НАЗНАЧЕНИЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО АЛАНИЛ-ГЛУТАМИНА ПОЛОЖИТЕЛЬНО ВЛИЯЕТ НА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ТЯЖЁЛОЙ АНТИБИОТИК-АССОЦИИРОВАННОЙ ДИАРЕИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Полный текст

Обоснование

Современную медицину невозможно представить без применения антибиотиков, которые широко используются для профилактики и лечения инфекционных осложнений во всех областях медицины. Платой за успех становятся побочные эффекты, в том числе антибиотик-ассоциированная диарея (ААД), которая диагностируется при наличии трёх и более эпизодов неоформленного стула в течение 2 последовательных дней или более на фоне применения или после завершения антибактериальной терапии. Диарея может возникнуть как на фоне приема антибактериальных препаратов, так и в течение 8 недель после их отмены. Факторами риска развития являются возраст до 5 лет и старше 65 лет; перенесённые тяжёлые соматические заболевания (тяжёлые и сочетанные травмы, уремия, тяжёлая сердечная недостаточность и др.); хронические заболевания органов пищеварения, прием ингибиторов протонной помпы; несоблюдение режима приема антибиотиков (слишком короткий или длительный курс, частая смена антибиотиков, высокие дозы препаратов); длительное пребывание в стационаре; лечение цитостатическими и иммуносупрессивными препаратами, а также врожденные иммунодефициты. Во многом диагностика ААД сводится к сбору анамнеза. При появлении частого жидкого стула и подозрении на развитие ААД необходимо, прежде всего, исключить клостридиальный колит  и провести исследование на наличие в кале повышенного содержания токсинов Clostridium difficile. Разделение ААД на два варианта связано с особенностями течения, диагностических находок, а также подходов к лечению каждого варианта. Другой вариант течения заболевания – идиопатическая, или неклостридиальная ААД, менее опасна и часто не требует курации.

В онкологии ситуация осложняется необходимостью проведения дифференциальной диагностики между ААД и гастроинтестинальной токсичностью, которая является прогнозируемым нежелательным осложнением химиотерапии и в большинстве случаев не требует специфического лечения. В то же время в 30% случаев развивается диарея 3-4 степени, при которой летальность достигает 3,5% [1].

Проведение антибактериальной терапии онкологическим больным по различным показаниям значительно повышает вероятность развития ААД, а несвоевременная помощь может привести к развитию тяжёлой дегидратации. Быстрое купирование этого состояния позволяет продолжить противоопухолевое лечение, тем самым улучшая показатели выживаемости. Одним из парентеральных препаратов, позволяющих добиться быстрого и стойкого эффекта лечения подобных осложнений, является глутамин. По разным данным, у больных колоректальным раком на фоне проведения химиотерапии назначение глутамина значительно снижает частоту и тяжесть диареи [2-4]. Схожий эффект отмечен во время облучения опухолей малого таза [5, 6], при проведении высокодозной химиотерапии онкогематологическим больным [7, 8], после противовирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов [9], а также при лечении кишечной недостаточности [10]. Однако информации о его применении у онкологических больных в нашей стране недостаточно.

 

Цель исследования

Оценить эффективность парентерального применения аланил-глутамина в комплексном лечении острой формы тяжёлой ААД у госпитализированных онкологических больных.

Методы

Дизайн исследования

Одноцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование.

Условия проведения исследования

Исследование выполнено в отделении интенсивной терапии и реанимации №2 (терапевтическом) ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина МЗ РФ, г. Москва, Россия. Период проведения исследования заранее не определялся. Включение больных в исследование проведено с 01.01.2015г по 31.12.2016г, исходы оценивались в течение 56 дней.

 

Критерии соответствия (отбора)

Критерии включения:

− больные, находящиеся в процессе химиотерапии по поводу солидного злокачественного новообразования (ЗНО) любой локализации;

− возраст от 18 до 80 лет;

− перенёсённое инфекционное заболевание, потребовавшее проведения антибактериальной терапии не более 2–8 недель назад;

− диарея 4 степени по шкале токсичности Национального института рака США (NCI), не связанная с лекарственным мукозитом и осложненная развитием дегидратации;

− отсутствие инфекционного процесса, которое требовало бы проведения антибактериальной терапии;

− отсутствие клостридиального колита, острой кишечной инфекции;

− согласие больного на участие в исследовании.

Критерии невключения и исключения запланированы не были.

 

Описание критериев соответствия

В исследование были включены больные с подтверждённым диагнозом ЗНО различной локализации, которые на момент включения в исследование находились в процессе проведения противоопухолевой химиотерапии. Из анамнеза, документально подтверждённого сторонними медицинскими учреждениями, была получена информация о перенесённом инфекционном заболевании, по поводу которого пациенты получали антибактериальную терапию, после чего в течение 2-8 недель отметили появление жидкого стула, не связанного со сроками возникновения мукозитов. Для определения влияния Ал-Гл были использованы следующие критерии: число дефекаций в день, консистенция стула по Бристольской шкале стула от 5 до 7 [11], которые регистрировались в день поступления (этап 1) и на 14 (этап 2). Тяжесть диареи определялась в соответствии с общими терминологическими критериями оценки побочных эффектов Национального института рака, США, CTCAE 5.0 (Табл.1)  [12].

Рецидивом диареи считалось возобновление диареи с частотой дефекаций 7 и более раз в сутки продолжительностью более 2 дней на протяжении 56 дней от момента завершения лечения. Длительность наблюдения была выбрана по аналогии со сроками развития первого рецидива клостридиального колита [13]. Дегидратация определялась по клиническим признакам (сухость и снижение тургора кожных покровов, сухость языка, осиплость голоса, жажда), инструментальным данным (артериальная гипотензия, тахикардия, тахипноэ или диспноэ, олигоурия, гипотермия, снижение центрального венозного давления (ЦВД) менее 6 см водного столба. Дифференциальная диагностика острого инфекционного процесса проводилась по клиническим данным (анамнез, осмотр), результатам термометрии, общему анализу крови (число лейкоцитов, лейкоцитарная формула), инструментальным данным (рентгенологическое исследование лёгких, УЗИ органов брюшной полости, УЗИ стенки сигмовидной кишки), микробиологическому исследованию мазков из зева, периферической крови, мочи.

С целью дифференциальной диагностики клостридиального колита определялось наличие в кале токсинов Cl. difficile, патогенной кишечной микрофлоры (Salmonella, Shigella, патогенные штаммы Escherichia coli и др.). Согласие больного на участие в исследовании заполнялось при госпитализации в клинику.

 

Подбор участников в группы

Пациенты были рандомизированы на 2 группы. Рандомизация проводилась с использованием таблицы чисел. Каждому пациенту присваивался номер участника, который определял его/её в определённую группу, получающую или не получающую Ал-Гл (экспериментальная – группа исследования, ГИ; контрольная, КГ). Распределение между группами происходило в соотношении 1:1.

Описание вмешательства

При поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) больные голодали до снижения количества дефекаций до 3-4 раз в сутки. Всем пациентам проводилась индивидуальная коррекция водно-электролитного баланса кристаллоидными растворами. Со 2 суток, после восстановления водно-электролитного баланса, в течение 7 дней назначали полное парентеральное питание (ППП) «три в одном» (Кабивен-центральный, Фрезениус Каби, Германия). Пациенты ГИ с 1 по 14 сутки дополнительно получали раствор аланил-глутамина (Дипептивен, Фрезениус Каби, Германия) внутривенно в дозе 0,4 г/кг массы тела (МТ) в сутки (рекомендуемые дозы 0,3-0,5 г/кг МТ или 1,5-2,5 мл на 1 кг МТ в сутки). Пациенты КГ дополнительно получали эквивалентное количество аминокислот (0,4 г/кг МТ в сутки) за счёт аминокислотных растворов.

При уменьшении количества дефекаций до 3-4 раз в сутки дополнительно назначали пероральное энтеральное питание (ЭП) полуэлементными смесями, дробно, около 50 мл в час. На 8 сутки ППП прекращали, назначали специализированную диету с добавлением ЭП в течение 3 суток. На 11 сутки ЭП прекращали, инфузия аланил-глутамина (Ал-Гл) в ГИ и аминокислот в КГ сохранялась до 14 суток. В это же время больные переводились на специализированную диету с дополнительным приемом питательной смеси (500 мл) в течение 3 дней. На 11 сутки дополнительное ЭП отменялось, больные получали диетическое питание с добавлением пробиотиков (порошок бифидумбактерин, для приема внутрь и местного применения, 500 млн КОЕ, 20 доз в день). В составе комплексной терапии пациентам обеих групп подкожно назначали октреотид, 300 мкг в сутки в течение 4 дней.

Лабораторное обследование включало микробиологическое исследование мазка из зева, периферической крови, мочи. Проводилось микробиологическое исследование кала на наличие токсинов А/В Clostridium difficile и бактерий патогенной кишечной группы (Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, Salmonella spp., Candida spp.). В день поступления (этап 1) и на 14-й день (этап 2) оценивали: тяжесть состояния по шкале APACHE II, массу тела, индекс массы тела, концентрацию общего белка, альбумина, электролитов (калий, натрий, ионизированный кальций, магний, органические фосфаты), функциональные пробы печени (АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу), азотемию. Фиксировали длительность диареи (стул 4 и более раз в сутки), частоту рецидивов диареи в течение 56 дней.

Величину роста извлекали из сопровождающих документов. Массу тела измеряли на медицинских весах (электронные весы-стул, Seco) с точностью до 0,1 кг. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали как равное масса тела, кг / (рост, м)².

Потребности в энергии определяли методом непрямой калориметрии при помощи автономного метаболографа CCM Express, Medical Graphics (США), измеряя количество поглощаемого кислорода и выделяемого углекислого газа. Устройство калибровалось в соответствии с инструкциями производителя, в течение 20 минут после запуска, перед проведением измерений. Тестирование проводили утром, после голодания в течение 6-8 часов, в положении лёжа на кушетке и предварительного отдыха в течение 15 минут, в комфортных температурных условиях (22–25°C), через плотно подогнанную лицевую маску. До начала тестирования измеряли и фиксировали температуру тела. Перед началом процедуры в  интерфейсную программу метаболографа вносились данные пациента. В течение последующих 10 минут пациент привыкал к дыханию через лицевую маску, затем, после самокалибровки прибора (около 2 минут), начинали тестирование продолжительностью 20 минут. По окончания исследования осуществлялся автоматический расчёт показателей и формировались графический и табличный отчёты, в которых фигурировали данные пациента, величина энергетических потребностей покоя и дыхательный коэффициент. Для расчёта потребностей в энергии применялась сокращенная формула Вейра [14].

Целевые значения поступления белка были приняты эквивалентными 1,0-1,5 г/кг МТ [15].

Исходы исследования

Основной исход исследования.

Определение длительности диареи в группах сравнения, а также оценка частоты рецидивов диареи в течение 56 дней после завершения стандартизированного лечения.

 

Методы регистрации исходов

Восстановление водного баланса считалась завершенным при нормализации артериального давления, частоты сердечных сокращений, достижения нормальных значений ЦВД (6-12 см водного столба), восстановления темпа диуреза (не менее 0,5 мл/кг/час).

Лечение считалось эффективным при снижении количества дефекаций до 1-2 раз в сутки и соответствии консистенции кала значению менее 5 баллов по Бристольской шкале.  Критерием рецидива диареи было её возобновление до 7 и более раз в сутки на протяжении 10 дней в течение 56 дней после окончания стандартизированного лечения. 

В качестве источника глутамина использовали препарат Дипептивен (Фрезениус Каби, Германия), в 100 мл которого содержится 200 мг N(2)-L-аланил-L-глутамина. Вследствие высокой концентрации активного вещества препарат перед введением смешивали с раствором-носителем. При проведении ППП раствор Дипептивена добавляли в мешок. При изолированном использовании смешивали с раствором натрия хлорида 0,9% - 500 мл. В контрольной группе аналогичным образом смешивали раствор аминокислот для инфузий Аминовен 5% (Фрезениус Каби, Германия) с раствором парентерального питания или натрия хлорида 0,9% - 500 мл.

В ходе исследования с целью минимизации систематических ошибок строго соблюдались протокол и рандомизация порядка тестирования, повторные тестирования не проводили.

Автономный метаболограф CCM Express валидирован для использования в ОРИТ [16]. Процедура проведения тестирования соответствовала инструкции производителя.

Статистические процедуры

В связи с поисковым характером исследования размер выборки предварительно рассчитывался для выявления не менее чем 25% различия по основному исходу исследования, длительности диареи после начала лечения, в контрольной и исследуемой группах. На основании ранее определенной длительности ААД после начала стандартизированного лечения, планировавшегося в КГ, со средним значением 7 дней и среднеквадратичным отклонением не более 2,8; устанавливаемой ошибки I типа, то есть пороговой вероятности отклонения нулевой гипотезы, α (двусторонней) = 0,05; ошибки II типа, то есть вероятности того, что нулевая гипотеза не будет отклонена при альтернативной гипотезе, β = 0,2; мощности (1 - β) исследования 80%; применения T или Z-статистик при анализе результатов — численность каждой из двух групп в исследовании была определена в 29 человек (не менее) [17, 18].

Данные, полученные в ходе исследования, вносились в таблицу, сгенерированную в Microsoft Excel 2011 (Microsoft, США), непосредственно при их получении.

 

Статистические методы

Расчеты и статистический анализ провели с использованием пакета соответствующих программ Microsoft Excel 2011 (Microsoft, США). Результаты представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Для оценки статистических различий использовали t-критерий Стьюдента и точный критерий Фишера. Статистически значимыми считали значение р <  0,05.

Результаты

Формирование выборки

В исследование было включено 60 больных (мужчин - 32, 53,3%), соответствующих критериям включения, которые были равномерно рандомизированы в группу исследования (n=30) или контрольную группу (n=30). Ни один из набранных пациентов не был исключен из исследования. Все больные завершили период вмешательства и последующего наблюдения (Рис 1).

Характеристики выборки

Демографические, исходные антропометрические и клинические параметры представлены в таблице 2; различий между группами на старте исследования не обнаружено.

Сахарный диабет был выявлен у 12 больных (20%), сердечно-сосудистые заболевания – у 23 больных (38,3%), хронические болезни органов пищеварения – у 51 больного (85%). Различий между группами вмешательства не наблюдалось.

Основные результаты исследования

Режим нутритивной поддержки представлен в таблице 3.

Тяжесть состояния по шкале APACHE II в группах сравнения на этапах исследования была сопоставимой. Изменение концентрации лактата венозной крови не достигло статистически значимой разницы и не отличалась в группах сравнения. Показатели нутритивного статуса также не различались (Табл. 4).

Потребности в энергии, рассчитанные методом непрямой калориметрии, незначительно увеличились к концу исследования. Различий в группах сравнения на этапах исследования не зафиксировано.

Число лейкоцитов, концентрация общего билирубина, печёночных ферментов, мочевины, креатинина, электролитов находились в пределах референсных значений. Статистически значимых различий не обнаружено.

Снижение количества дефекаций до 3-4 раз в сутки в ГИ отмечено на 2,97 ± 0,82 сутки, в КГ – на 3,97 ± 0,81 сутки, p > 0,05.

Длительность диареи в ГИ была короче и составила 3,72±0,48 дня по сравнению с КГ, в которой длительность диареи была 6,47±1,14 дня, р = 0,03. Частота рецидивов диареи в ГИ составила 6,67 % (n=2), а в КГ – 30,0% (n=9), p = 0,04 (Табл. 5).

Нежелательные явления

В ходе исследования нежелательных явлений отмечено не было.

Обсуждение

Резюме результатов исследования

Парентеральное введение аланил-глутамина в течение двух недель способствует сокращению длительности ААД и снижению частоты ее рецидивов у онкологических больных с различной локализацией солидных опухолей.

Интерпретация результатов исследования

Тяжелая диарея у пациентов, получающих противоопухолевое лечение, является серьёзной проблемой и в качестве специфического системного осложнения цитостатического лечения, и в случае ААД. Помимо влияния на качество жизни больных, диарея может привести к тяжёлым осложнениям, вплоть до развития гиповолемического (вследствие дегидратации) и септического (вследствие транслокации бактерий) шока. Помимо такой, непосредственной угрозы жизни больного, существуют и отдалённые негативные последствия, снижающие выживаемость, а именно: модификация противоопухолевого лечения, редукция дозы противоопухолевых препаратов, изменение сроков проведения очередных курсов химиотерапии или даже полный отказ от её продолжения. При рецидивах диареи возрастает риск развития клостридиального колита. [1, 19]. ААД у онкологического пациента рассматривается как серьёзное осложнение антибактериальной терапии. Несмотря на то, что ААД после отмены антибиотиков может купироваться самостоятельно, риск развития её тяжёлых форм, которые без должной и своевременной коррекции могут привести к развитию дегидратации и гиповолемического шока, не является несущественным. В онкологии эта проблема стоит остро, к тому же требует проведения дифференциальной диагностики между ожидаемыми при назначении цитостатиков мукозите и кишечной недостаточности с одной стороны, и диареей, возникшей как осложнение антибактериальной терапии, с другой.

В наше исследование были включены пациенты с ААД и разными онкологическими заболеваниями, получавшие антибиотики по поводу острых инфекционных осложнений лекарственного противоопухолевого лечения (противоопухолевой химиотерапии) и имевшие убедительные клинические и инструментальные признаки гиповолемии (в том числе, результаты физикального обследования, низкое артериальное давление, тахикардию, низкое ЦВД). Популяция больных в группах сравнения была однородной, после рандомизации статистически значимых различий групп не выявлено. В основном это были люди старше 60 лет, большинство из них – женщины. У большинства больных опухоль была локализована в желудочно-кишечном тракте (рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы и колоректальный рак). Симптомов тяжёлой недостаточности питания на старте исследования выявлено не было. Основной причиной гиповолемии явилась тяжёлая диарея, расцененная нами как антибиотик-ассоциированная по нескольким причинам. Все пациенты незадолго до начала диареи получали антибактериальное лечение. Сроки развития диареи не соответствовали срокам типичной лекарственной («цитостатической») гастроинтестинальной токсичности; диарея развивалась позднее, чем это характерно для возникновения и окончания мукозита. У пациентов не отмечалось рвоты или тошноты. На момент поступления в ОРИТ не было выявлено симптомов острого воспалительного заболевания; не было лихорадки и лейкоцитоза, микробиологические исследования (мазка из зева, крови из периферической вены, мочи) были отрицательными. Анализ кала на патогенную флору и наличие токсинов А/В Clostridium difficile также был отрицательным. Проведённые инструментальные исследования (рентген лёгких, УЗИ органов брюшной полости, в том числе оценка стенки кишечника) не выявили возможного очага инфекции. Кроме того, большинство больных имели факторы риска развития ААД (возраст старше 65 лет, прием ингибиторов протонной помпы; лечение цитостатическими и иммуносупрессивными препаратами, глюкокортикоидами) [19]. Исследований эффективности парентерального применения фармаконутриентов при ААД на момент проведения нашего исследования опубликовано не было, но при гастроинтестинальной токсичности противоопухолевого лечения подобные исследования проводились. Для больных, получающих лечение цитостатиками, ожидаемым осложнением которых являются мукозиты и другая гастроинтестинальная токсичность, применение препаратов, позволяющих улучшить трофику энтероцитов, предупредить рецидив диареи или уменьшить её тяжесть при последующих курсах химиотерапии, кажется вполне уместным.

Одним из таких препаратов является фармаконутриент глутамин – аминокислота, необходимая для эффективного обмена веществ, которая рассматривается как пластический и энергетический материал для быстро делящихся клеток, в том числе энтероцитов, клеток иммунной системы и миоцитов [20]. Снижение сывороточной концентрации глутамина у онкологических больных сопряжёно с ухудшением функционального статуса [21]. Показано, что дефицит глутамина является независимым прогностическим биомаркёром для прогнозирования прогрессирования  колоректального рака у операбельных больных и связан с миграцией и инвазией опухолевых клеток путём индукции процесса эпителиально-мезенхимального перехода [22].

Применение глутамина для профилактики или уменьшения тяжести гастроинтестинальной токсичности изучается много лет. Ещё в 2009 году Y. Li, соавт., обнаружили, что назначение парентерального глутамина в течение 5 дней во время проведения курса химиотерапии при раке желудка и колоректальном раке предупреждало развитие гастроинтестинальной токсичности [23]. Более поздние исследования продемонстрировали похожие результаты. [3, 4, 24, 25]. Помимо этого, было показано положительное влияние перорального глутамина при проведении дистанционной лучевой терапии органов малого таза. Поскольку профилактика повреждения здоровых тканей зависит от запаса в них глутамина, его назначение положительно повлияло на течение острого радиационного энтерита [5, 6]. У больных, получавших только химиотерапию, эффективность глутамина была выше, чем у тех, кто проходил химио-лучевое лечение, а при колоректальном раке путь введения глутамина (пероральный или внутривенный) на выраженность эффекта не влиял [3]. Peña Vivas JDC, соавт, также отметили позитивный эффект применения глутамина в сочетании с олигомерными смесями у пациентов раком прямой кишки, получающих неоадъювантную химиотерапию в сочетании с облучением. Нутритивная поддержка проводилась на всём протяжении противоопухолевого лечения. В группе глутамина наблюдалось улучшение консистенции стула и уменьшение количества дефекаций по сравнению с группой стандартного питания (p  < 0,001). Относительный риск (ОР) развития диареи в группе GEOD составил 0,059 (95% ДИ 0,015–0,229). Также в группе глутамина был ниже риск развития мукозита, чем в группе сравнения, ОР составило 0,202 (95% ДИ 0,102–0,399). Соответственно, в группе глутамина  наблюдалось более выраженное улучшение функционального и нутритивного статуса (p  < 0,001)  [4]. Salas-Salas BG, соавт., получили похожие результаты у больных колоректальным раком, получавших комбинированное лечение [26]. Очень хороший эффект был достигнут при проведении высокодозной химиотерапии в онкогематологии: внутривенное назначение глутамина позволило уменьшить тяжесть и длительность диареи при проведении аллогенной трансплантации костного мозга [7, 8].

В своем исследовании мы наблюдали похожую картину. В качестве источника глутамина мы использовали 20% раствор N(2)-L-аланил-L-глутамина  (дипептида глутамина) для внутривенного введения Дипептивен (Фрезениус Каби). Из-за высокой концентрации дипептида и большой осмолярности препарат может применяться только в разведенном виде. Мы добавляли Дипептивен либо в трёхкомпонентный раствор для парентерального питания (Кабивен центральный), либо использовали в качестве растворителя физиологический раствор натрия хлорида. Такая тактика позволила избежать побочных эффектов, связанных с гиперосмолярностью препарата. Учитывая, что пероральное и парентеральное введение глутамина имеют схожую эффективность [3], мы выбрали парентеральный путь введения Ал-Гл по причине тяжёлого состояния пациентов и необходимости перевода их на голод. Дозировка Ал-Гл соответствовала инструкции препарата Дипептивен. Больные КГ и ГИ получали эквивалентное количество белка и энергии; динамика показателей нутритивного статуса в группах была схожей, как и динамика тяжести состояния больных по шкале APACHE II. Однако в группе исследования назначение парентерального Ал-Гл позволило значительно уменьшить длительность диареи, более чем на 25% от средней длительности ААД при стандартном лечении в контрольной группе.

Интересно отметить, что через несколько лет, в более объемном и продолжительном исследовании обогащения диеты глутамином пациентов, получающих лечение по поводу рака прямой кишки, Peña Vivas JDC, соавт зафиксировали улучшение нутритивного и функционального статуса [4]. Мы такого эффекта именно в ГИ не наблюдали. Возможно, это объясняется более продолжительным (в течение нескольких месяцев) и постоянным приёмом глутамина и олигопептидной смеси в цитируемом исследовании, большей его длительностью и проведением соответствующего медицинского обследования. Кроме того, в наше исследование были включены пациенты в более тяжелом и ургентном состоянии; в таких условиях переход от катаболизма к анаболизму происходит, очевидно, медленнее, в отличие от соматически сохранных больных, получавших плановое противоопухолевое лечение.

Не удалось нам выявить и повышения уровня лимфоцитов периферической крови, отмеченное некоторыми исследователями при применении глутамина и, даже, предполагавшееся для проведения периоперационный иммунокоррекции [27]. В нашем исследовании абсолютное число лимфоцитов не различалось в группах сравнения и не менялось на его этапах.

Интересным представляется выявленное нашим исследованием уменьшение числа рецидивов тяжёлой диареи в течение 8 недель после выписки из ОРИТ. Больные ГИ отмечали меньшее количество эпизодов тяжёлого затяжного диарейного синдрома, требовавшего отмены последующих курсов химиотерапии, по сравнению с больными контрольной группы. Возможно, проведённый двухнедельный курс Ал-Гл позволил улучшить трофическое состояние кишечника, что способствовало снижению и частоты, и тяжести гастроинтестинальной токсичности последующих курсов противоопухолевого лечения. У пациентов с диареей, индуцированной противоопухолевым лечением, Peña Vivas JDC, соавт, получили сходные результаты: после завершения лечения диетой, обогащенной глутамином, частота рецидивирования диареи была статистически меньше, чем в группе сравнения [4].

 

 Ограничения исследования

Основными ограничениями исследования можно считать небольшой объём выборки, достаточный, впрочем, для проверки основной гипотезы, и относительно небольшая длительность исследования, как следствие — отсутствие фиксации и, соответственно, анализа отдалённых результатов восстановления функций кишечника. Некоторым ограничением экстраполяции результатов в общеклиническую практику может быть одноцентровой характер исследования и его проведение в стационаре специализированного федерального медицинского центра.

Заключение

Диарея является ожидаемым побочным эффектом противоопухолевого лечения. Помимо цитостатиков, причиной диареи у онкологических больных могут стать антибиотики, назначаемые пациентам для лечения острых инфекционных заболеваний. Своевременная дифференциальная диагностика, а в случае тяжелой диареи — адекватная инфузионная терапия, парентеральное и энтеральное питание, позволяют добиться хороших результатов интенсивной терапии. Назначение фармаконутриентов, в том числе глутамина, позволяет улучшить эффективность лечения подобных осложнений, снижая продолжительность диареи и уменьшая вероятность её рецидива. Это даёт возможность продолжения противоопухолевого лечения и достижения лучшего его результата.

 

Дополнительная информация

Вклад авторов

Обухова О.А. – идея, определение концепции исследования, сбор данных и работа с ними, написание и редактирование рукописи; Курмуков И.А. – разработка дизайна исследования, статистическая обработка результатов, написание и редактирование рукописи; Кашия Ш.Р. – валидация, руководство лечебным процессом, организация сбора данных, редактирование рукописи.

Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, г. Москва, выписка из протокола № 11 от 28.11.2013г. Все пациенты или их законные представители были проинформированы об условиях участия в исследовании и согласились на участие после подписания формы информированного согласия.

Согласие на публикацию

Неприменимо.

Источники финансирования

Отсутствуют.

Раскрытие интересов

Обухова О.А. – лектор компании «Фрезениус Каби». У других авторов конфликта интересов нет.

Заявление об оригинальности

В создании рукописи использованы впервые собранные сведения.

Доступ к данным

Авторы сообщают, что все данные представлены в статье.

Генеративный искусственный интеллект

При создании рукописи генеративный искусственный интеллект не использовался.

Рассмотрение и рецензирование

Рукопись направлена в редакцию журнала в инициативном порядке.

Об авторах

Ольга Аркадьевна Обухова

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина

Автор, ответственный за переписку.
Email: obukhova0404@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0197-7721
SPIN-код: 6876-7701

канд. мед. наук

Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 24

Илдар Анварович Курмуков

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина

Email: kurmukovia@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8463-2600
SPIN-код: 3692-5202

канд. мед. наук

Россия, Москва

Анастасия Сергеевна Иванова

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина

Email: i.anastasia@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7321-4323
SPIN-код: 2179-2310

ординатор

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы