Клиническая значимость оценки физической работоспособности при прохождении системного противоопухолевого лечения: когортное исследование.

Полный текст

Актуальность.

Совершенствование методов ранней диагностики и расширение спектра терапевтических возможностей в онкологии способствует увеличению продолжительности жизни пациентов после установления диагноза [1]. Достигнутые успехи обеспечивают длительный контроль над онкологическими заболеваниями, но у пациентов нередко наблюдаются отсроченные осложнения и побочные эффекты, связанные с проведенным лечением. В настоящее время все большее внимание привлекает проблема кардиотоксичности, обусловленная использованием химиотерапевтических средств, лучевой терапии и их последовательным применением, особенно у женщин, перенесших рак молочной железы (РМЖ) [2, 3].

Согласно опубликованному согласованному мнению российских экспертов [4], основными инструментами диагностики и стратификации риска у пациентов при подозрении на кардиотоксичность являются измерения систолической функции левого желудочка в покое с использованием методов визуализации сердца (Эхо-КГ), акцент при этом делается на оценку фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и глобальной продольной деформации (GLS) [5]. Вместе с тем, все чаще признается, что оценка ФВЛЖ в покое обладает ограниченной прогностической ценностью в отношении неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов, получавших противоопухолевое лечение [6], и не коррелирует с объективными показателями сниженной толерантности к физической нагрузке, что является характерным признаком заболеваний сердечно-сосудистой системы. Кроме того, измерение содержания тропонина в сыворотке крови, являясь важным показателем повреждения миокарда, информативно при массивных поражениях, а при небольших повреждениях его чувствительность снижается [7].

В исследовании Howden EJ et al. [7] было проведено сравнение влияния противоопухолевой терапии на максимальное потребление кислорода (VO2 max), изменения эхокардиографических и биохимических маркеров кардиотоксичности. В ходе исследования было зафиксировано значительное снижение пикового VO2 max, при этом у 43% участников наблюдалось клинически значимое уменьшение данного показателя, а у четверти пациентов возникли функциональные нарушения. Изменения ФВЛЖ, GLS и содержания тропонина были незначительными и продемонстрировали слабую или отсутствующую корреляцию с изменениями функциональной способности.

Также в работе Howden EJ et al. [8], показано, что структурированная программа физических тренировок во время химиотерапии антрациклинами может смягчить снижение VO2 max как показателя физической работоспособности. Авторы предположили, что изменение VO2 max может служить альтернативным, более чувствительным маркером кардиотоксичности, позволяя выявлять пациентов с риском развития ограничения функциональных возможностей, индуцированных противоопухолевой терапией.

В когортном исследовании Groarke JD et al. [9] установлено, что скорректированный риск смертности от всех причин, сердечно-сосудистых заболеваний и рака снижается на 26%, 14% и 25% соответственно с каждым увеличением метаболического эквивалента (MET) при измерении кардиореспираторной выносливости. Более того, снижение VO2 max может ограничивать способность человека выполнять повседневные действия, что делает его показателем функциональной независимости и качества жизни.

Оценка клинической значимости изменений уровня кардиореспираторной выносливости после противоопухолевого лечения требует разграничения вклада сердечных и внесердечных факторов [10]. На величину VO2 max оказывают влияние сердечно-сосудистая, легочная и гематологическая системы, каждая из которых может быть подвержена воздействию системной противоопухолевой терапии. Следовательно, существующие стратегии мониторинга, сфокусированные преимущественно на количественной оценке сердечной дисфункции как индикатора кардиотоксичности противоопухолевой терапии, не позволяют в полной мере оценить весь спектр токсических эффектов, оказывающих влияние на организм пациента. Возможность поддержания длительной физической нагрузки отражает взаимодействие центральных (сердечный выброс и диффузия газов в легких) и периферических (способность крови переносить кислород, состояние сосудистой системы) компонентов транспорта кислорода, и, вероятно, является важным независимым предиктором общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Цель данного исследования заключается в оценке вклада физиологических параметров в нарушение переносимости физической нагрузки у пациенток с РМЖ, получающих химиотерапию антрациклинами.

Материалы и методы. В период с сентября по декабрь 2024 года было проведено когортное клиническое исследование,  в которое были включены 30 пациенток с РМЖ, проходивших неоадьювантное лечение антрациклинами в отделении химиотерапии ОБУЗ ИвООД (г. Иваново). Медиана возраста пациенток составила 63 года [51; 68,75 лет]. До включения в исследование пациенты прошли в среднем 6,4 ± 1,2 курсов химиотерапии и 3,2 ± 1,7 курсов лучевой терапии в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Для комплексной оценки физического и психического состояния пациентов использовались вопросы оригинальной анкеты, а также стандартизированные психометрические инструменты и клинические параметры: опросник качества жизни EQ-5D-3L, госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), шкала личностной и ситуативной тревожности Спилбергера-Ханина, оценка приверженности к лечению (КОП-25), клинический анализ крови (для оценки степени анемии), а также эхокардиографические данные (ЭхоКГ) в покое. Для оценки кардиореспираторной выносливости использовался тест с шестиминутной ходьбой (ТШХ). Данную нагрузочную пробу позволяют применить результаты исследования, изучавшего взаимосвязь между показателями ТШХ и кардиопульмонального нагрузочного тестирования у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, которые выявили статистически значимую положительную корреляцию между пройденной дистанцией при ТШХ и VO2 max (r = 0,587, p < 0,05) [11]. Также в онкологической практике проведение проб с субмаксимальной нагрузкой, таких как ТШХ, часто является предпочтительным методом оценки физической работоспособности. В отличие от проб с максимальной нагрузкой, ТШХ характеризуется меньшей интенсивностью, что снижает риск преждевременного истощения у ослабленных пациентов и обеспечивает более точную оценку их функциональных возможностей [12].

При проведении ТШХ регистрировалась средняя и максимальная частота сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин). Дополнительно проводилось измерение сатурации кислорода (SpO₂, %), ЧСС (уд/мин) и артериального давления (АД, мм рт. ст.) до и после выполнения нагрузочной пробы, а также оценка воспринимаемого напряжения по шкале Борга (6–20  баллов). При оценке ЭхоКГ, с целью выявления потенциального токсического воздействия на миокард, анализировались следующие признаки: фактическое значение ФВЛЖ (%) и динамика изменения ФВЛЖ – снижение ее на 10% и более по сравнению с данными, полученными при измерении за 3 месяца до включения в исследование [3, 5].

Для статистического анализа данных использовалось программное обеспечение Statistica 12.0. Результаты представлены в виде абсолютных и относительных частот (%), а также средних арифметических значений (M) и стандартных отклонений (SD), выраженных в формате M ± SD. Сравнение групп проводилось с использованием таблиц сопряженности и критерия хи-квадрат (χ²). Для выявления предикторов исследуемых показателей проводился корреляционный анализ и множественная линейная регрессия. Для оценки степени и направления линейной взаимосвязи между количественными переменными применялся коэффициент корреляции Пирсона (r). Статистически значимыми считались различия при уровне значимости p < 0,05.

Результаты. По результатам проведенного исследования практически все пациентки имели избыточную массу тела или ожирение (избыточная масса тела у 12 чел. (40%), ожирение I степени – у 9 чел. (30%), ожирение II степени – у 3 чел.(10%)). Анализ данных, полученных с помощью индивидуальных фитнес-трекеров и при сборе анамнеза, выявил гетерогенность уровня повседневной активности среди пациенток. Установлено, что 53% женщин (16 чел.) проходили менее 3 км в день. При этом остальные пациентки демонстрировали более высокий уровень активности, проходя более 3 км (14 чел., 47%), а в отдельных случаях– более 5 км в день (4 чел., 13%).  

При проведении лабораторных и инструментальных исследований сопутствующая анемия I–II степени тяжести была выявлена у 66% пациенток (20 чел.), а артериальная гипертензия I–II степени у 40% пациенток (12 чел.). Данные эхокардиографических изменений и результатов ТШХ представлены в таблице.

 Таблица 1 – Результаты эхокардиографического исследования и ТШХ у обследованных пациенток.

Исследование	Показатель	Обследованные пациенты
		Все пациенты,  n = 30, M ± SD	Пациентки с высоким и средним уровнем физической активности, n = 14, M ± SD	Пациентки с низким уровнем физической активности, n = 16, M ± SD
ЭхоКГ	ФВЛЖ	64,33±6,42	66,50±7,10	62,44±5,28
ТШХ	Расстояние, м	379,37±80,86	411,93±101,21	350,88±43,69*
	Кол-во шагов	556,33±97,94	589,21±101,19	527,56±87,98*
	ЧСС max, уд/мин	115,43±12,16	118,00±16,44	113,19±6,36
	ЧСС сред., уд/мин	105,77±10,26	107,36±12,68	104,38±7,74
	Шкала Борга, баллы	12,93±1,14	12,79±1,19	13,06±1,12

Примечание: * – статистически значимые различия между показателями у пациенток с высоким и средним уровнем повседневной активности и пациенток с низким уровнем повседневной активности, p < 0.05

 

Среднее значение ФВЛЖ во всей группе соответствовало нормальным значениям (табл. 1). При этом, в группе с высоким и средним уровнем физической активности ФВЛЖ была несколько выше (66,50±7,10%), чем в группе с низким уровнем физической активности (62,44±5,28%). Статистически значимые различия были получены в ходе анализа динамики ФВЛЖ (р < 0,05). Было установлено, что снижение данного показателя на 10% и более по сравнению с результатами, полученными тремя месяцами ранее, значительно чаще отмечалось у пациенток с низким уровнем повседневной физической активности (4 чел., 28,6%). В группе с высокой и средней физической активностью аналогичное снижение ФВЛЖ выявлено лишь у 1 пациентки (6,3%).

При анализе результатов, полученных при ТШХ (табл. 1) наблюдались статистически значимые различия между группами в отношении пройденной дистанции и количества шагов. Пациентки с высоким и средним уровнем физической активности прошли большее расстояние (411,93±101,21 м) и сделали большее количество шагов (589,21±101,19 шагов) по сравнению с пациентками с низким уровнем физической активности (350,88±43,69 м и 527,56±87,98 шагов, соответственно). Максимальная и средняя ЧСС во время ТШХ не имели статистически значимых различий между группами, хотя у пациенток с высоким и средним уровнем физической активности наблюдалась тенденция к более высокой максимальной ЧСС (118,00±16,44 уд/мин) по сравнению с группой с низким уровнем физической активности (113,19±6,36 уд/мин). Результаты свидетельствуют о том, что пациентки с высоким и средним уровнем физической активности демонстрируют более высокую работоспособность, что подтверждается большей дистанцией, пройденной в ТШХ, и большим количеством шагов, сделанных во время нагрузочной пробы.

Оценка по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) выявила высокую распространенность тревожно-депрессивных нарушений среди обследованных пациенток. При этом тревожные расстройства (клинически выраженная тревога 12 чел., 40%; субклинически выраженная 10 чел., 33%) встречались чаще, чем депрессивные (клинически выраженная депрессия 4 чел., 13%; субклинически выраженная 13 чел., 43%). Анализ уровня тревожности с использованием шкалы Спилбергера-Ханина показал, что все пациентки характеризовались повышенным уровнем как ситуативной (средний уровень 13 чел., 43%; высокий уровень: 17 чел., 57%), так и личностной тревожности (средний уровень 7 чел., 23%; высокий уровень 23 чел., 77%).

Медиана показателя качества жизни по опроснику HeartQoL составила 12 баллов [9; 17], что указывает на средний уровень качества жизни согласно установленным критериям шкалы. Анализ результатов опросника EQ-5D-3L выявил, что подавляющее большинство пациенток испытывали нарушения в повседневной деятельности (29 чел., 97%) и отмечали наличие болевого синдрома или дискомфорта (27 чел., 90%).

Таблица 2 – Результаты приверженности к лечению по опроснику КОП-25 у обследованных пациенток.

Показатель	Обследованные пациенты
	Все пациенты,  n = 30, M ± SD	Пациентки с высоким и средним уровнем физической активности, n = 14, M ± SD	Пациентки с низким уровнем физической активности, n = 16, M ± SD
Общая приверженность к лечению	64,03±14,28	62,00±14,2	65,81±14,57
Приверженность к лекарственной терапии	66,67±15,74	63,79±15,25	69,19±16,21
Приверженность к медицинскому сопровождению	72,57±14,07	70,14±14,02	74,69±14,22
Приверженность к изменению образа жизни	56,2±15,23	54,71±15,86	57,5±15,06

Результаты оценки приверженности к лечению с использованием опросника КОП-25 (табл. 2) выявили, что у обследованных пациенток наблюдается умеренно высокая приверженность к лечению. Анализ отдельных шкал опросника показал, что наиболее высокая приверженность отмечается в отношении медицинского сопровождения, в то время как наименьшая приверженность зафиксирована в отношении изменения образа жизни. Сравнение подгрупп пациенток с разным уровнем физической активности выявило незначительные различия в показателях приверженности к лечению. В частности, в подгруппе с низким уровнем физической активности отмечалась несколько более высокая приверженность к лекарственной терапии и медицинскому сопровождению по сравнению с пациентками с высоким и средним уровнем физической активности. Однако, статистический анализ не выявил значимых различий между группами, что может быть обусловлено небольшим размером выборки.

С целью определения взаимосвязи между дистанцией, пройденной при проведении ТШХ, и ФВЛЖ была оценена корреляционная зависимость с использованием коэффициента корреляции Пирсона (рис.1).

Рисунок 1 – Корреляционная зависимость между дистанцией, пройдённой при ТШХ и ФВЛЖ

Анализ выявил статистически значимую положительную линейную связь (r = 0,6108, p = 0,0003), предполагающую, что пациенты, способные пройти большее расстояние при проведении ТШХ, как правило, имеют более высокую ФВЛЖ. Тем не менее, корреляция является умеренной, а коэффициент детерминации (R² = 0,3730) указывает на то, что ФВ объясняет лишь относительно небольшую часть изменчивости дистанции ТШХ. Следовательно, на дистанцию ТШХ влияют и другие факторы, не учтенные в данной модели.

Для оценки влияния клинических факторов на дистанцию ТШХ был проведен множественный линейный регрессионный анализ. Результаты показали, что общая модель была статистически значимой (F(6, 23) = 9,925, p < 0,0001), объясняя 72,1% дисперсии ТШХ (R² = 0,721). Значение константы (Intercept) составило 489,372 (SE = 46,774, t(23) = 10,462, p < 0,0001).  После стандартизации, статистически значимыми предикторами дистанции ТШХ были:

• степень артериальной гипертензии (b* = -0,336, SE = 0,114, p = 0,007), то есть более высокая степень АГ ассоциировалась со статистически значимым снижением дистанции ТШХ;
• степень тяжести анемии (b* = -0,764, SE = 0,122, p < 0,0001), то есть увеличение тяжести анемии являлось мощным предиктором снижения дистанции ТШХ;
• снижение ФВЛЖ (b* = 0,470, SE = 0,113; p = 0,009), то есть снижение ФВЛЖ является сильным предиктором уменьшения дистанции ТШХ;
• количество курсов противоопухолевой системной терапии (b* = -0,383, SE = 0,124, p = 0,005) и количество курсов лучевой терапии (b* = -0,023, p = 0,04), то есть большее количество курсов ассоциировалось со снижением дистанции ТШХ.

Другие включенные в модель предикторы, такие как наличие тревоги/депрессии по Госпитальной шкале (HADS) (b* = 0,143, p = 0,247), избыточного веса (b* = -0,026, p = 0,838), возраст (b* = -0,38, р = 0,246), наличие ситуативной тревоги (b* = 0,009, р =0,541), личностная тревожность (b* = 0,226, р =0,156), качество жизни (b* = 0,08, р =0,359), общая приверженность к лечению (b* = -0,25, р =0,235) не показали статистически значимого влияния на дистанцию ТШХ.

Обсуждение.

Транспорт кислорода представляет собой последовательность физиологических процессов, обеспечивающих доставку кислорода в митохондрии мышечных клеток, где происходит эффективное производство энергии, а также протекают многочисленные ферментативные реакции, требующие молекулярного кислорода. При выполнении физической нагрузки возрастающая метаболическая потребность требует увеличения потребления кислорода посредством конвективных и диффузионных процессов, а также митохондриального дыхания для обеспечения аденозинтрифосфатом работающих мышц. Конвективные процессы включают поступление кислорода в легкие (альвеолярную вентиляцию) и его транспортировку из легких к периферическим тканям через кровеносную систему (посредством гемоглобина и сердечного выброса) [13].

Легочная система выполняет функции вентиляции и газообмена. Нарушения эффективности газообмена, обусловленные несоответствием вентиляционно-перфузионного отношения (V/Q) или изменениями напряжения кислорода, могут возникать при физической нагрузке. Различные осложнения противоопухолевой терапии, такие как интерстициальные заболевания легких, а также гипоксия, индуцированная ингибиторами факторов транскрипции, могут нарушать диффузию кислорода в легких [14]. Лучевая терапия также может оказывать негативное воздействие на легочную ткань, вызывая лучевой пневмонит и фиброз легких, что дополнительно ухудшает газообмен и снижает функциональные возможности легких [15]. Проведенное исследование показало, что выраженность снижения переносимости физической нагрузки у пациентов связана с количеством курсов лучевой терапии.

Химиотерапевтические препараты (антрациклины, препараты на основе платины), обладая миелосупрессивным действием, индуцируют анемию, снижая уровень гемоглобина, что приводит к уменьшению содержания кислорода в артериальной крови и, как следствие, к снижению оксигенации тканей, что негативно влияет на кардиореспираторную выносливость. Даже умеренное снижение концентрации гемоглобина в результате химиотерапии может значительно уменьшить VO2max. На связывание кислорода с гемоглобином также влияют изменения в кривой диссоциации кислорода и гемоглобина, зависящие от физиологических условий, таких как гипоксия, ацидоз и гипертермия [16]. В рамках проведенного исследования установлено, что степень тяжести анемии оказывает наибольшее влияние на выраженность снижения переносимости физической нагрузки  у пациентов, проходящих курс химиотерапевтического лечения.

Доставка кислорода к тканям регулируется нервной, эндокринной и местной регуляцией сосудистого тонуса. Противоопухолевая терапия вызывает сосудистую токсичность, приводящую к снижению эластичности артерий, что ограничивает доставку кислорода и увеличивает системное сосудистое сопротивление. Химиотерапия (например, антрациклины, препараты платины, 5-фторурацил), лучевая терапия, ингибиторы протеасомы и анти-VEGF-терапия могут вызывать структурные и функциональные изменения сосудов, приводящие к снижению эластичности артерий через окислительный стресс и воспаление. Мета-анализ подтверждает связь между противоопухолевой терапией и снижением эластичности артерий [17], а обратная зависимость между снижением эластичности артерий и VO2max наблюдалась у пациентов с РМЖ, получавших антрациклины [18, 19]. Увеличение системного сосудистого сопротивления, индуцированного противоопухолевой терапией, может являться одной из причин развития артериальной гипертензии, выявленной у пациентов в данном исследовании.

Патогенез токсического влияния на миокард включает несколько ключевых механизмов: прямое повреждение ДНК кардиомиоцитов, опосредованное ингибированием топоизомеразы II, что приводит к нарушению репликации и транскрипции; активация окислительного стресса посредством генерации активных форм кислорода, вызывающего повреждение клеточных структур; и нарушение функций митохондрий, проявляющееся в снижении синтеза АТФ и увеличении апоптоза кардиомиоцитов. В совокупности, данные процессы приводят к снижению сократительной способности миокарда и энергетическому дефициту, что проявляется в снижении переносимости физических нагрузок и ограничении функциональной активности [20]. В контексте проведенного исследования, наблюдаемое снижение ФВЛЖ рассматривается как следствие вышеуказанных патофизиологических изменений, приводящее к ухудшению гемодинамических показателей и, как следствие, к уменьшению дистанции, пройденной пациентами в ходе ТШХ.

Увеличение курсов химиотерапии приводит к прогрессирующему накоплению негативных эффектов, усугубляющих гипоксию тканей, повреждение митохондрий и, как следствие, снижение функциональной активности. Диффузия кислорода из капилляров в клетки и митохондрии зависит от градиента давления и способности тканей к обмену кислорода. У пациентов при противоопухолевом лечении, включая химиотерапию антрациклинами, происходит нарушение поступления кислорода из-за снижения плотности и числа капилляров, уменьшения площади для обмена, что уменьшает доставку кислорода и вызывает гипоксию тканей. Это связано с гибелью эндотелиальных клеток, тромбозами и ухудшением сосудистой перфузии, что ухудшает обмен веществ в мышцах и других тканях [21].  Клинические исследования подтверждают негативное влияние химиотерапии на структуру и функцию скелетных мышц. У пациентов, проходящих химиотерапию, наблюдается снижение мышечной массы, уменьшение метаболизма высокоэнергетического фосфата, снижение числа митохондрий и активности митохондриальных ферментов [22], снижение регуляции митохондриального биогенеза и уменьшение доли медленных, окислительных мышечных волокон I типа [23].  В настоящем исследовании мы сосредоточились на оценке влияния общесистемных факторов, таких как анемия, артериальная гипертензия и сердечная недостаточность, на снижение переносимости физической нагрузки у пациенток с РМЖ, получающих химиотерапию антрациклинами. При этом, микроциркуляторные нарушения и особенности диффузии кислорода в ткани, включая влияние снижения плотности капилляров и дисфункции сосудов на доставку кислорода к скелетным мышцам, не являлись предметом непосредственного изучения в рамках данной работы, хотя и признаются важными факторами, влияющими на функцию мышц и переносимость физических нагрузок. В будущих исследованиях планируется уделить более пристальное внимание изучению микроциркуляторного русла, оценке дисфункции сосудов и ее взаимосвязи с другими клиническими и биохимическими параметрами, что позволит получить более полное представление о механизмах, лежащих в основе снижения физической работоспособности у онкологических пациентов.

Заключение. Снижение физической работоспособности у пациенток с РМЖ, получающих антрациклины, является многофакторным состоянием, обусловленным сложным взаимодействием сердечно-сосудистых, легочных, гематологических факторов. Полученные данные подчеркивают ограниченную прогностическую ценность оценки ФВЛЖ в покое как единственного маркера кардиотоксичности и необходимость применения интегративного системного подхода. Степень тяжести анемии, артериальной гипертензии, снижение ФВЛЖ и количество курсов лучевой и химиотерапии были определены как значимые предикторы снижения дистанции ТШХ, что свидетельствует о важности оценки не только сердечной функции, но и состояния других систем, участвующих в обеспечении кислородом тканей. Выявленные нарушения указывают на необходимость разработки комплексных программ реабилитации, направленных на повышение общей функциональной активности пациенток. Будущие исследования должны быть сосредоточены на изучении вклада отдельных компонентов в преодоление снижения работоспособности и разработке персонализированных подходов к реабилитации, направленных на уменьшение токсических эффектов, оптимизацию кардиореспираторной функции и улучшение качества жизни, с учетом индивидуальных особенностей пациенток и специфики проводимого лечения.

 

Об авторах

Ксения Александровна Блинова

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Ивановский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: xenny7@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2896-8764
SPIN-код: 4959-7018
Scopus Author ID: 59415662400

кандидат медицинских наук

кафедра онкологии и лучевой терапии

доцент

Россия, г. Иваново пр. Шереметевский д. 8

Ирина Евгеньевна Мишина

Санкт-Петербургский государственный университет

Email: mishina-irina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7659-8008

доктор медицинских наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Галина Евгеньевна Иванова

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Email: reabilivanova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3180-5525
SPIN-код: 4049-4581

доктор мед. наук, профессор

Россия, Москва

Елена Владимировна Берёзина

Ивановский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: elena_berezina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6958-0619

доктор технических наук, доцент

Россия, Иваново

Александр Сергеевич Парфенов

ФГБОУ ВО Ивановский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: alsparf@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5729-4121

кандидат технических наук

Елена Николаевна Копышева

Санкт-Петербургский государственный университет

Email: enk9@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-9067-1317
SPIN-код: 7245-1066

канд. мед. наук, доцент

Россия, Санкт-Петербург

Александр Константинович Кострыгин

Ивановский государственный медицинский университет

Email: onko@ivreg.ru
ORCID iD: 0000-0003-1840-8111
SPIN-код: 3112-0170

канд. мед. наук

Россия, Иваново

Список литературы

Дополнительные файлы