечник–печень, что связано с изменениями тяжести заболевания печени, нарушением кишечного барьера, а также кишечным и системным воспалением, которое связано с изменениями в составе и функциях кишечной микробиоты. ЦП связан с изменённым иммунным ответом, который потенциально приводит к дисбактериозу или изменению микробиоты в кале, слизистой оболочке кишечника, асците, печени, сыворотке и слюне [46]. В частности, при ЦП в кишечнике наблюдается повышенная относительная численность бактериальных таксонов, принадлежащих к Enterobacteriaceae (включая грамотрицательные палочки, такие как Escherichia coli и Klebsiella), Enterococcaceae (включая Enterococcus faecalis и E. faecium) и Streptococcaceae, тогда как численность потенциально полезных таксонов, таких как Lachnospiraceae и Ruminococcaceae, более низкая [47–49].

Кроме того, при ЦП наблюдается меньшее количество бактерий с активной 7-альфа-дегидроксилазой — ферментом, который превращает первичные желчные кислоты во вторичные. Желчные кислоты, в свою очередь, оказывают прямое бактериостатическое воздействие, а также действуют как лиганды для FXR (фарнезоидный Х-рецептор) и TGR5 (рецептор, сопряжённый с G-белком). Следовательно, метаболизм желчных кислот кишечной микробиотой может повлечь за собой изменения в передаче сигналов, что может привести к повреждению печени [50]. Известно, что SCFA (короткоцепочечные жирные кислоты) продуцируются несколькими родами бактерий, среди которых Bacteroides, Faecalibacterium, Succinivibrio и Butyricimonas [51, 52].

Наблюдаемые изменения в составе микробиома кишечника при ЦП связаны с повышенным катаболизмом белков, который в значительной степени ассоциирован с развитием воспалительной реакции и является основополагающей причиной потери мышечной массы [53]. На сегодняшний день имеющиеся в литературе данные доказывают, что дисбактериоз кишечника связан с нарушением проницаемости кишечного барьера и бактериальной транслокацией, что в конечном итоге приводит к воспалению и развитию осложнений ЦП [48].

В настоящее время неизвестно, предшествует ли дисбактериоз кишечника развитию нутритивной недостаточности при ЦП или же он является осложнением заболевания и применения антибактериальных препаратов. Ответ на этот вопрос будет иметь большое значение для разработки терапевтических стратегий, нацеленных на микробиом, для преодоления недостаточности питания в клинических условиях. В результатах исследования, опубликованного В.Б. Дубинкиной и соавт., доказано, что у пациентов с ЦП происходит выраженное снижение численности нормофлоры, что напрямую коррелирует с тяжестью ЦП различной этиологии [54]. Кроме того, установлено, что изменения микробного пейзажа, наблюдаемые у пациентов с ЦП, были ассоциированы с развитием синдрома системного воспалительного ответа, прогрессированием портальной гипертензии и повышением уровня летальности [55–58].

Заключение

Нутритивная недостаточность — распространённое осложнение ЦП, неблагоприятно влияющее на качество жизни и на исход госпитализации данной категории пациентов. Однако для более детального понимания патофизиологических механизмов развития недостаточности питания при ЦП необходимо проведение дальнейших исследований. Предполагается, что полученные результаты помогут оптимизировать диагностический скрининг, определить «терапевтические мишени» с учётом факторов, влияющих на развитие и прогрессирование нутритивной недостаточности, и тем самым сократить случаи развития инфекционных осложнений и снизить уровень летальности среди пациентов с ЦП.

Учитывая многофакторность и многослойность нарушений организма при ЦП, от молекулярных изменений до системных расстройств, потребуется консолидированная работа специалистов различных профилей, включая молекулярных биологов, генетиков, биоинформатиков и других немедицинских специальностей. Такой системный мультидисциплинарный подход нужен для совершенствования диагностики и патогенетического лечения ЦП, особенно в контексте последних исследований, посвящённых регрессу фиброза печени [59–61].

Дополнительная информация

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: М.С. Жигалова — автор идеи, сбор и обработка материала, написание текста; В.В. Киселев, А.А. Рык, П.А. Ярцев — редактирование текста статьи.

Additional info

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. M.S. Zhigalova — author of the idea, collection and processing of material, writing the text; V.V. Kiselev, A.A. Ryk, P.A. Yartsev — editing of the article.

Об авторах

Мария Сергеевна Жигалова

Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского

Автор, ответственный за переписку.
Email: ZhigalovaMS@sklif.mos.ru
ORCID iD: 0000-0003-4520-1124

канд. мед. наук

Россия, Москва

Владимир Валерьевич Киселев

Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского

Email: kiselevvv@sklif.mos.ru
ORCID iD: 0000-0002-0170-7775

канд. мед. наук

Россия, Москва

Алла Александровна Рык

Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского

Email: alla-ryk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3968-3713

канд. мед. наук

Россия, Москва

Петр Андреевич Ярцев

Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского

Email: peter-yartsev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1270-5414

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы