Blockade of corticoliberin receptors in amygdala and self-stimulation of the hypothalamus

Abstract


In the experiments on rats was shown that amphetamine, morphine and sodium ethaminal activated self-stimulation of the lateral hypothalamus through implanted electrodes in different degree (+18...+37%). Astressin (1 pg/pl), a nonselective antagonist of corticoliberin receptors, administered into the central nucleus of amygdala or paraventricular region of the hypothalamus, depressed self-stimulation reaction of the lateral hypothalamus by 55 and 17% respectively. The blockade of extrahypothalamic (in the central nucleus of amygdala) corticoliberin receptors by means of astressin changed the effects of different narcogens on self-stimulation reaction. On that background, sodium ethaminal and amphetamine supported the significant psychoactivative effect, but morphine changed its stimulating effect on depressant one. Leu-enkephalin possessed the stable depresssant effect, strengthening the action of astressin. The blockade of hypothalamic (in the paraventricular area) corticoliberin receptors by means of astressin changed the effects of narcogens on self-stimulation reaction in less degree. The concept of hypercirculation in amygdala-hypothalamus-hypophysis-adrenal glands system is discussed as a basis of hormonal response in chronic administration of narcogens.

Сформулированная Г. Селье в 1930-е гг. концепция стресса, описывающая реакцию гипофизарно- надпочечниковой системы на действие факторов внешней и внутренней среды, до настоящего времени не устарела в основных ее проявлениях. Она была существенно дополнена в 1950-е гг., когда были открыты, описаны и изучены пептидные гормоны гипофиза и гипоталамуса (рилизинг-гормоны), однако принципиальных изменений не претерпела [1, И]. Суть концепции состоит в том, что гипофиз посредством тропных гормонов управляет синтезом и высвобождением стероидных гормонов (главным образом, глюкокортикоидов, составляющих 80% всех адреналовых стероидов) из коры надпочечников. Глюкокортикоиды по механизму обратной связи могут угнетать синтез адренокортикотропного гормона (АКТГ) в гипофизе, а также синтез кортиколиберииа (кортикотропинрилизинг-гормона, CRF) в гипоталамусе. Любые внешние воздействия на эту систему существенно не меняют функционального значения отдельных образований системы «гипоталамус -> гипофиз -> надпочечники -> гипофиз (гипоталамус)», но вся система может функционировать с большим или меньшим напряжением, в зависимости от действия на нее стрессогенных факторов и их выраженности (силы). Однако открытие внегипоталамической системы кортиколиберииа, локализованной главным образом в миндалине и гиппокампе [3, 7, 8, 10, 20], поставило два важных вопроса: ^распространяется ли уже описанный принцип регуляции (обратной связи) от надпочечников на эти мозговые образования? и 2) каково функциональное значение этих экстрагипо- таламических рецепторов кортиколиберииа: сходно ли оно с функцией гипоталамических рецепторов и если нет, то в какой степени они вовлекаются в реализацию центральных механизмов стресса? Наиболее хорошо изучена экстрагипоталамическая система кортиколиберииа миндалины, точнее, центрального ядра миндалины [7, 22]. Центральное ядро миндалины входит в систему так называемой расширенной миндалины (extended amygdala), которая локализуется в пределах базального переднего мозга и включает центральное и медиальное ядра миндалины, ядро ложа конечной полоски, медиальную часть прилежащего ядра (shell) и сублентикулярный отдел безымянной субстанции [14, 24]. Система расширенной миндалины была выделена анатомически согласно единому строению клеток и содержанию веществ, иммуноцитохимическим характеристикам и внутримозговым связям. Эта система состоит из стриатоподобных ГАМК-ергических клеток и имеет большое содержание кортиколиберииа [23]. Являясь звеном экстрагипоталамической системы кортиколи- берина, система расширенной миндалины влияет на стресс-зависимое поведение, играет важную роль в инициации эмоционально-мотивированного ответа и опосредует анксиогенные эффекты кортиколиберииа [20,24]. Система расширенной миндалины имеет тесные связи, прямые и обратные, с вентральной областью покрышки и латеральным отделом гипоталамуса, электрическая стимуляция которых вызывает наиболее интенсивную реакцию самораздражения с низкими порогами значений электрического тока [5, 9]. Исследования структурно-функциональной организации эмоциональной функции мозга, согласно данным современной литературы, сосредоточены главным образом на анализе внутренней организации вентрального стриатума и в меньшей степени - кортиколибериновой системы расширенной миндалины. Особенно неясным и противоречивым является вопрос о роли нейропептидов расширенной миндалины в регуляции подкрепляющих систем мозга, локализацию которых традиционно связывают с гипоталамусом и передним мозговым пучком. Нейрохимически последние представлены в основном дофамииергическими терминалями [5, 6]. Известно, что кортиколиберин выполняет роль кортикотропинрилизинг фактора (CRF), или гормона (CRH). В мозгу рецепторы к кортиколиберину (R; и R,) локализованы во всех областях, хотя и с разной плотностью [20]. CRF-Rj-рецепторы локализованы преимущественно в неокортексе, особенно в префронтальной и энторинальной коре, в структурах обонятельного мозга, миндалевидном комплексе, гиппокампе, мозжечке и сенсорных релейных ядрах. В то же время CRF-R,-рецепторы практически отсутствуют в коре, а концентрируются преимущественно в субфорникальных структурах, а именно: в вентромедиальном ядре гипоталамуса, латеральном септуме, ядрах конечной полоски и некоторых ядрах миндалины. Функциональное значение CRF-R^pe- цепторов связывают с управлением секреции АКТГ и контролем тревожности, в то время как CRF-R., участвуют в регуляции пищевого и сексуального поведения, а также деятельности сердечно-сосудистой и репродуктивной систем [12, 14,17, 19]. Вместе с тем в механизмах подкрепления и зависимости участие рецепторов кортиколиберииа изучено недостаточно. Наибольшее скопление рецепторов кортиколиберииа зарегистрировано в гипоталамусе и миндалевидном комплексе. В настоящей работе приведены данные по изучению значения рецепторов кортиколиберииа, локализованных в миндалине и паравентрикулярной области гипоталамуса, для действия некоторых наркогенов на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса. МЕТОДИКА Опыты выполнены на 96 крысах-самцах Вистар массой 220-250 г, выращенных в группе по 5 особей в стандартных пластмассовых клетках в условиях вивария. Животных содержали при свободном доступе к воде и пище в условиях инвертированного света с 6.0 до 18.00. Все опыты проведены в осенне-зимний период. В поведенческих исследованиях использовали метод самостимуляции латерального гипоталамуса для оценки безусловных подкрепляющих свойств фармакологических средств. Стереотаксически билатерально в латеральное гипоталамическое ядро мозга крыс вживляли нихро- мовые монополярные электроды в стеклянной изоляции (диаметр электрода 0,25 мм, длина оголенного кончика 0,25-0,30 мм, его толщина 0,12 мм) по следующим координатам: АР = 2,5 мм назад от брегмы, SD = 2,0 мм латерально от сагитального шва, Н = 8.4 мм от поверхности черепа [5, 6]. Индифферентный электрод из нихромовой проволоки закрепляли на черепе животного. Все электроды коммутировались на микроразъеме, который фиксировали на черепе самотвердеющей пластмассой. Металлические направляющие канюли диаметром 200 мкм вживляли в правое центральное ядро миндалины униполярно согласно следующим координатам: АР = 2,5 мм назад от брегмы, SD = 3,8 мм латерально от сагитального шва, Н = 8,8 мм от поверхности черепа либо в правую паравентрикулярную область гипоталамуса по координатам: АР = 2,0 мм назад от брегмы, SD = 1.5 мм латерально от сагитального шва, Н = 8,4 мм от поверхности черепа. При внутриструктурном введении веществ в направляющие вставляли металлические микроканюли диаметром 100 мкм, кончик которых был на 0,2 мм длиннее направляющей. Поведенческие эксперименты начинали не ранее 10 дней после операции. По окончании всех опытов производили морфологический контроль локализации кончиков электродов на серии фронтальных срезов мозга, которые окрашивали по методу Нис- сля, предварительно производили коагуляцию через вживленные электроды (1 мА, 30 с). Использовали классический вариант изучения самораздражения мозга в виде педальной самости- муляции в камере Скиннера [5]. Через 10 дней после вживления электродов в мозг крыс обучали нажимать на педаль в камере Скиннера для получения электрического раздражения мозга (прямоугольные импульсы отрицательной полярности, длительностью 1 мс, с частотой 100 Гц, в течение 0,4 с, пороговые значения тока в режиме «фиксированных пачек»). Для повторного раздражения животное было вынуждено вновь нажимать на педаль. Частота и длительность нажатий регистрировались автоматически. Анализировали частот}' и время каждого нажатия на педаль. На основании этих результатов вычисляли коэффициент «рассогласования» [4, 6]. Коэффициент «рассогласования» принимает значения от -1 до +1 и показывает долю активации положительной и отрицательной подкрепляющей фазы самостимуляции. В опытах использовали следующие фармакологические агенты: психостимулятор фенамин 1 мг/кг, опиоидный аналгетик морфин 1 мг/кг, барбитурат этаминал-натрий 5 мг/кг, лей-энкефалин 0,1 мг/кг, которые вводили внутрибрюшинно за 30 мин до начала поведенческих опытов. Для блокады рецепторов кор- тиколиберина использоваіи неселективный антагонист астрессин 1 мкг («Sigma», США), который вводили локально в структуры мозга (центральное ядро миндалины или паравентрикулярную область гипоталамуса) в объеме 1 мкл. Скорость подачи раствора, содержащего астрессин, составила 1 мкл/мин. Выбор доз основывался на предпочтительном использовании указанных доз в поведенческих экспериментах [4, 5, 16]. В качестве контроля использовали введение 0,9% раствора хлорида натрия. Статистический анализ проводили с использованием t-критерия Стыодента и метода ANOVA. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Психостимулятор фенамин 1 мг/кг, вводимый системно, активировал реакцию самостимуляции, повышая число нажатий на педаль на 37% (р<0,05). В сходных условиях опыта этаминал-натрий 5 мг/ кг повышал число нажатий на педаль на 27% (табл. 1), морфин 1 мг/кг-на 18%, а лей-энкефалин угнетал реакцию самостимуляции на 11%. Пропорционально этому менялись и показатели коэффициента «рассогласования». Астрессин, вводимый локально в центральное ядро миндалины, снижал количество нажатий на педаль на 54-56%, а при введении в паравентрикулярную область гипоталамуса -лишь на 17%. На фоне микроинъекции астрессина в миндалину или паравентрикулярную область гипоталамуса системно вводимый фенамин сохранял свой психоактивирующий эффект, при этом прирост числа нажатий на педаль относительно действия самого астрессина составил +68 и +24% соответственно. Сходный эффект регистрировали и для этаминал- натрия, где прирост значений данного показателя в указанных группах составил +94 и +50% соответственно, т. е. проявлялся в полной мере (был выше исходных значений в контроле на 33-39%). В то же время активирующее действие морфина на реакцию самостимуляции гипоталамуса полностью блокировалось внутриамигдалярным (-57 против +18% в контроле), но не внутригипоталамическим (+27%) введением астрессина. Лей-энкефалин еще более драматически угнетал реакцию самостимуляции (-89 против -11% в контроле) на фоне внутриамигдаляр- ной блокады рецепторов кортиколиберина астресси- ном. Так же как морфин, лей-энкефалин не проявлял своего психоактивирующего действия на фоне внут- ригипоталамического введения астрессина. Таким образом, блокада экстрагипоталамических (в центральном ядре миндалины) рецепторов кортиколиберина астрессином меняет действие разных наркогенов на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса. На этом фоне этаминал-натрий и в меньшей степени фенамин сохраняют выраженный психоактивирующий эффект, а у морфина умеренный стимулирующий эффект меняется на депрессантный. Лей-энкефалин при этом вызывает стойкий депрессантный эффект, потенцируя действие астрессина. Блокада гипоталамических (в паравентрикулярной области) рецепторов кортиколиберина астрессином оказывает менее выраженное действие на реакцию Таблица 1 Влияние фенамина, этаминал-натрия, морфина и лей-энкефалина на показатели самостимуляцин латерального гипоталамуса у крыс Препарат Количество нажатий на педаль за 10 мин Препарат Количество нажатий на педаль за 10 мин до введения, % после введения, % до введения, % после введения, % Фенамин 1 мг/кг Этаминал-натрий 5 мг/кг 0,9% раствор NaCl (контроль) 402,4±28,2 (100=7) 408,4x40,8 (101±10) 0,9% раствор NaCl (контроль) 388,3=42,8 (100±11) 396,4±39,7 (102±10) Фенамин 1 мг/кг 392,0x55,8 (100±9) 537,1=45,7* (137±11) Этаминал-натрий 5 мг/кг 384,9±45,3 (100±Ц) 503,4=70,4 (127±14) Астрессин 1 мкг в/а 407,9x44,8 (100x11) 183,6±25,7** (45x14) Астрессин 1 мкг в/а 377,2±52,9 (100±14) 169,9±23,8** (46=14) Астрессин 1 мкг в/г 38б,4±42,5 (100±11) 320,7±28,9 (83x9) Астрессин 1 мкг в/г 401,3±40,2 (100±10) 333,1±30,0 (83±9) Астрессин в/а + фенамин 183,6x25,7 (45±14) 461,0=69,2* (113x15) Астрессин в/а + этаминал-натрий 169,9=23,8 (45± 14) 550,9±77,1** (І39±14) Астрессин в/г + фенамин 320,7x28,9 (83±9) 413,5±45,5* (107±11) Астрессин в/г -г этаминал-натрий 333,14:30,0 (83±9) 533,7+69,4* (133±13) Морфин 1 мг/кг Лей-энкефалин 0,1 мг/кг 0,9% раствор NaCl (контроль) 411,2±63,4 (100±І5) 418,6±41,6 (102=10) 0,9% раствор NaCl (контроль) 332,6±46,6 (100=14) 351,4+42,1 (106±12) Морфин 1 мг/кг 414,6x82,2 (100x20) 489,7±53,9 (118±11) Лей-энкефалин 0,1 мг/кг 363,6=70,6 (100=19) 323,1=29.1 (89±9) Астрессин 1 мкг в/а 413,3x53,7 (100±13) 186,8=26,1** (44±13) Астрессин 1 мкг в/а 419,2=94,4 (100±22) 188,6±26.4** (46=13) Астрессин 1 мкг в/г 381,9±42,0 (100±11) 317,0±28,5 (83=9) Астрессин 1 мкг в/г 346,5=34,7 (100=10) 287,6±25,9 (83±9) Астрессин в/а + морфин Астрессин в/г + морфин 186,8=26,1 (45=14) 178,5=23,2 (43=13) Астрессин в/а + лей-энкефалин 188,6±26,4 (45± 14) 46,1±1,4*** (11±3) 317,0x28,5 (83x9) 348,7±27,9* (110±8) Астрессин в/г + лей-энкефалин 287,6=25,9 (83±9) 263,3+23.7 (76=9) Примечания. Различия достоверны при: *р<0,05: **р<0,01; ***р < 0,001 в сравнении с соответствующим контролем; в/а - внутриамигдалярное введение, в/г - внутригппоталамическое введение. самостимуляцин гипоталамуса. На этом фоне психоактивирующее действие сохраняют фенамин, эта.ми- нал-натрия и морфин. Лей-энкефалин не влияет на (не потенцирует) депрессантные эффекты астресси- на. Данные наблюдения сделаны на основе анализа абсолютных величин числа нажатий на педаль, времени нажатия и «коэффициента рассогласования». ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Среди пептидных регуляторов приспособительного поведения кортиколиберин занимает особое место как «первый медиатор» стресса и интегратор всех его компонентов [15,23]. Являясь одновременно и нейромедиатором, и нейрогормоном в системе передачи стрессорных сигналов и формирования стрес- сорного ответа, кортиколиберин способен вызывать те же изменения, что и стрессорные воздействия разной силы и длительности. При его внутрижелудочковом или внутримозговом введении у крыс Вистар и Спрэг-Доули возникает дозозависимое усиление двигательной и исследовательской активности, а также усиление эмоциональности в «открытом поле» [2, 8]. Интересно отметить, что эффект нейрогормона наступает практически сразу и длится не более 30-40 мин, так же как и эффект кратковременного стресса. Активация поведения возникает при этом лишь у интактных животных, которые не подвергались каким-либо воздействиям. Однако в том случае, если они были стрессированы или находились в «открытом поле», в ответ на введение кортиколи- берина происходило снижение ориентировочно-исследовательской активности и усиливалась иммобилизация. Направленность последнего эффекта при этом практически не зависела от того, введен был нейрогормон в какую-то структуру мозга или в желудочки мозга [1]. Можно лишь со всей очевидностью говорить о том, что в начальную фазу стресса у интактных животных кортиколиберин, скорее всего, служит активатором и медиатором реакции пробуждения (arousal), что лежит в основе формирования поведенческой стратегии. Она приобретает активный характер, если системы обработки информации не зарегистрировали препятствий для борьбы/бегства, однако в том случае, если эти препятствия есть или реакция arousal была уже активирована, происходит переключение стратегии на пассивную. Таким образом, кортиколиберин может служить как активатором, так и ингибитором поведенческой активности, что зависит, прежде всего, от исходного ее состояния [1,9]. В исследованиях нашей лаборатории [2, 5] внутрижелудочковое введение кортиколиберина вызывало выраженный анксиогенный эффект, причем он был связан главным образом с активацией CRF-R,- рецепторов. Сам кортиколиберин в диапазоне доз 0,1-10 мкг умеренно активирует самостимуляцию латерального гипоталамуса (степень активации - + 11 ...+19%). Интересно отметить, что астрессин, неселективный пептидный антагонист рецепторов кортиколиберина в мозгу, при введении в центральное ядро миндалины или паравентрикулярную область гипоталамуса оказывает выраженный угнетающий эффект на самостимуляцию, т. е. в этом случае направленность действия астрессина прямо противоположна направленности действия кортиколиберина. В нашей работе были использованы четыре наркогена с разным механизмом действия. Психостимулятор фенамин, введенный на фоне блокады рецепторов кортиколиберина в миндалине или в гипоталамусе, проявлял традиционную направленность своего действия, оказывая активирующий эффект на самостимуляцию. Однако степень активации при этом была существенно ниже, чем в контроле (+7...+13% против +37% в контроле), хотя разница между эффектами астрессина и действием фенамина была значительной (+28...+64%). Это в целом укладывается в представление, что кортиколиберин и фенамин могут действовать как функциональные агонисты. Сходную направленность действия регистрировали и в случае введения этаминал-натрия. Его способность активировать самостимуляцию в полной мере проявилась и на фоне действия астрессина, причем величина этой активации была выше, чем у интактных животных (+33...+39% против +27% в контроле). Следовательно, механизмы активации самостимуляции через дофаминергическую мез- окортиколимбическую систему (фенамин) и через ГАМК^-рецептор/СІ'-ионофор (этаминал-натрий) при блокаде рецепторов кортиколиберина в значительной степени сохраняются. Иные результаты были получены при введении морфина и лей-энкефалина. Во-первых, активирующий эффект морфина на самостимуляцию полностью утрачивался после микроинъекции астрессина в миндалину, но сохранялся после введения астрессина в паравентрикулярную область гипоталамуса. Более того, лей-энкефалин проявил сходный эффект, но усилил депрессантное действие астрессина на самостимуляцию, почти полностью (на 89%) ее заблокировав, в случае, когда астрессин вводили в миндалину. Если же препарат вводили в паравентрикулярную область, эффект лей-энкефалина не проявлялся (не отличался от действия астрессина). Это указывает на то, что опиоидные механизмы самостимуляции тесно взаимосвязаны с системой экстрагипотала- мического кортиколиберина, причем амигдалярный кортиколиберин играет в них более значимую роль, нежели гипоталамический. Важно подчеркнуть, что в наших экспериментах использовали центральное ядро миндалины, составляющей основу так называемой системы расширенной миндалины (extended amygdala). Миндалина играет ключевую роль в регуляции поведенческой стратегии [13]. Разрушение центрального и латерального ядер миндалины снижает развитие стрессорно- го ответа и увеличивает экспрессию матричной РНК (мРНК) кортиколиберина как в самой миндалине, так и в паравентрикулярном ядре [18]. Это указывает на прямую связь между миндалиной и паравентрикулярной областью гипоталамуса. В то же время стимуляция центрального и кортикального ядер миндалины усиливает секрецию гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы и изменяет вектор стрессорного поведенческого ответа. Это свидетельствует об активационном влиянии данной структуры на гипоталамус, которое осуществляется как ее прямыми влияниями на нейросекреторные центры, так и на проходящие специализированные нейронные пучки. Так, известно, что через миндалину в гипоталамус следуют сигналы от норадренергических и дофаминергических ядер, особенно голубого пятна, вентральной области покрышки, парабрахиальных ядер, ядер шва, черной субстанции и других областей мозга. Для них миндалина служит терминальным полем и местом взаимодействия кортиколиберина со многими медиаторами и нейрогормонами, благодаря чему происходит замыкание еще одного регуляторного контура, связанного с эмоциональной окраской стрессорного ответа. Таким образом, из вышеизложенного становится понятным, что временное выключение рецепторов кортиколиберина в центральном ядре миндалины может заблокировать и опиоидные проводящие пути в гипоталамус, следствием чего и является угнетение самостимуляции. Именно это мы и наблюдали в наших экспериментах. Концепция гиперциркуляции в амигдаляр- но-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (АМГГИНА) системе. В работе показано, что фенамин, морфин и этаминал-натрий активируют, а астрессин, неселективный антагонист рецепторов кортиколиберина, угнетает реакцию самостимуля- ции латерального гипоталамуса. Блокада экстраги- поталамических (в центральном ядре миндалины) рецепторов кортиколиберина астрессином меняет действие разных наркогенов на реакцию самостиму- ляции латерального гипоталамуса. На этом фоне этаминал-натрий и в меньшей степени фенамин сохраняют выраженный психоактивирующий эффект на реакцию самостимуляции, а у морфина умеренный стимулирующий эффект меняется на депрессантный. Лей-энкефалин при этом вызывает стойкий депрессантный эффект, потенцируя действие астрессина. Блокада гипоталамических (в паравентрикулярной области) рецепторов кортиколиберина астрессином в меньшей степени меняет действие наркогенов на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса. При этом фенамин, этаминал-натрий и морфин проявляют свой активирующий эффект, а лей-энкефалин не влияет на реакцию самостимуляции. Потенцирование астрессином угнетающего действия лей-энкефалина на самостимуляцию мозга, по-ви- димому, связано с временным выключением активирующего влияния центрального ядра миндалины на гипоталамус. Для объяснения полученных результатов мы предлагаем следующую гипотезу. В реализации наркогенного эффекта изученных веществ ведущую роль играют центральные кортиколибериновые механизмы миндалины и гипоталамуса. Гипофиз посредством тропных гормонов управляет синтезом и высвобождением стероидных гормонов (глюкокортикоидов) из коры надпочечников [1,9]. Глюкокортикоиды по механизму обратной связи могут угнетать синтез АКТГ в гипофизе, а также синтез кортиколиберина в гипоталамусе, но активировать его синтез в центральном ядре миндалины (рисунок). Иллюстрация концепции гиперциркуляции в амигдало-гипоталамо-гипофнзарно-надпочечниковой (АМГГИНА) системе: А - схема функционирования системы АМГГИНА в норме; В - гиперциркуляция в системе АМГГИНА при воздействии наркогенов. Утолщенными стрелками показана повышенная активность отдельных элементов системы; знаками «+» активирующее, а «-» - тормозящее действие Миндалина оказывает прямое управляющее действие на кортиколибериновые механизмы гипоталамуса, опосредуя эффекты наркогенов [3, 4. 7, 8, 21]. Функциональное выключение миндалины приводит к невозможности реализации подкрепляющего действия наркогена (показано в настоящей статье на примере самостимуляции гипоталамуса). Именно центральное ядро миндалины определяет, разовьется ли адекватный подкрепляющий ответ наркогена или нет. Несмотря на разные нейрохимические механизмы, вовлекаемые в реализацию подкрепляющего действия наркогенов, ведущую роль играет дофа- минергическая система мозга переднего мозгового пучка [5]. Она определяет положительную эмоционально-мотивационную реакцию наркогена. Схематически такая система может быть представлена следующей цепочкой: миндалина -> гипоталамус (+) -> гипофиз (+) -> надпочечники (+) -» гипофиз (-), гипоталамус (-), миндалина (+). Принципиальное ее отличие от уже существующих представлений об этих взаимосвязях в том, что повышенный уровень глюкокортикоидов по-разному влияет на мозговые образования: подавляет активность гипоталамуса и гипофиза, но активирует миндалину. Это позволяет поддерживать гиперактивность всей системы при неоднократном (хроническом) введении наркогена. Подобная гиперциркуляция в системе АМГГИНА составляет суть перестроек гормональных систем в поддержании патологического ответа на вводимый наркоген. Разорвать данную систему гиперциркуляции можно путем выключения одного из звеньев, входящих в систему АМГГИНА. В силу того, что основные физиологические ответы гипофизарно- надпочечниковой системы жестко детерминированы, наиболее просто разорвать звено, регламентирующее взаимоотношения между миндалиной и гипоталамусом. В частности, это могут быть лекарственные средства, блокирующие рецепторы кортиколибери- на преимущественно в миндалине и контролирующие биосинтез АКТГ и тревожность (антагонисты CRF-R,-рецепторов). Поскольку в настоящее время препараты системного действия на данный механизм не выявлены, перспектива создания избирательных антагонистов CRF-R,-рецепторов видится как важная задача для решения проблемы подавления наркотической мотивации и лечения зависимости.

A A Lebedev

I. P. Pavlov Department of Physiology, Institute of Experimental Medicine, RAMS, St. Petersburg

Email: pdshabanov@mail.ru

P D Shabanov

Military Medical Academy, St. Petersburg

  1. Основы нейроэндокринологии / под ред. В. Г. Шаляпиной, П. Д. Шабанова. СПб.: Элби-СПб, 2005.468 с.
  2. Стрельцов В.Ф. Значение гормональных механизмов в действии психостимуляторов на подкрепляющие системы мозга: автореф. дис.. канд. мед. наук. СПб., 2003. 24 с.
  3. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Воеводин Е.Е., Стрельцов В.Ф. Блокада рецепторов кортиколибе- рина в миндалине астрессином устраняет подкрепляющие эффекты фенамина, морфина и лей-энке- фалина на самостимуляцию мозга // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006. Т. 69. № 3. С. 14-18.
  4. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Павленко В.П. Влияние пептидов, вводимых в центральное ядро миндалины, на самостимуляцию латерального гипоталамуса у крыс при хронической алкоголизации // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006. Т. 69. № 5. С. 44-49.
  5. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. СПб.: Лань, 2002. 208 с.
  6. Шабанов П.Д., Мещеров Ш.К., Лебедев А.А. Синдром социальной изоляции. СПб.: Элби-СПб, 2004. 208 с.
  7. Шабанов П.Д., Лебедев А.А. Структурно-функциональная организация системы расширенной миндалины и ее роль в подкреплении // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2007. Т. 5. № 1. С. 2-16.
  8. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Ноздрачев А.Д. Экс- трагипоталамические рецепторы кортиколиберина регулируют подкрепляющие эффекты самостимуляции // ДАН. 2006. Т. 406. № 2. С. 275-278.
  9. Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В. Реактивность гипофизарно-адренокортикальной системы на стресс у крыс с активной и пассивной стратегиями поведения // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2003. Т. 89. № 5. С. 585-590.
  10. Alheid G.F., Heimer L. Theories of basal forebrain organization and the “emotional motor system” // Progr. Brain Res. 1996. Vol. 107. P. 461-484.
  11. Brunson R.L., Avishai-Eliner S., Hatalski C.G., Baram T.Z. Neurobiology of the stress response early in life: evolution of a concept and the role of corticotrophin releasing hormone // Mol. Psychiatry. 2001. ѴЫ. 6. P. 647-656.
  12. Contarino A., Heirichs S.C., Gold L.H. Understanding corticotropin-releasing factor neurobiology: contribution from mutant mice // Neuropeptides. 1999. Vol. 33. № 4. P. 1-12.
  13. Davis M. The role of the amygdala in conditioned fear // The amygdala / ed. J. P. Aggleton. N. Y.: Wiley-Liss, 1992. P. 255-306.
  14. Holsboer F. The rationale for corticotropin-releasing hormone receptor (CRH-R) antagonist to treat depression and anxiety//J. Psychiatric Res. 1999. Vol. 33. №3. P. 181-214.
  15. Koob G.F., Heinrichs S.C. A role for corticotropin-re- leasing factor and urocortin in behavioral responses to stressors//Brain Res. 1999. Vol. 848. P. 141-152.
  16. Leonard B.E. Fundamentals of psychopharmacology. 2nd cd. Chichester; N.Y.: John Wiley & sons, 1998. 480 p.
  17. Lowejoy D.A., Balment R.S. Evolution and physiology of the corticotropin-releasing factor (CRF) family of neuropeptides in vertebrates // Gen. Comp. Endocrinol. 1999. Vol. 115. № 1. P. 1-22.
  18. Makino S., Gold P.W., Schulkin J. Corticosterone effects on corticotropin-releasing hormone mRNA in the central nucleus of the amygdala and the parvocellular region of the paraventricular nucleus of hypothalamus // Brain Res. 1994. Vol. 640.№ 1. P. 105-112.
  19. Owens M., Nemeroff C.B. Physiology and pharmacology of corticotropin-releasing factor // Pharmacol. Rev. 1991. Vol. 43. P.425-473.
  20. Rybnikova E.A., Pelto-Huikko M., Rakitstaya V.V., Shalyapina V.G. Localization of corticoliberin receptors in the rat brain // Neurosci. Behav. Physiol. 2003. Vol. 33. № 1. P.81-84.
  21. Samyai Z., Shaham Y., Heinrichs S.C. The role of corticotropin-releasing factor in drug addiction // Pharmacol. Rev. 2001. Vol. 53. P. 209-243.
  22. Shabanov P.D. The extended amygdala CRF receptors regulate the reinforcing effect of self-stimulation // Int. J. Addiction Res. 2008. Vol. 1. № 1. P. 200-204.
  23. Smagin G.N., Heinrichs S.C., Dunn A.J. The role of CRH in behavioral: responses to stress // Peptides. 2001. Vol. 22. P. 713-724.
  24. Swanson L.W., Petrowich G.D. What is the amygdala? //Trends Neurosci. 1998. Vol. 21. P. 323-331.

Views

Abstract - 46

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2011 Lebedev A.A., Shabanov P.D.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies