ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМИ ТЯЖЕЛЫМИ ПОВРЕЖДЕНИЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА. ПИЛОТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ.

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Острые повреждения головного мозга не редко являются триггером развития диэнцефально-катаболического синдрома (ДКС), сопровождающегося выбросом «стрессрных гормонов», в первую очередь катехоламинов и кортизола. Это приводит к развитию синдрома гиперметаболизма-гиперкатаболизма (СГГ). Как известно, синдром гиперметабозма-гиперкатаболизма является неспецифической системной ответной реакцией организма на острое повреждение и характеризуется преобладанием катаболических процессов над анаболическими, увеличением потребности в источниках энергии и белка, ростом энергопотребности, нарушением утилизации глюкозы в тканях, возникновением интолерантности к обычной нутритивной поддержке, что в конечном счёте приводит к развитию белково-энергетической недостаточности и кахексии [1]. Для острого периода характерно повышение энергопотребностей на 30-80%, ускорение протеолиза и глюконеогенеза. Объективно эти процессы подтверждаются при проведении непрямой калориметрии (увеличение потребления кислорода, величины энергопотребностей и дыхательного коэффициента), высоким темпом истощения больного, ростом концентрации острофазовых белков на фоне снижение концентрации сывороточных белков (альбумина, преальбумина, трансферрина), развития стресс-индуцированной гипергликемии, отрицательного азотистого баланса и развитием инсулинорезистетности. Лечение пациентов с ДКС направлено на создание нейровегетативной стабилизации (НВС). На фоне проведения НВС происходит снижение симпатотонии, миорелаксация и замедление метаболических процессов [2], соответственно. энергопотребности могут оказаться ниже расчетной нормы. Подбор сбалансированной нутритивной поддержки при развитии СГГ, длительной искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) является непростой задачей для клиницистов. У данной категории больных не редко развивается белково-энергетическая недостаточность, которая в свою очередь приводит к повышению частоты  инфекционных осложнений, снижению реабилитационного потенциала, увеличению инвалидизаии и летальности. Гипералиментация также может способствовать удлинению сроков ИВЛ.

Точное определение энергопотребностей играет важную роль, поскольку способствует улучшению результатов лечения. Тем не менее, на сегодняшний день потребность в энергии больных с острым повреждением головного мозга определяется при помощи расчетных уравнений. Истинная потребность в энергии этой когорты пациентов изучена недостаточно.

 

Цель исследования

Сравнить величину энергопотребностей, рассчитанных по прогностическим уравнениям и определенных при помощи метода непрямой калориметрии.

Методы

Дизайн исследования

Одноцентровое сравнительное обсервационное продольное проспективное открытое исследование.

Условия проведения исследования

Исследование проведено в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) РНХИ им. проф. А.Л. Поленова, филиал ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России (г. Санкт-Петербург, Россия) в период 01.11.2023 по 31.08.2025гг. Период проведения исследования заранее не планировался.

Критерии соответствия (отбора)

Критерии включения: пациенты в остром периоде тяжелых острых поражений центральной нервной системы (ЦНС) или имевшие высокий риск тяжелого поражения ЦНС, находившиеся в нейровегетативной стабилизации и получавшие энтеральное питание.

Критерии невключения: полиорганная недостаточность в стадии декомпенсации; проведение парентерального питания.

Критерии исключения: нестабильные показатели центральной гемодинамики; неэффективность проведения нейровегетативной стабилизации.

 

Описание критериев соответствия

Пациенты в возрасте 18-74 лет включительно, госпитализированные в ОРИТ ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России по экстренным показаниям с клиникой острого повреждения головного мозга, находившиеся в нейровегетативной стабилизации, которым проводилось энтеральное питание.

Абсолютными показаниями к проведению нейровегетативной стабилизации явились острое тяжелое повреждение мозга, дислокация головного мозга, признаки устойчивого патологического функционирования мозга, интраоперационное развитие центрогенных реакций 2-го типа. Относительными показаниями были локализация патологического процесса в непосредственной близости к стволовым структурам, интраоперационно — потребность в высоких дозах препаратов.

Методика проведения нейровегетативной стабилизации подразумевала введение фентанила, 0,2-1,4 мкг/кг/ч, клонидина (0,2—0,7 мкг/кг/ч) и пропофола (0,5—2 мг/кг/ч) [3]. Оценка эффективности проводилась по клиническим, лабораторным и инструментальным показателям. Клинические признаки включали: достаточный уровень седации (от 3 до 6 баллов по шкале RAMSAY [4]), умеренная мышечная релаксация, отсутствие судорог, нормализация микроциркуляции, снижение температуры, стабилизация АД, ЧСС, частоты дыхания (ЧД), синхронизация с аппаратом ИВЛ, индекс Кердо приближается к 0 [5]. Лабораторные и инструментальные показатели включали нормализацию КЩС, глюкозы, КФК, осмоляльности, криоскопической дискриминанты плазмы, уровней АКТГ, кортизола, уменьшение отека и степени дислокации головного мозга, снижение степени ирритации диэнцефальных структур по данным ЭЭГ, уменьшение выраженности симпатотонии по данным кардиоинтервалометрии [3].

Подбор участников в группы

Участники исследования были разделены на 2 группы: группа пациентов с острым повреждением головного мозга (группа ОНМК) и группа пациентов АВМ, без исходного повреждения головного мозга, но с высоким риском его развития (группа АВМ) после тотальной эмболизации АВМ.

 

Целевые показатели исследования

Основной показатель исследования

Определение потребностей в энергии методом непрямой калориметрии и расчетным методом и оценка их динамики у пациентов с ОНМК и пациентов с высоким риском развития тяжелых повреждений головного мозга, которым в остром периоде проводилась нейровегетативная стабилизация, а также сравнение результатов непрямой калориметрии и расчётных уравнений.

Дополнительные показатели исследования

Оценка показателей белкового обмена на этапах исследования.

Методы измерения целевых показателей

Энтеральное зондовое питание начиналось через 12 часов после проведения оперативного вмешательства или через 12 часов после поступления в ОРИТ (у больных с ОНМК по ишемическому типу) полимерными изокалорийными изонитрогенными смесями (Нутрикомп стандарт - калорийность 1,0 ккал/мл, количество белка 3,8 г/100 мл готового раствора) и гиперкалорийными гипернитрогенными смесями (Нутрикомп энергия – калорийность 1,5 ккал/мл, количество белка 7,5 г/100 мл готового раствора). Энтеральные смеси вводились в назогастральный зонд гравитационным способом. Суточный объём смеси рассчитывался на основании энергетических потребностей больного, скорректированных по результатам непрямой калориметрии.

Величина роста больного была получена из сопровождающих документов.

Для расчета потребностей в энергии использовалась идеальная масса тела, которая вычислялась по модифицированной формуле Лоренца:

для мужчин МТ ид (кг) = Рост (см) – 100 – (Рост (см) х 100 – 152) х 0,2;

для женщин МТ ид (кг) = Рост (см)  – 100 – (Рост (см) х 100 – 152) х 0,4 [1]

Для пациентов, находившихся на самостоятельном дыхании, показатели основного обмена веществ (ООВ) рассчитывались по уравнению Харриса–Бенедикта:

Мужчины (ккал/сут.) = 66,47 + (13,75 × МТ, кг) + (5 × Рост, см) – (6,76 × Возраст, годы);

Женщины (ккал/сут) = 655,1 + (9,56 × МТ, кг) + (1,85 × Рост, см) – (4,68 × Возраст, годы).

Для расчета актуальной потребности в энергии полученные значения умножали на поправочные коэффициенты: активность, температура, МТ, стресс (травма) (Таблица 1) [1].

Для пациентов, находившихся на ИВЛ, использовали модифицированное уравнение Пенн-Стейт [6]: (0,85 х ООВ) + (175 х Тмакс.) + (33 х МОД, л) – 6433, где ООВ – величина основного обмена веществ, рассчитанного по уравнению Харриса-Бенедикта, Тмакс. – максимальная температура тела за последние 24 часа, МОД – минутный объём дыхания.

Также базальные потребности в энергии определяли методом непрямой калориметрии при помощи автономных метаболографов Q-NRG (Cosmed, Италия) с измерением количества поглощаемого кислорода и выделяемого углекислого газа. Устройство было откалибровано в соответствии с инструкциями производителя, через 20 минут после запуска, перед проведением измерений. Исследование проводилось утром, натощак, после измерения температуры тела, в положении лёжа через плотно подогнанную лицевую маску или дыхательный контур. Перед началом тестирования в  интерфейсную программу метаболографа вносились данные пациента. В течение последующих 5 минут пациенты на самостоятельном дыхании адаптировались к дыханию через лицевую маску, затем, после периода самокалибровки метаболографа (приблизительно 2 минуты), стартовало само исследование, которое длилось 10 минут. По завершении процедуры производился автоматический расчёт показателей и формировались графический и табличный отчёты, в которых фигурировали данные пациента, величина энергетических потребностей покоя и дыхательный (респираторный) коэффициент. Потребности в энергии рассчитывались по сокращенной формуле Вейра [7].

Лабораторное обследование включало определение общего белка и ферритина.

Определялась степень психомоторного возбуждения по шкале RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale, Ричмондская шкала оценки возбуждения и седации), которая включает 10 степеней оценки от (—)5 (глубокая седация) до (+)4 (сильное возбуждение) [8].

Исследование продолжалось в течение 10 дней. Контрольные точки исследования: первые сутки проведения нейровегетативной стабилизации, через 24 часа, пятый или десятый день в зависимости от завершения периода нейровегетативной стабилизации.

Анализ чувствительности

Анализ чувствительности в исследовании не проводили по причине его пилотного характера.

Статистические процедуры

Запланированный размер выборки

Предварительно размер выборки не рассчитывали, учитывая поисковый и пилотный характер исследования.

Статистические методы

Расчеты и статистический анализ провели с использованием пакета соответствующих программ Microsoft Excel 2011 и SPSS Statistics V22.0. Для этого была сформирована электронная база данных Excel, куда вносились все результаты непосредственно при их получении. Статистические расчеты проводили с использованием критерия Вилкоксона для связанных выборок по признаку, измеренному в порядковой шкале и t-критерия Стьюдента. Данные представлены как среднее арифметическое и стандартное отклонение; для данных, к которым получены достоверные результаты, представлена p-value.

Результаты

Формирование выборки

Первоначально в исследование были включены 31 пациент, соответствующие критериям отбора. Мужчин было 17 (55%), женщин – 14 (45%). В дальнейшем 13 пациентов выбыли из исследования из-за ухудшения состояния, повлекшего за собой нарушение протокола нутритивной поддержки или отказа в дальнейшем участии. В окончательный анализ вошли данные 18 больных. В группу ОНМК включено 11 пациентов, в группу АВМ – 7 пациентов (Рис.1).

 

Характеристики выборки

В исследование включено 11 пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому (n=2) и геморрагическому типу (n=9), а также больные с АВМ (n=7). Больным с ОНМК по геморрагическому типу проведены оперативные вмешательства в объёме декомпрессивная трепанация черепа, удаление гематом, эндоваскулярная окклюзия аневризмы, установка вентрикуло-перитонеального шунта, удаление опухоли. Пациентам с АВМ проведена тотальная эмболизация артериовенозной мальформации. Средний возраст составил 53±17 года, мужчин было 8 (44%), женщин – 10 или 56% (Таблица 2).

 

Основные результаты исследования

Средние значения потребности в энергии на первом этапе исследования, измеренные методом непрямой калориметрии, среди всех больных составили 1488±892 ккал в сутки, на 2 сутки – 1434±633 ккал в сутки. Средние значения потребности в энергии, определенные по расчетным уравнениям, среди всех больных на старте терапии составили  1675±616 ккал в сутки, на 2 сутки – 1627±557 ккал в сутки,

Средние значения потребности в энергии, измеренные методом непрямой калориметрии, в группе ОНМК вначале исследования составили 1584±1131 ккал в сутки, на 2 сутки – 1605±738 ккал в сутки, на 10 сутки вне нейровегетативной стабилизации – 1676±628 ккал в сутки. В группе АВМ на старте лечения потребности в энергии были равны 1236±198 ккал в сутки, на 2 сутки – 1167±303 ккал в сутки, на 5 сутки вне нейровегетативной стабилизации – 1606±504 ккал в сутки.

Средние значения потребности в энергии, определенные по расчетным уравнениям, в группе ОНМК составили 1703±610 ккал в 1 сутки, на 2 сутки – 1777±677 ккал в сутки, на 10 сутки вне нейровегетативной стабилизации – 1789±590 ккал в сутки. В группе АВМ на старте лечения расчётные потребности в энергии были равны 1509±482 ккал в сутки, на 2 сутки – 1515±512 ккал в сутки, на 5 сутки вне нейровегетативной стабилизации – 1597±490 ккал в сутки (Таблица 3).

При сравнении энергопотребностей в группе АВМ было обнаружено значимое статстическое различие актуальных потребностей в энергии, измеренных методом непрямой калориметрии в контрольной точке 1, р=0,033. К точке 3 (5-е сутки для группы АВМ, 10-е сутки для группы ОНМК) вне нейровегетативной стабилизации актуальные потребности в энергии у всех больных повышаются и приближаются к расчётной норме.

 

Дополнительные результаты исследования

В первые сутки концентрация общего белка была ниже референсных значений у всех больных – 58±9 г/л, в группе ОНМК – 57±6 г/л и 60±12 г/л в группе АВМ. К 5 суткам вне нейровегетативной стабилизации в группе АВМ отмечена тенденция к увеличению концентрации общего белка до 65±6 г/л, в группе ОНМК к 10 суткам значимой динамики в концентрации общего белка не отмечено (57±9 г/л).

В группе ОНМК по сравнению с началом исследования концентрация ферритина статистически значимо возрастает к 10 суткам, с 234±153 мкг/л до 684±541 мкг/л, р=0,03. Потребление кислорода в первые сутки в группе ОНМК было 250±228 без значимой динамики к финальной точке -  239±108. Потребление кислорода в группе АВМ в первой точке 180±25  тенденцией к увеличению к последней точке - 235±77. Дыхательный коэффициент в группе ОНМК в первой контрольной точке был равен 0,8±0,1, во вторые сутки 0,9±0,2, в последней точке 1,0±0,1. В группе АВМ в первой контрольной точке дыхательный коэффициент был равен 0,8±0,1, на вторые сутки 0,8± 0,1, на пятые сутки 0,8± 0,1 (Таблица 4). У 7 больных (39%) дыхательный коэффициент был выше 0,85 на старте исследования, у 11 больных (61%)  в финальной точке, у 8 больных (44%) дыхательный коэффициент был ниже 0,8 в первые сутки, у 3 больных  (16%) в последней точке.

 

Анализ чувствительности

Анализ чувствительности не проводился.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Как показало проведенное исследование, при проведении нейровегетативной стабилизации в первые сутки истинные потребности в энергии, измеренные методом непрямой калориметрии, у большинства больных ниже расчетных величин. После завершения нейровегетативной стабилизации актуальные потребности в энергии незначительно отличаются от расчётных значений. Концентрация ферритина у больных ОНМК, находившихся 9 суток в состоянии нейровегетативной стабилизации, статистически значимо повышалась.

Ограничения исследования

Основным ограничением исследования служит его пилотный характер и небольшая выборка больных. В ходе исследования баланс азота оценивался только в первые сутки и не оценивался далее. Анализ динамики азотистого баланса мог бы дать более полную картину изменений нутритивного статуса. Кроме того, не анализировалась связь повышения концентрации ферритина и  развития вторичных инфекционных поражений. В будущих исследованиях эти пробелы планируется ликвидировать.

Интерпретация результатов исследования

Универсальный метаболический ответ на системное повреждение характеризуется повышением скорости обмена веществ. Развивающееся состояние гиперметаболизма и отсутствие возможности питаться самостоятельно требуют проведения искусственного питания. За последние десятилетия нутритивная поддержка у пациентов в критическом состоянии превратилась из вспомогательного метода в полноценную опцию интенсивной терапии. Тем не менее, остается ряд вопросов относительно того, какое количество энергии должен получать больной в критическом состоянии. Для решения этой задачи современные руководства предлагают использовать непрямую калориметрию [1, 9, 10], однако на практике её проведение не всегда доступно и валидировано. С другой стороны, широкое применение прогностических уравнений для определения энергопотребности даёт лишь приблизительные значения. Кроме того, современные медицинские технологии позволяют снизить скорость метаболизма у больных с острым повреждением головного мозга.

Одной из таких технологий ведения раннего постагрессивного периода у больных с поражением ЦНС является концепция проведения нейровегетативной стабилизации, предлагающая упреждающее проведение патогенетической терапии тяжелого повреждения головного мозга. В основе метода лежит направленное фармакологическое воздействие на системы регуляции ствола головного мозга, подразумевающее применение опиоидных анальгетиков и α2-адреноагонистов. [3]. В этом случае скорость обмена веществ будет снижаться, что никак не учитывается в расчётных уравнениях по определению потребностей в энергии [11].

В нашем пилотном исследовании мы обнаружили подтверждение этого тезиса. Больным с ОНМК, имеющим острое повреждение головного мозга и находившихся в состоянии нейровегетативной стабилизации, требовалось  меньшее количество энергии по сравнению с прогностическими уравнениями. Хотя эта разница не достигла статистической значимости, прослеживается чёткая тенденция несоответствия расчетных и реальных потребностей в энергии у таких больных.

Более наглядно выглядят различия у пациентов с угрозой развития острого повреждения головного мозга (группа АВМ). В первые сутки актуальная потребность в энергии, измеренная при помощи непрямой калориметрии, была статистически значимо выше расчётной нормы (p = 0,033), что говорит о вероятности гипералиментации при использовании прогностических уравнений. Как известно, гипералиментация, как и гипоалиментация, губительны для таких пациентов, поскольку приводит к ухудшению результатов лечения [9, 10, 12]. Коррекция нутритивной поддержки по результатам непрямой калориметрии, проведённая нами, позволила добиться хороших результатов. В частности, в контрольных точках исследования 2 и 3 не отмечается значимых статистических различий между результатами расчётных уравнений и данными непрямой калориметрии. По-видимому, соответствие потребностей в энергии и калорийности рациона было сопоставимым, что позволило достичь адекватной нутритивной поддержки.

Дыхательный коэффициент является соотношением между объёмом выдыхаемого углекислого газа и объёмом вдыхаемого кислорода и характеризует утилизацию различных энергетических субстратов. При утилизации жиров и спиртов он равен 0,7, белка – 0,8, углеводов – 1,0. В среднем значение дыхательного коэффициента у здоровых добровольцев составляет 0,8-0,85, что соответствует почти равному окислению жиров и углеводов [7]. Интерпретация величины дыхательного коэффициента позволяет судить об участии того или иного субстрата в процессе энергообеспечения [13]. В нашем исследования дыхательный коэффициент на старте лечения был повышен у всех больных, причём больше – в группе ОНМК. При этом в группе ОНМК его значение увеличилось на 10 сутки, а в группе АВМ его величина к 5 суткам не изменилась. Такая тенденция говорит о преимущественном окислении глюкозы на фоне стрессовой гипергликемии у группы более тяжелых пациенто и потере гликогена мышечной ткани на фоне гиперкатаболизма.

Анализируя полученные данные, мы обнаружили, что у 44% больных дыхательный коэффициент был ниже 0,8, свидетельствуя о преобладании липолиза, в то время как у 39% больных его величина превышала 0,85, что говорит о высоком метаболизме гликогена, в том числе в мышечной ткани.

Коррекция нутритивной поддержки на основании результатов непрямой калориметрии позволила нормализовать белковый обмен, что отразилось в динамике концентрации общего белка. В группе АВМ к моменту завершения нейровегетативной стабилизации этот показатель достиг референсных значений. В группе ОНМК концентрация общего белка оказалась достаточно стабильной, несмотря на исходно более тяжёлое состояние и более длительный период пребывания в ОРИТ. Такая тенденция также доказывает эффективность проводимой нутритивной поддержки, рассчитанной при помощи непрямой калориметрии.

Повышение концентрации ферритина в группе ОНМК связано, по-видимому, с присоединением вторичной инфекции, однако более точные выводы делать преждевременно по причине пилотного характера исследования и малой выборки пациентов.

Показано, что белково-энергетическая недостаточность отрицательно влияет на осложнения и исход тяжелого инсульта [14]. В то же время, несоответствие реальных и расчётных потребностей в энергии у больных с тяжёлым повреждением головного мозга усложняет задачу выбора актуальной нутритивной поддержки. Погрешность прогностических уравнений не позволяет подобрать адекватный режим искусственного питания, ухудшая результаты лечения. Эмпирический подход, предлагаемый, например, в рекомендациях ESPEN (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism, Европейская ассоциация клинического питания и метаболизма) [9], также основан на прогностических уравнениях и не решает проблемы необходимого поступления энергии. В этой ситуации методом выбора остаётся непрямая калориметрия, а прогностические уравнения можно использовать только при её отсутствии.

 

Заключение

Проблема адекватного энергообеспечения больных с острыми тяжёлыми повреждениями головного мозга по-прежнему актуальна. Для её решения необходимо более широкое использование непрямой калориметрии, позволяющей точно определять энергетические потребности пациентов и назначать им нутритивную поддержку, основываясь на данных тестирования без использования прогностических уравнений или эмпирических формул. Полученные нами данные показывают погрешность в оценке энергопотребностей больных этой когорты при использовании прогностических уравнений. Необходимо проведение дальнейших крупномасштабных клинических исследований по определению истинных потребностей в энергии этого контингента больных и широкое внедрение в повседневную практику метода непрямой калориметрии.

Дополнительная информация

Вклад авторов

Протасова Д.В. – сбор данных, их обработка, написание черновика рукописи; Жакова Л.П. – сбор данных, их обработка; Ценципер Л.М. – разработка концепции исследования, редактирование рукописи; Лейдерман И.Н. – определение концепции исследования, валидация, пересмотр и редактирование рукописи.

 

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург, выписка 2412-23 из протокола № 12-23 от 25.12.2023. Все пациенты или их законные представители дали согласие на участие в исследовании и подписали информированное добровольное согласие.

Источники финансирования

Отсутствуют

Раскрытие интересов

Конфликта интересов нет.

Заявление об оригинальности

Использованы впервые собранные данные.

Доступ к данным

Авторы сообщают, что все данные представлены в статье.

Генеративный искусственный интеллект

При создании рукописи генеративный искусственный интеллект не использовался.

Рассмотрение и рецензирование

Рукопись направлена в редакцию журнала в инициативном порядке.

Об авторах

Диана Владимировна Протасова

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: diana26-26@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9198-8058
SPIN-код: 8774-5329

Отделение реанимации и интенсивной терапии, аспирант

Россия, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

Лолита Петровна Жакова

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России

Email: zhakova_lolita@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-8585-4634

ОРИТ

Россия, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2

Любовь Марковна Ценципер

ФГАОУ ВО «РУДН им. Патриса Лумумбы»

Email: lmt1971@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7527-7707
SPIN-код: 3320-4209

д.м.н., профессор

Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Илья Наумович Лейдерман

Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова

Email: inl230970@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8519-7145
SPIN-код: 7118-6680

доктор медицинских наук, профессор

Россия, г. Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы