THE PHYSIOLOGICAL MECHANISMS OF THE PULMONARY VENOUS HYPERTENSION

Abstract


In the review regulatory mechanisms of functions of pulmonary venous vessels have been considered as well as the signifi cance of their impairment in the development of the pulmonary hypertension, caused by the left ventricular cardiac failure. One of the trigger mechanisms of the development of the pulmonary hypertension as a result of the elevation of the left atrial and pulmonary venous pressure is the reflectory constriction of the pulmonary arterioles (Kitayev’s reflex). Further, the development of endothelial dysfunction and pulmonary vessels remodeling with the phenomenon of “arterializations” of the pulmonary veins take place. The exact evaluation of the pulmonary vascular resistance value in the clinical practice is a difficult task. This parameter, being integrated, does not allow to evaluate the resistance values of pulmonary arterial and venous vessels in the conditions of pulmonary hypertension and to give exact characteristics of their changes, as a result. The mechanisms of development of the pulmonary venous hypertension could not be explicated using the simplified model of the pulmonary vasoconstriction, because the main features of the pulmonary circulation are the presence of arteriovenous and bronchopulmonary shunts, and pulsatile character of the blood flow. To understand the exact pathogenesis of this pathology the further fundamental investigation not only on the cell level, but also on organ and system levels are needed.

Введение. Согл асно клиническим рекомендация м Европейского общества кардиологов, легочная гипертензия диагностируется при повышении среднего давления в легочной артерии свыше 25 мм рт.ст. в покое, определ емого методами катетеризации правого сердца [1]. Прекапиллярный тип легочной гипертензии характеризуется повышенным средним давлением в легочной артерии и нормальной величиной (менее 15 мм рт. ст.) давления заклинивания в легочной артерии, отражающей давление в левом предсердии. Дл посткапилл рного (венозного) типа легочной гипертензии характерно повышение не только среднего давлени , но и давлени заклинивани в легочной артерии свыше 15 мм рт.ст. в покое [1]. В современной клинической литературе [2, 3] различают два типа легочной венозной гипертензии: 1) при повышении давления в левом предсердии вследствие заболеваний левого сердца или врожденных нарушений оттока крови из легочных вен; 2) при нормальной величине давлени в левом предсердии, например, в случаях стеноза внутрилегочных вен или вено-ок-клюзивной болезни. Следует подчеркнуть, что в настоящее время заболевания левого сердца являются ведущей причиной развития легочной венозной гипертензии [4-7]. Еще в 1931 г. отечественный врач и физиолог Ф.Я. Китаев обратил внимание на то, что у больных митральным стенозом в стадии компенсации повышается давление в сосудах малого круга кровообра-щени , т.е. развиваетс легочна гипертензи [8]. Пусковым механизмом ее развития является рефлекторное сужение легочных артериол в ответ на повышение давлени крови в левом предсердии и легочных венах. Указанный механизм способствует уменьшению притока крови к левому сердцу, предупреждает развитие его перегрузки и отека легких. Однако в последующем длительный спазм артериол приводит к их морфологическим изменени м: пролиферации гладкомышечных клеток, утолщению средней оболочки, склеротическим изменениям. Это сопровождается значительным повышением давлени в легочной артерии. Таким образом, первоначальные изменения дав-лени в легочных венах могут вызывать целый каскад сосудистых реакций малого круга, что в конечном итоге приводит к развитию легочной гипертензии. В настоящее время наиболее частым заболеванием левого сердца, привод щим к развитию легочной венозной гипертензии, является сердечная недостаточность с сохраненной или сниженной фракцией выброса и диастолической дисфункцией левого желудочка вследствие ишемической болезни сердца [1-7]. В большинстве работ традиционно рассматриваютс механизмы развити артериальной легочной гипертензии, тогда как патогенез легочной венозной гипертензии и функции венозных сосудов легких в литературе освещены недостаточно. И поэтому целью работы явилось изучение механизмов развития легочной венозной гипертензии вследствие заболеваний левого сердца на основании анализа физиологической и клинической литературы. Клинические исследовани свидетельствуют о том, что при развитии сердечной недостаточности левого желудочка уменьшение его сократимости, ремоделирование и увеличение жесткости сопровождаются повышением левопредсердного давления [1-6]. При этом возрастают размеры левого предсердия, снижаются сократимость и комплайенс (растяжимость), на-рушаютс систолическа и диастолическа функции, и оно не может выполня ть роль буферного резервуара для оттока крови из вен легких. Увеличение давления наполнения левого предсердия и желудочка приводит к возрастанию давлени и в легочных венах. В клинической литературе традиционно считается, что первоначальное повышение давлени в легочных венах и капилл рах в ответ на увеличение давлени в левом предсердии является пассивным, или ретроградным [1, 8]. При этом давление в левом предсердии и легочной артерии возрастает одновременно и в одинаковой степени, так что нормальный градиент между ними (около 10-15 мм рт.ст.) остается неизменным [8]. Однако в силу сложных биофизических характеристик сосудистого русла и кровообращени малого круга механизм этого повышения нельзя объяснить только пассивной обратной передачей левопредсердного давлени на венозные сосуды легких. Следует отметить, что поскольку легочное сосудистое сопротивление существенно меньше, чем общее периферическое сопротивление сосудов большого круга кровообращения (соответственно 60-120 и 1000-1500 дин*с*см 5), то кинетическая энергия систолического объема правого желудочка в меньшей мере, чем левого в большом круге, трансформируетс в потенциальную энергию растяжения сосудов легких [9, 10]. По этой причине во врем систолы правого желудочка большая часть его ударного объема переходит из легочной артерии в легочные вены. В период диастолы желудочков давление в легочной артерии снижается, что сопровождается уменьшением кровотока. Повышение же давления в левом предсердии во время систолы последнего создает настолько выраженное противодействие оттоку крови из легочных вен, что скорость легочного кровотока в указанный период уменьшаетс практически до нул . Следовательно, величина легочного венозного кровотока в большой степени зависит от давлени в левом предсердии и имеет ярко выраженный пульсирующий характер [11, 12]. В услови х повышени левопредсердного дав-лени при заболевани х левого сердца легочные вены раст гиваютс в большей степени, чем в норме, что приводит к изменению их упругих характеристик (комплайенса). Изменения последнего в услови х пульсирующего кровотока способствуют повышению давления в легочных венах [13]. Кроме того, потери энергии пульсирующего кровотока в менее эластичном проводнике возрастают вследствие уменьшения эффектов «компрессионной камеры» крупных легочных сосудов. В результате увеличиваются рабочая нагрузка правого желудочка и его сократимость. И поэтому давление в легочной артерии повышается более выраженно, чем при пассивной обратной передаче [13]. Важно особо подчеркнуть, что левое предсердие, как и правое, вл етс рефлексогенной зоной. Из литературы по физиологии известно [14, 15], что в левом предсердии имеются рецепторы А- и В-подтипов, возбуждающиеся соответственно во время систолы и диастолы предсердия. И поэтому нельзя исключить возможность рефлекторного усиления симпатических нервных влияний на легочные вены в ответ на повышение левопредсердного давления, что может способствовать возрастанию сопротивлени легочных венозных сосудов и давлени крови в них. Таким образом, широко распространенное в клинической практике представление о том, что первоначальное повышение давления в легочных в енах в ответ на увеличение левопредсердного давления возникает в результате пассивной обратной передачи, является неполным и упрощенным. Как отмечено выше, на фоне длительно сохраняющегося увеличенного давления в левом предсердии и легочных венах развиваетс ремоделирование артериальных и венозных сосудов легких, которое сопровождается возрастанием легочного сосудистого сопротивления. Важно отметить, что в клинических исследованиях при указанной патологии отмечена большая вариабельность значений величин этого показателя: от нормальных до значительно повышенных [3]. В этом плане, естественно, возникает вопрос: насколько корректны примен емые методы оценки сопротивления сосудов легких? Традиционно в клинической практике при катетеризации легочной артерии катетером Свана-Ганца легочное сосудистое сопротивление рассчитываетс по формуле Пуазейля [15-18]: ЛСС = ДЛ' - ДЗЛА , КрЛА где ЛСС - легочное сосудистое сопротивление; ДЛА - среднее давление в легочной артерии; ДЗЛА - давление заклинивания в легочной артерии, отражающее величину среднего давления в левом предсердии; КрЛА - кровоток в легочной артерии. При использовании этого метода окклюзи сегмента легочной артерии прерывает кровоток дистальнее места расположения раздутого баллончика, и поэтому давление, зарегистрированное у конца катетера, отражает давление в легочных венах, несущих кровь в левое предсердие. Поскольку в норме градиент давления на участке от легочных вен до левого предсердия невелик, то величина легочного венозного давлени близка к левопредсердному [15]. Следует, однако, отметить, что легочные капилл ры, контактирующие с альвеолами, подвержены спадению вследствие действи на них альвеол рного дав-лени . И поэтому, если гидростатическое давление крови в месте сли ни посткапилл рных вен меньше, чем альвеолярное, кончик катетера может быть обращен к слепому окончанию спавшихс под действием альвеоля рного давления капилля ров. В указанных услови х измеренное давление заклинивани легочной артерии не вл етс пригодным показателем дл оценки величины давлени в левом предсердии [18]. Важно также подчеркнуть, что непосредственное измерение давления и кровотока в легочной артерии, давления заклинивания в легочной артерии, правопредсердного давления с помощью флотационного катетера Свана-Ганца при катетеризации правого желудочка и легочной артерии у человека является дорогостоящей и небезопасной процедурой [16, 19]. По этой причине в насто щее врем в клинической практике широко применяются неинвазивные эхокардиографические методы оценки давлени в легочной артерии и левом предсердии человека [16, 19-21]. Считаетс [19-21], что способы оценки давлени в легочной артерии по степени трикуспидальной ре-гургитации коррелируют с величиной давления, измеренной при катетеризации легочной артерии. Величина давления в левом предсердии определяется по скорости трансмитрального потока крови. Вместе с тем, в работе [16] показано, что косвенные эхокардиографические методы оценки давлени в легочной артерии и давлени в левом предсердии не в полной мере отражают сдвиги реальных в еличин указанных показателей, что не позвол ет корректно оценить изменени легочной гемодинамики при указанной патологии [16]. Кроме того, эти методы не позвол -ют точно рассчитать величину легочного сосудистого сопротивлени , сдвиги которого вл ютс ведущими в патогенезе, например, хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. И поэтому требуетс дальнейшее развитие эхокардиографических методов оценки легочной гемодинамики [16]. При расчетном способе определения легочного сосудистого сопротивлени на его значение, кроме непосредственных констрикторных реакций сосудов легких, будет влиять величина давления в левом предсердии, которая зависит от сократительной функции миокарда левого желудочка и притока крови по легочным венам [15]. И поэтому даже в условиях постоянства легочного кровотока при снижении левопредсердного давлени легочное сосудистое сопротивление будет возрастать, а при повышении давления в левом предсердии, напротив, снижаться, что может привести к его неправильной оценке [15]. В условиях же легочной венозной гипертензии, вызванной заболевани ми левого сердца, левопредсердное давление повышено, что, тем более, не позвол ет точно рассчитать величину легочного сосудистого сопротивлени . Поскольку в клинической практике величины легочного кровотока и степень повышени давлени в левом предсердии у больных легочной гипертензией могут быть весьма вариабельными, расчетные величины легочного сосудистого сопротивления будут также варьировать в значительных пределах. Кроме того, в формуле Пуазейля для расчета легочного сосудистого сопротивления используются средние значения давления в легочной артерии и кровотока. Пульсирующий же характер легочного кровотока и давления накладывает существенные ограничения на возможность интерпретации сдвигов легочного сосудистого сопротивлени , рассчитанного по формуле Пуазейля [17, 18]. И поэтому более правомерной представляется оценка входного импеданса легочных артерий, который может быть рассчитан из измерений пульсирующего давлени и кровотока в устье легочной артерии с учетом частоты пульсаций и фазового сдвига между пульсовыми колебаниями этих показателей [18]. Входной импеданс, рассчитываемый как соотношение амплитуды осцилляторного давлени и амплитуды осцилл торного кровотока при заданной частоте, может определяться по оценке кривых давления и кровотока при их разложении на синусоидальные составл ющие [22]. В здоровом легком модуль входного импеданса легочной артерии вначале снижается от нулевого значения частоты, а затем колеблется между максимумами и минимумами с увеличивающейся частотой. При сужении мелких артерий входное сопротивление и отражение волны измен ютс , и в соответствии с этим варьируют величины максимумов и минимумов частот, при которых они происход т [22]. Вместе с тем предположение, принятое в основе концепции входного импеданса, основано на том, что легочное артериальное дерево ведет себ подобно линейной системе, т.е. волны давлени и кровотока каждой отдельной частоты не зависят от таких волн других частот. Допущение о линейности для реальных кровеносных сосудов является весьма упрощенным, что усложняет интерпретацию расчетных показателей входного импеданса. Важно также отметить, что жесткость легочных артериальных сосудов является показателем, зависимым от давления. Так, при возрастании давлени легочные артерии раст гиваютс , что приводит к большему образованию коллагеновых волокон и возрастанию жесткости. И поэтому достаточно сложно ответить на вопрос, что приводит к увеличению жесткости: ремоделирование легочных артерий или возрастание давления и напряжения сосудистой стенки [22]. Таким образом, из сказанного следует, что точна оценка реальной величины легочного сосудистого сопротивлени в клинической практике является весьма сложной задачей. Кроме того, этот показатель, вл сь интегральным, не позвол ет судить о величинах сопротивлени артериальных и венозных сосудов легких при указанной патологии, и, следовательно, дать количественную характеристику их изменений. Следовательно, дл понимани механизмов развити легочной венозной гипертензии, нар ду с клиническими, необходимы фундаментальные медицинские исследовани , моделирующие указанную патологию в опытах на животных. Данные гистологических исследований свидетельствуют о том, что диаметр легочных венул, начинающихся от посткапилляров, составляет от 5 0 до 80 мкм, и в их стенке уже встречаются гладкомышечные волокна. В стенке мелких вен содержится много коллагеновых волокон, а гладкомышечные волокна располагаются косо, тогда как в крупных венах они уже образуют толстые мышечные пучки [23]. Таким образом, наличие в легочных венах мышечного слоя обеспечивает им возможность активных констриктор-ных и дилататорных реакций. Отличительной особенностью строения стенки легочных венозных сосудов по сравнению с артериальными является также преобладание коллагеновых волокон. Именно поэтому растяжимость легочных венозных сосудов значительно меньше, чем у артерий малого круга, тогда как эластичность, т.е. способность сопротивляться растяжению, напротив, выше [10, 11]. По данным литературы по физиологии [24], в малом круге кровообращени на долю артериальных легочных сосудов приходится не более 50% величины легочного сосудистого сопротивлени , а сопротивление легочных вен более вариабельно и может составл ть от 7% до 30% суммарного сопротивлени легочных сосудов. При морфометрическом измерении длины и диаметра сосудов легких кошки и расчете на основании этих данных сопротивлени легочных венозных сосудов оно может достигать до 49% величины суммарного легочного сосудистого сопротивления. Это может быть обусловлено многочисленными разветвлени ми легочных венозных сосудов [24]. Важным свойством гладкомышечных клеток венозных, как и артериальных сосудов легких, является способность к спонтанной генерации потенциалов действия, т.е. автоматии. Фаза деполяризации потенциала действи этих клеток обусловлена увеличением входа Ca2+ через потенциалзависимые Ca2+ каналы, а фаза реполяризации - уменьшением входа Ca2+ и усилением выхода К+ в результате активации потенциалзависимых К+ каналов [11, 14]. Генерация потенциала действи в гладкомышечных клетках обеспечивает их сокращение (электромеханическое сопряжение). Кроме того, гладкомышечные клетки легочных вен, как и артерий, способны сокращатьс , например, под воздействием катехоламинов без генерации потенциалов действи , т. е. в результате фармакомеханического сопряжения [11, 14]. В гладкомышечных клетках легочных венозных сосудов, так же как и артериальных, увеличение концентрации внутриклеточных Ca2+ является необходимым сигналом не только для вазоконстрик-ции, но и пролиферации миоцитов [25]. Возрастание концентрации Са2+ в гладкомышечных клетках может быть результатом как поступления внешних Са2+, так и высвобождения последних из внутренних внутриклеточных депо (саркоплазматического ретикулюма). При увеличении концентрации внутриклеточных ионов кальция выше пороговой (200 нМ) они св зываютс с белком кальмодули-ном, и комплекс «Са2+-кальмодулин» активирует фермент киназу легких цепей миозина, который обеспечивает фосфорилирование головок этого белка. В результате последние приобретают способность циклически св зыватьс с актином по типу «замыка-ние$сокращение-размыкание» [14]. Электрофизиологические исследования показали [26] , что поступление внешних Са2+ в клетку через плазматическую мембрану может осуществляться в результате активации различных типов Са2+ каналов: 1) потенциалзависимых Са2+ каналов L-типа, 2) хемозависимых (рецептор-управляемых) Са2+ каналов и 3) депо управляемых Са2+ каналов, или каналов, управл емых опустошением кальциевых депо. Потенциалзависимые Са2+ каналы могут быть активированы депол ризацией мембраны и блокируютс антагонистами Са2+, например, верапамилом и нифе-дипином [26]. Кроме того, эти каналы могут быть также активированы в ответ на растяжение гладкомышечных клеток, т.е. быть механочувствительными [27] . Депо-управляемые Са2+ каналы активируются в случае уменьшени концентрации Са2+ в саркоплазматическом ретикулюме (его «опустошении»). Указанный механизм получил название емкостный, или депо-управл емый вход кальци [28]. Исследовани , выполненные методами молекулярной биологии, показали, что в мембране саркоплазматического рети-кулюма имеетс своеобразный белок («стромальна интеракционна молекула»), чувствительный к изме-нени м концентрации Са2+ в этом депо. Этот белок взаимодействует с субъединицей модулятора активатора высвобождения кальция 1, что приводит к активации депо-управл емых Са2+ каналов и поступлению внешних Са2+ в клетку [28]. Структурными компонентами потенциалзависимых и депо управл емых Са2+ каналов вл ютс канонические катионные каналы с транзиторным рецепторным потенциалом [25, 28]. В работах [28, 29] показано, что повышенна экспресси генов указанных каналов имеет место при острой и хронической гипоксии в гладкомышечных клетках легочных артериальных и венозных сосудов. Это сопровождается увеличением содержания внутриклеточного кальция и вазокон-стрикцией. Вместе с тем в процессах регуляции сокращения гладкомышечных клеток участвуют также потенциалзависимые К+ каналы. Так, в исследовании [30] показано, что в условиях острой гипоксической гипоксии в гладкомышечных клетках легочных сосудов тормозитс выход щий ток К+, что сопровождает-с депол ризацией мембраны и активацией в результате потенциалзависимых Са2+ каналов. Последнее вызывает выраженную вазоконстрикцию [30]. Таким образом, молекул рные механизмы регул ции сократимости гладкомышечных клеток я вляются многофакторными и установить ведущую роль какого-либо одного из них, по-видимому, невозможно. Отличительной особенностью легочных венозных сосудов, по сравнению с артериальными, вл етс то, что они, как и органные вены большого круга крово-обращени , обладают небольшим базальным тонусом. Это обеспечивает резерв веноконстрикции и мобилизацию резервного объема крови из легочных венозных сосудов [11, 14]. Из физиологической литературы известно [31-33], что легочные артериальные и венозные сосуды иннервируются эфферентными симпатическими адренергическими и парасимпатическими (блуждающими) холинергическими нервами, обеспечивающими нейрогенный компонент сосудистого тонуса. Усиление тонической активности симпатических нервов вызывает вазоконстрикцию, тогда как возбуждение парасимпатических нервов - вазодилатацию [31-33]. На гладкомышечных клетках сосудов легких имеются постсинаптические а1 - и а2-адренорецепторы, активация которых норадреналином вызывает вазоконстрикцию. Вместе с тем ai-адренорецепторы разделяются на подтипы aiA-, а1В - и aiD, тогда как а2 -адренорецепторы - на a2A-, а2в- и а2С [34, 35]. В работах [34, 35], выполненных на изолированных колечках легочных вен, показано наличие в них а.„-, aiD - и Ос-адренорецепторов, активация которых вызывает их констрикцию. При этом констрикторные реакции легочных вен, в ответ на активацию а2с -адренорецепторов усиливаютс на фоне повышенного тонуса легочных венозных сосудов. Авторы поэтому полагают, что одним из направлений лечени легочной гипертензии может быть использование селективных антагонистов а2с-адренорецепторов. В работе [32] показано наличие Р1 - и |32-подтипов адренорецепторов на гладкомышечных клетках легочных вен, активаци которых приводит к вазодилатации. В исследовании [36], выполненном на легочных срезах, показано, что констрикторные и дилататор-ные реакции легочных венозных сосудов в ответ на активацию соответственно а- и |3-адренорецепторов более выражены, чем у легочных артерий. Эти же авторы отметили констрикторные реакции легочных вен в ответ на применение вазопрессина и ангиотензина при активации соответственно V1A- и AXj-рецепторов, тогда как констрикторные р еакции легочных артерий в последнем случае практически не проявлялись. Следовательно, реакции легочных артериальных и венозных сосудов в ответ на применение указанных вазоактивных веществ могут быть различными. Холинергические рецепторы в гладкомышечных клетках легочных вен у человека представлены, в основном, мускариновыми рецепторами М3--подтипа, возбуждение которых ацетилхолином приводит к вазодилатации [32]. Вместе с тем в работе [37], выполненной в условиях перфузии изолированных легких кролика, стимуляция ацетилхолином М3-холинорецепторов в услови х легочной гипертензии, вызванной применением тромбоксана ', не вызывала дилатации легочных вен, хотя приводила к расширению легочных артериальных сосудов. По мнению авторов, это обусловлено тем, что плотность М -холинорецепторов больше в артериальных, чем в венозных сосудах легких. Данные литературы свидетельствуют также о том, что характер реакций венозных сосудов легких в ответ на применение ацетилхолина зависит от величины исходного сосудистого тонуса. Так, в исследовании [38], выполненном на изолированных колечках легочных венозных сосудов собак, показано, что в отсутствии предварительной констрикции, применение ацетилхолина вызывало дозозависимое сокращение венозных колечек. Эти реакции блокировались антагонистами Са2+, а также инозитолтрифосфата. Авторы поэтому полагают, что констрикторные реакции венозных колечек в ответ на применение ацетилхолина, обусловлены как входом внешних ионов кальци через потенциалзависимые Са2+-каналы, так и выходом этих ионов из саркоплазматического ретикулюма при повышении внутриклеточной концентрации инозитолтри-фосфата. Вместе с тем в работе [39], выполненной на изолированных колечках легочных вен человека, показано, что при действии ацетилхолина на предварительно сокращенные применением норадреналина колечки про вл ютс их дилататорные реакции. Последние были обусловлены активацией ацетилхолином М ^холинорецепторов эндотелия и высвобождением оксида азота. Таким образом, реакции легочных венозных сосудов в ответ на активацию М-холинергических механизмов неоднозначны и завис т от их исходного тонуса. В случае низкой исходной величины последнего имеют место констрикторные реакции, а при исходно высоком тонусе, напротив, дилататорные. Данные литературы свидетельствуют также о том, что в гладкомышечных клетках сосудов легких имеются и никотинчувствительные рецепторы a7-nAch-подтипа [40, 41]. В работе [32] отмечено, что активация этих рецепторов сопровождается снижением легочного сосудистого сопротивлени через эндотелий-зависимый механизм синтеза оксида азота, а также ускорением пролиферации гладкомышечных клеток и неоангиогенеза. Из литературы также известно [42], что из окончаний парасимпатических нервов, иннервирующих легочные сосуды, нар ду с ацетилхолином могут также выделяться такие медиаторы, как оксид азота и вазоактивный интестинальный пептид, вызывающие вазодилатацию. Вы снение степени участи этих нервов в регул ции тонуса венозных сосудов легких требует дальнейших исследований. Важно подчеркнуть, что исследования, выполненные на изолированных колечках легочных вен или легочных срезах, не могут дать в полной мере ответа на вопрос о роли нейрогенных рефлекторных механизмов регул ции тонуса венозных сосудов легких. Однако традиционно в учебной литературе по физиологии считаетс , что нейрогенные рефлекторные вли ни на сосуды легких слабо выражены вследствие небольшого количества гладкомышечных клеток в стенке этих сосудов и низкой плотности эфферентных нервных окончаний [9-11]. Вместе с тем в работе [32] рассма-триваетс роль вегетативной нервной системы в патогенезе легочной артериальной гипертензии. Поскольку в условиях сердечной недостаточности активируются симпатические вли ни на сердце и сосуды, их роль в патогенезе легочной в енозной гипертензии может быть также значимой. Однако сведения о рефлекторных нейрогенных вли ни х на легочные венозные сосуды в современной физиологической литературе практически отсутствуют. Сложность изучения этого вопроса заключаетс в том, что легочные вены эластичны и легко растяжимы, и поэтому их активные реакции могут быть нивелированы пассивными, обусловленными сдвигами интерстициального и альвеолярного давлений [43]. Кроме того, слабая выраженность рефлекторных влияний на легочные сосуды обусловлена также торможением вазомоторных рефлексов, изучаемых на животных в условиях наркоза. И поэтому дальнейший прогресс в изучении механизмов рефлекторной регуляции легочного кровообращения мог бы быть обусловлен, очевидно, развитием методов изме-рени параметров легочной гемодинамики и нейронной активности в хронических опытах у бодрствующих животных [43]. Таким образом, для выяснения роли нейрогенных рефлекторных механизмов в регуляции резистивной и емкостной функции венозных сосудов легких необходимы дальнейшие исследовани , базиру-ющиес на качественно новом уровне. Вместе с тем данные современной литературы по физиологии свидетельствуют, что ведущим механизмом развити легочной гипертензии вл етс эндотелиальная дисфункция, т.е. нарушение баланса синтеза эндотелием веществ вазодилататоров и вазоконстрикторов, в частности, оксида азота и эндотелина-1 [1-3, 44-47]. Однако ответить на вопрос о том, синтезирует ли эндотелий легочных венозных сосудов какие-то особые вещества, по сравнению с легочными артериальными сосудами, практически очень сложно. Из литературы также известно [45], что эндотелий синтезирует ряд факторов роста, таких как тромбоцитарный фактор роста, фактор роста фибробластов, инсулиноподобный фактор роста, трансформирующий фактор роста в и др. Увеличение синтеза этих факторов приводит к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток легочных сосудов, накоплению коллагена в стенке легочных артериол, усилению воспалительных процессов. Ремоделирование легочных сосудов сопровождается также процессами апоптоза, миграцией эндотелиальных клеток, увеличением активности тромбоцитов и микротромбозами. В результате развивает-с прогрессирующее повышение легочного сосудистого сопротивления [45]. Однако в работе [3] подчеркиваетс , что, несмотр на идентификацию большого количества молекул и патогенетических путей как возможно значимых для развити сосудистого ремоделировани и вазокон-стрикции, еще неизвестно, дл какого типа легочной гипертензии и в какой степени значимы эти механизмы. Например, тот факт, что уровень эндотелина I в плазме крови коррелирует с величиной давлени в легочной артерии при сердечной недостаточности, не устанавливает роль этого пептида в генезе легочной гипертензии [3]. По мнению автора, фундаментальна причина повышени легочного сосудистого сопротивления при легочной венозной гипертензии - это увеличенное внутрисосудистое давление, ведущее к возрастанию напряжения сосудистой стенки и растяжению легочных артерий и вен. При увеличении внутрисосудистого давлени могут происходить мио-генная вазоконстрикция (по типу феномена Бейлисса-Остроумова, как и в артериолах большого круга) и патологическое ремоделирование легочных сосудов. Как отмечено выше, ремоделирование характеризуетс пролиферацией гладкомышечных клеток, их миграцией и пролиферацией в интиме, гиперплазией и фибро-эластозом интимы, утолщением адвентиции. Следует также отметить, что большинство исследований каса-ютс изменений гладкомышечных клеток, хот в процессах сосудистого ремоделирования участвуют также эндотелий и адвентициальные клетки. В случае же ре-моделировани легочных венозных сосудов характерна их «артериализация», т.е. прогрессирующая гипертрофия средней оболочки и фиброз интимы [48-50]. Важно также подчеркнуть, что при развитии легочной венозной гипертензии измен ютс пульсовые характеристики кровотока, которые также влияют на процессы ремоделирования [3, 13]. Однако для выяснения механизмов вли ни изменений характера пульсирующего кровотока на процессы сосудистого ремоделиро-вани необходимы дальнейшие исследовани . Вместе с тем механизмы развити легочной венозной гипертензии нельзя объяснить исходя из упрощенной модели вазоконстрикции, поскольку одной из главных особенностей кровообращения малого круга которого вл етс наличие шунтирующего кровотока. Из литературы известно [9-11], что кровь из артериальных сосудов легких может направляться, мину легочные капилл ры, через запирательные артерии и шунты в легочные вены. Таким образом, кровь протекает по артериовенозным анастомозам не оксигенируясь. При этом, естественно, уменьшается и величина легочного сосудистого сопротивлени . Роль артериовенозных шунтов, осуществл ющих «короткое замыкание» легочного кровотока, может возрастать в услови х легочной гипертензии. При этом на фоне по-вышени давлени в легочной артерии и возрастани шунтирующего кровотока, с одной стороны, уменьшается перегрузка правого желудочка, но с другой - возрастает поступление неоксигенированной крови в левое сердце, что приводит к развитию гипоксии [51]. Важно также отметить, что легочная паренхима и бронхи снабжаются кровью из бронхиальных артерий, а между системой кровоснабжения бронхов и легочными венами также имеются физиологические шунты [9$11]. В нормальных условиях часть крови (1-2%) из бронхиальных сосудов поступает через венозные бронхопульмональные анастомозы в легочные вены. При нарушени х системного и легочного кровообращения может изменяться не только величина, но и направление кровотока по бронхопульмональным анастомозам [51]. Таким образом, наличие шунтирующего кровотока между бронхиальными артериями и венами легких способствует повышению давлени в системе легочной артерии, а изменени оттока крови из бронхиальных вен в систему верхней полой вены привод т к сдвигам величины кровотока в этой вене. Дл изучени механизмов регул ции шунтирующего кровотока в легких в услови х легочной венозной гипертензии также требуется проведение дальнейших исследований. Следует подчеркнуть, что изменение тонуса венозных сосудов легких приводит к сдвигам капилл рного гидростатического давлени и коэффициента капиллярной фильтрации, т.е. фильтрационно-абсорбционного равновесия [10, 11]. В условиях левожелудочковой сердечной недостаточности сдвиги фильтрационно-абсорбционного равновеси в ответ на констрикцию легочных вен могут приводить к развитию отека легких и нарушени м газообмена. Из литературы известно, что скорость фильтрации жидкости через микрососудистый эндотелий в интер-стиций определяется модифицированным уравнением Старлинга [9-11, 14]: Qf = CFC х [(Pc - Pi) - a (nc - ni)], где Q f - скорость фильтрации жидкости; CFC - коэффициент капиллярной фильтрации (в легочной ткани он составляет о т 0,07 до 0,2 мл/мин / мм рт.ст./ 100 г); Pc - легочное капилл рное гидростатическое давление (5-12 мм рт.ст.); Pi - гидростат,-ческое давление интерстициальной жидкости (в легочной ткани оно является отрицательной величиной и составляет $2...-4 мм рт.ст., поскольку рассчитывается по отношению к внутриплевральному отрицательному давлению); О - коэффициент осмотического отражения, принимаемый обычно за 1; Пс - онкотическое давление белков плазмы крови (в легочных микрососудах 24-30 мм рт. ст.); ni - онкотическое давление интерстициальной жидкости (14$18 мм рт.ст., что составляет около 75% онкотиче-ского давления белков плазмы крови) [15]. Таким образом, в норме в легочном микроциркул торном русле скорость реабсорбции преобладает над фильтрацией, что противодействует развитию отека легких. Также известно, что увеличение венозного сопротивления приводит к выраженному приросту капил-л рного гидростатического давлени в силу высокого коэффициента передачи его изменений на капилл р-ное русло [9$11, 14]. Эта зависимость для микроциркуляторного русла может быть выражена следующим соотношением: Рс = Pv + Ра - Pv х Rv, Ra + Rv, где Pc - капиллярное гидростатическое давление; Pa и Ra - соответственно давление и сопротивление в артериальной части микроциркул торного русла; Pv и Rv - соответственно давление и сопротивление в венозной части микроциркул торного русла. Следует также отметить, что поскольку легочный венозный кровоток имеет ярко выраженный пульсирующий характер, то его пульсовые колебани могут вызывать сдвиги проницаемости микрососудов и скорости фильтрационно-реабсорбционных процессов в легких [52, 53]. Вместе с тем важно подчеркнуть наличие факторов, противодействующих развитию отека легких. В физиологической литературе [15, 18] традиционно рассматриваютс четыре механизма, противодействующих развитию отека легких. 1. «Просеивающий» эффект эндотелия. Поскольку эндотелий полупроницаем дл белка, в норме величина отношени концентрации белка в интерстиции к концентрации белка в плазме крови снижается при увеличении гидростатического давлени . В результате увеличение гидростатической движущей силы (разность между капиллярным и интерстициальным гидростатическими давлени ми) уравновешиваетс увеличением онкотической абсорбционной силы (разность между онкотическим давлением белков плазмы крови и онкотическим давлением интерстициальной жидкости). 2. Повышение интерстициального гидростатического давлени . По мере повышени интерстициального гидростатического давлени гидростатическа движущая сила начинает уменьшаться, что препятствует дальнейшей фильтрации жидкости. 3. Повышение онкотического давлени плазмы. В ответ на резкое повышение гидростатического давления и возрастание фильтрации жидкости с малым содержанием белка в интерстиций концентрация белка в плазме возрастает. Увеличение онкотическо-го давлени плазмы и, следовательно, абсорбционной силы, противодействует фильтрации. 4. Резервные возможности лимфатической системы. Лимфоотток в легких может возрастать в 15 раз, что позвол ет компенсировать увеличение скорости фильтрации жидкости [15, 18]. Следовательно, кардиогенный отек легких будет развиваться в случае преобладания факторов, способствующих отеку, над факторами, которые ему противодействуют. Однако перечисленные выше механизмы, базирующиеся на уравнении Старлинга, не учитывают активных реакций легочных сосудов. В случае развити отека легких выдел етс целый комплекс вазоактивных веществ, оказывающих различные влияния на легочное микроциркуляторное русло. При этом измен етс функци эндотели , привод ща к сдвигам коэффициентов капилл рной фильтрации и осмотического отражения [18]. Можно полагать, что механизмы изменений легочной макро- и микрогемодинамики в условиях кардиогенного отека легких более сложны, чем может быть объяснено уравнением Старлинга. В этом плане представляется целесообразным проведение сравнительных исследований сдвигов легочной гемодинамики на экспериментальных моделях кардиогенного отека легких в условиях целостного кровообращения и на перфузируемых легких со стабилизацией легочного кровотока. В последнем случае можно также изучать механизмы сдвигов легочной макро- и микрогемодинамики и фильтрационно-реабсорбционных процессов. Следует подчеркнуть, что измерение ряда показателей легочной микроциркул ции (капилл рное гидростатическое давление, гидростатическое и онко-тическое давление в интерстициальном пространстве, коэффициент капилл рной фильтрации, коэффициент осмотического отражения, онкотическое давление в легочных сосудах) представл ет собой методически и технически весьма сложную задачу даже в стационарных услови х легочного кровообращени . Для определения среднего капиллярного гидростатического давлени и коэффициента капилл рной фильтрации зарубежные авторы, как правило, используют гравиметрический метод, предусматривающий непрерывную регистрацию массы изолированных перфузируемых легких [54$56]. Так, в работе [55] остра гипоксическа гипокси в услови х нормокап-нии не вызывала повышени коэффициента капилл р-ной фильтрации, тогда как указанное воздействие в условиях гиперкапнического ацидоза сопровождалось повышением коэффициента капиллярной фильтрации. Вместе с тем недостатком гравиметрического метода даже на интактной легочной доле являются дыхательные экскурсии ее паренхимы, отражающиеся на записи массы и затрудняющие оценку ее изменений. По этой причине дл анализа механизмов изменений легочной макро- и микрогемодинамики при моделировании легочной гипертензии на животных нам представляется целесообразным применить метод волюмометрии экстракорпорально циркулирующей крови. Он был разработан под руководством акад. Б.И. Ткаченко для из-учени нормальной физиологии микроциркул торного русла различных органов и, в частности, легких [14]. Как отмечено выше, немаловажным обстоятельством вл етс пульсирующий характер легочного кровотока, который также необходимо учитывать при разработке методов перфузии легких в моде-л х нарушений легочного кровообращени . Так, в проведенных нами ранее исследования х [57] с использованием одноканальной перфузии с помощью роликового насоса посто нной производительности PD 5001 (Heidolph, ФРГ) исходное давление в легочной артерии у кроликов составл ло 24+4 мм рт.ст., легочный кровоток - 160 мл/мин, а легочное сосудистое сопротивление - 159+10 дин^см 5. В случае двухканальной перфузии легких поршневым насосом производства «ИЭМ» исходное давление в легочной артерии составляло 30+2 мм рт.ст., легочный кровоток - 136 мл/мин, а легочное сосудистое сопротивление - 239+8 дин^см 5. Различия величин давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивлени в обоих случа х могли быть обусловлены различи ми характера пульсирующего кровотока примен емых насосов. В наших опытах частота вращени ротора роликового насоса составл ла 40 циклов в минуту, а ударный объем - 4 мл, тогда как частота движения поршня насоса «ИЭМ» была равна 170 циклов в минуту, а ударный объем со-ставл л 0,8 мл. Таким образом, при дальнейшей разработке новых методов перфузии легких необходимо также учитывать пульсирующий характер легочного кровотока, характер пульсаций которого оказывает вли ние на резистивную, емкостную и обменную функции легочных сосудов [53]. Как уже отмечалось, для понимания механизмов легочной венозной гипертензии, наряду с клиническими, необходимы фундаментальные медицинские исследования , моделирующие указанную патологию в опытах на животных. В зарубежных исследованиях для моделиро-вани легочной венозной гипертензии используютс сте-нозирование легочных вен [49], стеноз левого предсердия [48], а также стенозирование аорты для развития левожелудочковой недостаточности [50]. У животных с экспериментальной легочной гипертензией отмечена «артериализация» легочных вен, т.е. изменение их стро-ени по типу артерий малого круга. Однако точные механизмы указанных изменений остаютс невы сненны-ми. Необходимы дальнейшие многоплановые исследова-ни , интегрирующие данные, получаемые на клеточном и молекул рном уровн х, с результатами экспериментов, проводимых на органном и системном уровн х. Выводы. 1. Наиболее частой причиной развити легочной венозной гипертензии вл етс сердечна недостаточность с сохраненной или сниженной фракцией выброса и диастолической дисфункцией левого желудочка вследствие ишемической болезни сердца. При этом увеличение давлени наполнени левого предсерди и желудочка приводит к возрастанию давления и в легочных венах. 2. Широко распространенное в клинической практике мнение о пассивной обратной передаче повышенного левопредсердного давления на легочные вены представляется неполным и упрощенным, поскольку легочный кровоток вл етс пульсирующим, а легочные сосуды - эластичными. Изменени комплай-енса последних в услови х пульсирующего кровотока могут способствовать повышению давлени в легочных венах. 3. Одним из пусковых механизмов развити легочной гипертензии в ответ на повышение давлени в левом предсердии и легочных венах является рефлекторное сужение легочных артериол (рефлекс Китаева). При прогрессировании указанной патологии развивается эндотелиальная дисфункция, т.е. нарушение баланса синтеза эндотелием веществ вазодилататоров и вазоконстрикторов, а также ремоделирование сосудов малого круга с феноменом «артериализации» легочных вен. 4. Точная оценка реальной величины легочного сосудистого сопротивлени в клинической практике является сложной задачей. Указанный показатель, вл сь интегральным, не позвол ет судить о величинах сопротивлени артериальных и венозных сосудов легких при легочной гипертензии и дать количественную характеристику их изменений. 5. Механизмы развития легочной венозной гипертензии нельзя объяснить исходя из упрощенной модели вазоконстрикции, поскольку особенностями кровообращени малого круга вл ютс пульсирующий характер кровотока и наличие артериовенозных и бронхопульмональных шунтов. Дл понимани патогенеза указанной патологии необходимы дальнейшие фундаментальные исследовани , моделирующие ее в опытах на животных и интегрирующие данные, получаемые методами клеточной и молекул рной биологии, с результатами экспериментов, проводимых на органном и системном уровн х. Работа выполнена согласно теме 0557-2016-0015 гос. задания ФАНО Российской Федерации.

V I Evlakhov

FSBSI «Institute of Experimental Medicine»

I Z Poyassov

FSBSI «Institute of Experimental Medicine»

V I Ovsyannikov

FSBSI «Institute of Experimental Medicine»

  1. Berthelot E., Bailly M.T., Hatimi S.E., Robard I., Rezgui H., Bouchachi A., Montani D., Sitbon O., Chemla D., Assayag P. Pulmonary hypertension due to left heart disease // Arch. Cardiovasc. Dis. 2017. Vol. 110, No 6-7. P. 420-431.
  2. Clark C.B., Horn E.M. Group 2 Pulmonary Hypertension: Pulmonary Venous Hypertension: Epidemiology and Pathophysiology // Cardiol Clin. 2016. Vol. 34, No 3. P. 401-411.
  3. Kulik T.J. Pulmonary hypertension caused by pulmonary venous hypertension // Pulm. Circ. 2014. Vol. 4, No 4. P. 581-595.
  4. Dixon D.D., Trivedi A., Shah S.J. Combined post- and precapillary pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction // Heart Fail. Rev. 2016. Vol. 21, No 3. P. 285-297.
  5. Farr G., Shah K., Markley R., Abbate A., Salloum F.N., Grinnan D. Development of Pulmonary Hypertension in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction // Prog. Cardiovasc. Dis. 2016. Vol. 59, No 1. P. 52-58.
  6. Guazzi M., Labate V. Pulmonary Hypertension in Heart Failure Patients: Pathophysiology and Prognostic Implications // Curr. Heart Fail. Rep. 2016. Vol. 13, No 6. P. 281-294.
  7. Кирилова В.В. Ранняя ультразвуковая диагностика венозного застоя в малом круге кровообращения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. 2017. Т. 18, № 3. С. 208-212. [Kirillova V.V. Early ultrosounds diagnostocs of the venous congestion in the pulmonary circulations in ratients with chronic left heart failure // Heart failure. 2017. Vol. 18, No 3. pp. 208-212]
  8. Грицюк А.И. Пособие по кардиологии. Киев: Здоров’я, 1984. 560 с. [Gricuk A.I. Textbook of cardiology. Kiev: Zdorovia, 1984. 560 p.]
  9. Гайтон А.К., Холл Дж.Э. Медицинская физиология / пер. с англ. под ред. В.И. Кобрина. М.: Логосфера, 2008. 1296 c. [Guyton A.K., Hall G.E. Medical Physiology / еng. transl. edited by V.I. Kobrin. Moscow: Logosphera, 2008. 1296 p.]
  10. Berne R.M., Levy M.N. Cardiovascylar Physiology. 6th ed. St. Louis: Mosby Inc. 2008. 600 p.
  11. Ganong W.F. Review of Medical Physiology. 21st ed. New York: Mc Graw-Hill Companies, 2003. 624 p.
  12. Hollander E.H., Dobson G.M., Wang J.J., Parker K.H., Tyberg J.V. Direct and series transmission of left atrial pressure perturbations to the pulmonary artery: a study using wave-intensity analysis // Am. Journ. Physiol. (Heart Circ. Physiol.). 2004. Vol. 286, No 2. P. H267-H275.
  13. MacIver D.H., Adeniran I., MacIver I.R., Revell A., Zhang H. Physiological mechanisms of pulmonary hypertension // Am. Heart Journ. 2016. Vol. 180, No 1. P. 1-11.
  14. Ткаченко Б.И. (ред.) Нормальная физиология человека: учебник для высших учебных заведений. 2-е изд., испр. и доп. М.: Медицина. 2005. 928 c. [Tkachenko B.I. (еd.) The human normal physiology: Textbook for medical universities. 2nd ed., corr. and compl. Moscow: Medicine, 2005. 928 p.]
  15. Гриппи М. Патофизиология легких: пер. с англ. М.: Бином, 1997. 344 с. [Grippi M. Pulmonary pathophysiology: еng. Transl. Moscow: Binom, 1997. 344 p.]
  16. Doutreleau S., Canuet M., Enache I., Di Marco P., Lonsdorfer E., Oswald-Mammoser M., Charloux A. Right Heart Hemodynamics in Pulmonary Hypertension - An Echocardiography and Catheterization Study // Circ. Journ. 2016. Vol. 80, No 9. P. 2019-2025.
  17. Евлахов В.И., Поясов И.З., Овсянников В.И., Шайдаков Е.В. Современные аспекты регуляции легочного кровообращения в норме и при экспериментальной патологии // Мед. акад. журнал. 2017. Т. 13, № 4. С. 54-65. [Evlakhov V.I., Poyassov I.Z., Ovsyannikov V.I., Shaidakov E.V. The modern aspects of the pulmonary circulation regulation in normal conditions and experimental pathology // Med. Acad. Journ. 2013. Vol. 13, No 4. pp. 54-65].
  18. Евлахов В.И., Поясов И.З., Овсянников В.И., Шайдаков Е.В. Легочная гемодинамика при хронической тромбоэмболической легочной гипертензии // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2017. Т. 103, № 11. С. 1225-1240. [Evlakhov V.I., Poyassov I.Z., Ovsyannikov V.I., Shaidakov E.V. The pulmonary hemodynamics in chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Ros. Fiziol. Journ. named I.M. Setchenov. 2017. Vol. 103, No 11. pp. 1225-1240].
  19. Kasai H., Matsumura A., Sugiura T., Shigeta A., Tanabe N., Yamamoto K., Miwa H., Ema R., Sakao S., Tatsumi K. Mean Pulmonary Artery Pressure Using Echocardiography in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension // Circ. Journ. 2016. Vol. 80, No 5. P. 1259-1264.
  20. Aduen J.F., Castello R., Daniels J.T., Diaz J.A., Safford R.E., Heckman M.G., Crook J.E., Burger C.D. Accuracy and precision of three echocardiographic methods for estimating mean pulmonary artery pressure // Chest. 2016. Vol. 139, No 2. P. 347-352.
  21. Friedberg M.K., Feinstein J.A., Rosenthal D.N. A novel echocardiographic Doppler method for estimation of pulmonary arterial pressures // Journ. Amer. Soc. Echocardiogr. 2006. Vol. 19, No 5. P. 559-462.
  22. Wang Z., Chesler N.C. Pulmonary vascular mechanics: important contributors to the increased right ventricular afterload of pulmonary hypertension // Exp. Physiol. 2013. Vol. 98, No 8. P. 1267-1273.
  23. Кузнецов С.Л., Мушкамбаров Н.Н. Гистология, цитология и эмбриология: учебник для медицинских вузов. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. 723 c. [Kuznetcov S.L., Mushkambarov N.N. Histology, cytology and embryology: textbook for medical universities. Moscow: OOO “Medical informational agency”, 2007. 723 p.]
  24. Gao Y., Raj J.U. Role of veins in regulation of pulmonary circulation // Amer. Journ. Physiol. (Lung Cell Mol. Physiol.). 2005. Vol. 288, No 2. P. L213-L226.
  25. Peng G., Li S., Hong W., Hu J., Jiang Y., Hu G., Zou Y., Zhou Y., Xu J., Ran P. Chronic Hypoxia Increases Intracellular Ca(2+) Concentration via Enhanced Ca(2+) Entry Through Receptor-Operated Ca(2+) Channels in Pulmonary Venous Smooth Muscle // Cells. Circ. Journ. 2015. Vol. 79, No 9. P. 2058-2068.
  26. Зефиров А.Л., Ситдикова Г.Ф. Ионные каналы возбудимой клетки (структура, функция, патология). Казань: Арт-кафе, 2010. 271 c. [Zefirov A.L., Sitdikova G.F. Ion channels of the excitable cell (the structure, function, pathology). Kazan: Art-cafe, 2010. 271 p.]
  27. Zhang Z., Wen Y., Du J., Yu Y., Liu S., Wu X., Zhao H. Effects of mechanical stretch on the functions of BK and L-type Ca2+ channels in vascular smooth muscle cells // Journ. Biomech. 2018. Vol. 67, No 1. P. 18-23.
  28. Jairaman A., Prakriya M. Molecular pharmacology of store-operated CRAC channels // Channels (Austin). 2013. Vol. 7, No 5. P. 402-414.
  29. Wang Q., Wang D., Yan G., Sun L., Tang C. TRPC6 is required for hypoxia-induced basal intracellular calcium concentration elevation, and for the proliferation and migration of rat distal pulmonary venous smooth muscle cells // Mol. Med. Rep. 2016. Vol. 13, No 2. P. 1577-1585.
  30. Hussain A., Suleiman M.S., George S.J., Loubani M., Morice A. Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction in Humans: Tale or Myth // Open Cardiovasc. Med. Journ. 2017. Vol. 11, No 1. P. 1-13.
  31. Salman I.M. Major Autonomic Neuroregulatory Pathways Underlying Short- and Long-Term Control of Cardiovascular Function // Curr. Hypertens. Rep. 2016. Vol. 18, No 3. P. 18-27.
  32. Vaillancourt M., Chia P., Sarji S., Nguyen J., Hoftman N., Ruffenach G., Eghbali M., Mahajan A., Umar S. Autonomic nervous system involvement in pulmonary arterial hypertension // Respir Res. 2017. Vol. 18, No 1. P. 201-216.
  33. Wojtarowicz A., Podlasz P., Czaja K. Adrenergic and cholinergic innervation of pulmonary tissue in the pig // Folia Morphol. (Warsz.). 2003. Vol. 62, No 3. P. 215-218.
  34. Görnemann T., von Wenckstern H., Kleuser B., Villalón C.M., Centurión D., Jähnichen S., Pertz H.H. Characterization of the postjunctional alpha 2C-adrenoceptor mediating vasoconstriction to UK14304 in porcine pulmonary veins // Br. Journ. of Pharmacol. 2007. Vol. 151, No 2. P. 186-194.
  35. Görnemann T., Villalón C.M., Centurión D., Pertz H.H. Phenylephrine contracts porcine pulmonary veins via alpha(1B)-, alpha(1D)-, and alpha(2)-adrenoceptors // Eur. Journ. Pharmacol. 2009. Vol. 613, No 1-3. P. 86-92.
  36. Rieg A.D., Rossaint R., Uhlig S., Martin C. Cardiovascular agents affect the tone of pulmonary arteries and veins in precision-cut lung slices // PLoS One. 2011. Vol. 6, No 12. P. 1-9.
  37. Orii R., Sugawara Y., Sawamura S., Yamada Y. M3-muscarinic receptors mediate acetylcholine-induced pulmonary vasodilation in pulmonary hypertension // Biosci. Trends. 2010. Vol. 4, No 5. P. 260-266.
  38. Ding X., Murray P.A. Regulation of pulmonary venous tone in response to muscarinic receptor activation // Am. Journ. Physiol. (Lung Cell Mol. Physiol.). 2005. Vol. 288, No 1. P. L131-L140.
  39. Walch L., Gascard J.P., Dulmet E., Brink C., Norel X. Evidence for a M(1) muscarinic receptor on the endothelium of human pulmonary veins // Br. Journ. Pharmacol. 2000. Vol. 130, No 1. P. 73-78.
  40. Cooke J.P. Imaging Vascular Nicotine Receptors A New Window Onto Vascular Disease // JACC: Cardiovascular imaging. 2012. Vol. 5, No 5. P. 537-539.
  41. Li D.J., Huang F., Ni M., Fu H., Zhang L.S., Shen F.M. α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Relieves Angiotensin II-Induced Senescence in Vascular Smooth Muscle Cells by Raising Nicotinamide Adenine Dinucleotide-Dependent SIRT1 // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2016. Vol. 36, No 8. P. 1566-1476.
  42. Toda N., Okamura T. Recent advances in research on nitrergic nerve-mediated vasodilatation // Pflugers Arch. 2015. Vol. 467, No 6. P. 1165-1178.
  43. Дворецкий Д.П., Ткаченко Б.И. Гемодинамика в легких. М.: Медицина, 1987. 288 с. [Dvoretsky D.P., Tkachenko B.I. Pulmonary hemodynamics. Moscow: Medicine, 1987. 288 p.]
  44. Budhiraja R., Tuder R., Hassoun P. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension // Circulation. 2004. Vol. 109, No 1. P. 159-165.
  45. Шайдаков Е.В., Евлахов В.И. Роль эндотелия в патогенезе хронической постэмболической легочной гипертензии // Ангиология и сосудистая хирургия. 2016. Т. 1, № 1. С. 22-26. [Shaidakov E.V., Evlakhov V.I. The role of the endothelium in the pahogenesis of the chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Angiology and vascular surgery. 2016. Vol. 1, No 1. pp. 22-26].
  46. Galie N., Manes A., Branzi A. The endothelin system in pulmonary arterial hypertension // Cardiovasc. Res. 2006. Vol. 61, No 1. P. 227-237.
  47. Gao Y., Chen T., Raj J.U. Endothelial and Smooth Muscle Cell Interactions in the Pathobiology of Pulmonary Hypertension // Am. Journ. Respir. Cell Mol. Biol. 2016. Vol. 54, No 4. P. 451-460.
  48. Fujimoto Y., Urashima T., Kawachi F., Akaike T., Kusakari Y., Ida H., Minamisawa S. Pulmonary hypertension due to left heart disease causes intrapulmonary venous arterialization in rats // Journ. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2016. Vol. 154, No 5. P. 1742-1753.
  49. Kato H., Fu Y.Y., Zhu J., Wang L., Aafaqi S., Rahkonen O., Slorach C., Traister A., Leung C.H., Chiasson D., Mertens L., Benson L., Weisel R.D., Hinz B., Maynes J.T., Coles J.G., Caldarone C.A. Pulmonary vein stenosis and the pathophysiology of "upstream" pulmonary veins // Journ. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2014. Vol. 148, No 1. P. 245-253.
  50. Hunt J.M., Bethea B., Liu X., Gandjeva A., Mammen P.P., Stacher E., Gandjeva M.R., Parish E., Perez M., Smith L., Graham B.B., Kuebler W.M., Tuder R.M. Pulmonary veins in the normal lung and pulmonary hypertension due to left heart disease // Am. Journ. Physiol. (Lung Cell Mol. Physiol.) 2013. Vol. 305, No 3. P. L725-L736.
  51. Dorfmüller P., Günther S., Ghigna M.R., Thomas de Montpréville V., Boulate D., Paul J.F., Jaïs X., Decante B., Simonneau G., Dartevelle P., Humbert M., Fadel E., Mercier O. Microvascular disease in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a role for pulmonary veins and systemic vasculature // Eur. Respir. Journ. 2014. Vol. 44, No 5. P. 1275-1288.
  52. Presson R.G. Jr., Baumgartner W.A. Jr., Peterson A.J., Glenny R.W., Wagner W.W. Jr. Pulmonary capillaries are recruited during pulsatile flow // Journ. Appl. Physiol. 2002. Vol. 92, No 3. P. 1183-1190.
  53. Поясов И.З. Функции органных сосудов при пульсирующем кровотоке // Рос. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2011. Т. 97, № 1. С. 35-46. [Poyassov I.Z. The functions of the organ vessels in the pulsatile flow conditions // Ros. Fiziol. Journ. named I.M. Setchenov. 2011. Vol. 97, No 1. pp. 35-46].
  54. Dull R.O., Cluff M., Kingston J., Hill D., Chen H., Hoehne S., Malleske D.T., Kaur R. Lung heparin sulfates modulate K(fc) during increased vascular pressure: evidence for glycocalyx-mediated mechanotransduction // Am. Journ. Physiol. (Lung Cell Mol. Physiol.). 2012. Vol. 302, No 9. P. L816-L828.
  55. Ketabchi F., Ghofrani H.A., Schermuly R.T., Seeger W., Grimminger F., Egemnazarov B., Shid-Moosavi S.M., Dehghani G.A., Weissmann N., Sommer N. Effects of hypercapnia and NO synthase inhibition in sustained hypoxic pulmonary vasoconstriction // Respir Res. 2012. Vol. 31, No 1. P. 7-13.
  56. Ketabchi F., Karimi Z., Shid-Moosavi S.M. Sustained Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction in the Isolated Perfused Rat Lung: Effect of α1-adrenergic Receptor Agonist // Iran Journ. Med. 2014. Vol. 39, No 3. P. 277-281.
  57. Евлахов В.И., Поясов И.З., Шайдаков Е.В. Гемодинамика в легких при экспериментальной тромбоэмболии легочной артерии на фоне блокады альфа-адренорецепторов // Рос. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2016. Т. 102, № 7. С. 815-824. [Evlakhov V.I., Poyassov I.Z., Shaidakov E.V. The pulmonary hemodynamics after experimental pulmonary embolism and the blockade of alpha-adrenoceptors // Ros. Fiziol. Journ. named I.M. Setchenov. 2016. Vol. 102, No 7, pp. 815-824].

Views

Abstract - 90

PDF (Russian) - 18

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2018 Evlakhov V.I., Poyassov I.Z., Ovsyannikov V.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies