Diseases associated with complement system dysregulation and the prospects of their treatment

Abstract


The lack of pharmaceutical agents that could modulate complement activation is one of the most serious problems in modern medical practice. Meanwhile, the complement system plays a significant role in the pathogenesis of numerous diseases such as age-related macular degeneration (degenerative eye disease, which is the main cause of blindness in the elderly), kidney diseases such as atypical hemolytic-uremic syndrome and membranoproliferative glomerulonephritis type II, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (Marchiafava-Micheli disease), and hereditary angioedema. The complement and its components are involved in the development and progression of autoimmune pathological processes, such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, and autoimmune hemolytic anemia; neurodegenerative and neoplastic diseases; and complications after heart attacks, strokes, and transplants. This review considers the involvement of complements in the pathological processes, existing methods of treatment, and the prospects for the development of drugs that can correct the work of complement - the most important component of innate immunity.

Система комплемента как важнейшая составляющая гуморального врожденного иммунитета Система комплемента содержит более пятидесяти компонентов, которые включают девять основных белков (от C1 до C9), продукты активации с разнообразными биологическими активностями (например, C3a, C3b, iC3b, C3d и C3dg), регуляторы и ингибиторы (такие как фактор H (FH), FH-подобный белок 1 (FHL1), фактор I (FI), CR1 (также известный как CD35), C4b-связывающий белок (C4bp), серпин C1inh, DAF (CD55), MCP (CD46), протектин (CD59) и др.), протеазы и вновь образующиеся ферменты (например, фактор B (FB), фактор D (FD), C3bBb и C4bC2b) или рецепторы для эффекторных молекул (C3aR, C5aR, C5L2) [1]. Формирование и регуляция каскада реакций комплемента осуществляется в процессе ограниченного протеолиза эндогенными сериновыми протеиназами. В результате активации комплемента происходят следующие процессы: опсонизация патогена с последующей его элиминацией фагоцитами, привлечение макрофагов за счет освобождения анафилатоксинов (C5a, С3а) в очаге реакции и клеточный лизис после формирования мембраноатакующего комплекса (МАК), в норме протекающий после встраивания МАК в мембрану грамотрицательных бактерий. В настоящее время известно, что активация комплемента происходит одним из трех путей: альтернативным, лектиновым или классическим. Эволюционно более древним является альтернативный путь, поскольку его активация не связана ни с антителами и иммунными комплексами, ни со специальными рецепторными молекулами. С3 - центральный компонент комплемента. Этот белок гидролизуется на два фрагмента: C3a, являющийся анафилатоксином, и C3b, который содержит реакционноспособную тиоэфирную группировку. С помощью нее осуществляется ковалентное связывание с нуклеофилами различных поверхностей (оболочки клеток бактерий, эукариотических клеток и др.) в результате чего активируется альтернативный путь комплемента [1]. В плазме крови перманентно происходит образование молекул С3b под действием особой С3-конвертазы, которая формируется в ходе ассоциации активированной в водной среде в результате спонтанного гидролиза тиоэфирной связи формы С3-С3(H2O), фактора В и фактора D. Фактор D представляет собой сериновую протеиназу и расщепляет фактор B в составе этого белкового комплекса, фрагмент Bb остается связанным с C3(H2O). Комплекс С3(H2O)Bb, стабилизированный белком пропердином, является С3-конвертазой альтернативного пути. Образовавшиеся молекулы C3b связываются с патогенами, и реакция комплемента продолжается [2]. Далее возможны два механизма элиминации маркированных производными комплемента микроорганизмов или их субклеточных частиц: первый связан с фагоцитозом по рецептор-опосредованному механизму за счет рецепторов к молекуле С3b и ее производным, второй - с формированием на поверхности микроорганизмов С5-конвертазы C3bBbC3b, расщепляющей белок С5 на два фрагмента - С5а и С5b. Когда количество молекул C5b становится значительным, на поверхности клетки-мишени инициируется образование МАК (C5b-C9). Сначала происходит сборка комплекса C5bС6С7С8, после чего комплекс встраивается в мембрану и начинается олигомеризация компонента С9. За счет этого происходит образование пор диаметром около 100 Å. Образование таких пор приводит к осмотическому лизису клетки [1]. Сборка МАК, как правило, вызывает лизис грамотрицательных бактерий [3, 4], однако было показано, что он собирается и на поверхности грамположительных бактерий, не вызывая лизиса бактериальных клеток [5], а также на поверхности паразитов [6] и даже на клетках организма-хозяина, что, безусловно, нежелательно [7]. Разрушение мембраны ядерных клеток может приводить к запуску апоптоза или лизису клеток, если присутствует достаточное количество МАК [8, 9]. В случае же безъядерных эритроцитов достаточно лишь единичного МАК для того, чтобы произошел лизис клетки [10]. Второй путь активации комплемента известен как лектиновый, его запуск осуществляется в основном за счет распознавания углеводных остатков D-маннозы, L-фукозы, N-ацетилглюкозамина в составе соединений на поверхности микроорганизмов фиколинами, коллектинами 10 и 11 (CL-10 и CL-11) или маннозосвязывающим лектином (mannose-binding lectin - MBL). Этот белок является олигомерным комплексом, мономеры которого объединяются в структуру более высокого порядка, напоминающую «букет тюльпанов». Подобные структуры состоят из 9-18 идентичных полипептидных цепей с молекулярной массой 32 кДа [11]. После связывания глобулярных углеводраспознающих доменов MBL с сахарами на поверхности микроорганизма активируются сериновые протеиназы MASP-1 и MASP-2 (с MBL связаны по две молекулы каждого фермента). В результате последовательно расщепляются компоненты каскада С4 и С2 на С4b, C4a и С2а, С2b соответственно. После расщепления и ассоциации фрагментов C4b и C2a формируется С3-конвертаза, действующая на нативный С3, за счет чего образуются фрагменты C3a и C3b. Далее события развиваются как было описано выше: происходят опсонизация мишени молекулами C3b за счет ковалентного связывания с помощью реакционно-активной тиоэфирной группировки и рецептор-опосредованный эндоцитоз либо образование C5-конвертазы (комплекса C4bC2aC3b) с последующим формированием МАК [1]. Третий путь активации получил название классического. Этот путь запускается при взаимодействии инициаторного комплекса С1, в состав которого входят рецепторная молекула C1q и по две молекулы сериновых протеиназ С1r и C1s, гомологичных протеиназам лектинового пути, с молекулами антител IgM и IgG в составе иммунного комплекса [12, 13]. Позднее было доказано, что активация комплемента может происходить также при взаимодействии C1q с молекулами C-реактивного белка, пентраксина-3 [14], сывороточного амилоида P [15] или непосредственно с поверхностью микроорганизма за счет способности C1q распознавать патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, такие как липополисахариды и бактериальные порины [16]. После такого связывания комплекса C1 последовательно активируются сериновые протеиназы и в дальнейшем под действием C1s компонент C4 расщепляется на два фрагмента - С4а и C4b, а компонент C2 - на фрагменты C2a и C2b. Дальнейшие события были описаны выше: образуется C3-конвертаза, подобная той, что образуется при активации по лектиновому пути, с последующим образованием С5-конвертазы, после чего уже наступают поздние этапы развития реакций комплемента и образования МАК [1]. Роль комплемента не сводится только к участию в эффекторной фазе иммунного ответа, эта система также вносит вклад в осуществление безопасного удаления апоптотических телец, клеточного дебриса, иммунных комплексов через соответствующие рецепторы [17, 18]. Механизмы для удаления клеточного дебриса и апоптотических телец «мягкие», они не связаны с активацией С5 и дальнейшим образованием МАК. Поскольку клетка, находящаяся в апоптозе, «сбрасывает» регуляторные молекулы CD46 и CD59, то возможна опсонизация этих клеток компонентами С3b и С4b с последующим фагоцитозом макрофагальными клетками [17, 19]. Система комплемента потенциально опасна для собственных нормальных клеток организма в случае отсутствия ее регуляции по следующим причинам. Во-первых, эта система активируется перманентно, на постоянном уровне поддерживается в организме концентрация ключевых компонентов комплемента. Во-вторых, при развитии реакции протеолитические каскады вовлекают все больше и больше участников, что ведет к амплификации реакции. Таким образом, если система не регулируется, инициация комплемента приводит к разрушительным последствиям, потому основная функция регуляции - это ингибирование комплемента для предотвращения катастрофических последствий ее гиперактивации [20]. Поскольку неконтролируемая активация комплемента может обусловливать серьезные повреждения клеток и тканей организма человека, крайне важно, чтобы нормальные клетки собственного организма были защищены от воздействия системы комплемента. Существует по крайней мере 11 белков плазмы и клеточных мембран, которые подавляют развитие реакций комплемента. Хотя функции многих из этих белков не ограничиваются регуляцией только этой системы, тем не менее они играют важную роль в работе комплемента. Несмотря на это, в настоящее время все чаще и чаще обнаруживаются наследственные заболевания, напрямую или опосредованно связанные с нарушением работы комплемента, список мутаций генов, приводящих к дисрегуляции системы комплемента, постоянно растет. На рис. 1 указаны последствия нарушения работы комплемента, которые вызывают различные заболевания [21]. Заболевания, связанные с недостаточной активацией комплемента Пациенты с дефицитом белков комплемента в большей степени подвержены инфекциям, а также у них чаще наблюдаются рецидивы инфекционных заболеваний и бактериемии различной степени тяжести. Ключевой компонент системы комплемента - белок C3 играет важную роль в поддержании устойчивости организма хозяина к бактериальным, вирусным, грибковым и паразитическим инфекциям. Результаты многочисленных исследований подтверждают корреляцию между дефицитом C3 и рецидивами инфекций, вызванными грамотрицательными (например, Neisseria spp., Haemophilus influenzae) и грамположительными (например, Streptococcus pneumoniae) бактериями. Дефициты поздних компонентов комплемента, участвующих в формировании МАК, связаны с возникновением менингококковых инфекций. У пациентов с дефицитом хотя бы одного белка, принадлежащего к группе C5-С8, часто наблюдаются рецидивы системных инфекций, менингит, гнойный средний отит и может развиться бактериемия тяжелой степени тяжести. Менингококковая и другие бактериальные инфекции также связаны с дефицитом пропердина [22-24]. Дефицит компонентов классического пути активации комплемента, таких как C1q, C1r, C1s и C4, встречается довольно редко, однако он вызывает аутоиммунные нарушения, одним из которых является системная красная волчанка (systemic lupus erythematosus - SLE). Аутоиммунное заболевание SLE характеризуется рядом симптомов: от кожных высыпаний, хронической усталости и артрита до более серьезных нарушений - гломерулонефрита, серозита и неврологических расстройств [25]. Чаще всего развитие SLE связано с мутациями в белке C1q: у более чем 90 % людей, имеющих гомозиготные мутации в этом белке, развиваются SLE-подобные симптомы. Мутации могут обусловливать как количественный дефицит, так и функциональную недостаточность молекулы C1q. Дефект С1q за счет мутации в сайте связывания сериновых протеиназ C1r2C1s2 приводит к невозможности формирования С1-комплекса и накоплению в сыворотке крови больных свободного C1q. Связь мутаций белков классического пути комплемента с аутоиммунными заболеваниями объясняется гипотезой «удаления отходов» Уолпорта. Два фактора - недостаток опсонизации с помощью молекул C1q и недостаточная активация классического пути комплемента - препятствуют удалению апоптотических клеток и дебриса, что приводит к иммунному ответу против собственных антигенов. Изменение в нормальном функционировании C1q также может быть вызвано присутствием аутоантител к C1q, которые часто обнаруживают у пациентов с нефритом, ассоциированным с SLE [26]. Они могут амплифицировать эффект, который запускают С1q-содержащие иммунные комплексы в почках, связываются с С1q и с клетками на ранних стадиях апоптоза и запускают активацию комплемента. Замедленный клиренс апоптотических клеток за счет недостатка C1q или неэффективная активация классического пути из-за дефицита C1r, C1s, C2 и C4 служат главными причинами SLE. В то же время гиперактивация комплемента за счет наличия аутоантител к C1q или активирующих комплемент иммунных комплексов в циркуляции и в гломерулах почек также способствуют развитию SLE, несмотря на то что механизм патогенеза несколько другой. Следовательно, и недостаточная активация, и слишком мощная активация классического пути комплемента могут быть связаны с аутоиммунными заболеваниями. Заболевания, обусловленные гиперактивацией комплемента Возрастная макулодистрофия (age-related macular degeneration - AMD) - одна из главных причин развития слепоты в развитых странах. Потеря зрения связана с атрофией и неоваскуляризацией субретинальной ткани глаз под воздействием комплемента. Это заболевание могут провоцировать делеции и полиморфизмы в генах белков альтернативного пути (C3, FB и FHL-1). Нарушение тонкого баланса между активацией комплемента и его регуляцией в субретинальной ткани может способствовать прогрессированию AMD [27-30]. Недостаточность С1-ингибитора (C1inh, C1-esterase inhibitor) приводит к наследственной ангиоэдеме (hereditary angioedema - HAE). Это редкое, опасное для жизни заболевание кожи, слизистых, проявляющееся как прерывистый, рецидивирующий отек лица, гениталий, пищеварительного тракта и гортани. Причиной заболевания главным образом служит дисрегуляция брадикинина - вазоактивного компонента калликреин-брадикининовой сети, нарушения работы которой в большинстве случаев связаны с дефицитом С1inh, реже - вызываются мутациями фактора XII (FXII) системы коагуляции, ведущими к повышенной продукции брадикинина [31]. C1inh является одним из ключевых регуляторов комплемента, системы свертывания крови и калликреин-кининового каскада. C1inh ингибирует C1s и C1r, предотвращая таким образом неконтролируемое расщепление C2 и C4 и избыточную активацию классического пути комплемента [22]. Cледует отметить, что данная патология, по всей видимости, связана в первую очередь не с нарушениями работы системы комплемента, а с дисрегуляцией калликреин-кининовой системы. Поскольку C1inh ингибирует не только C1r и C1s, но и другие протеазы, в частности, калликреин, его дефицит вызывает избыточную продукцию брадикинина, что, вероятно, и служит основной причиной развития данного заболевания [32]. Наследственные или приобретенные дефициты, связанные либо с количественным недостатком, либо с функциональными дефектами регуляторов альтернативного пути комплемента FH, FI, и CD46, так же как и такие нарушения, как гиперактивация C3-конвертазы альтернативного пути, приводят к редким заболеваниям почек - атипичному гемолитико-уремическому синдрому (atypical hemolytic uremic syndrome - aHUS) и С3-гломерулопатии (C3G). Эти заболевания прогрессируют остро и часто проявляются в очень юном возрасте [33]. Атипичный гемолитико-уремический синдром - это почечная тромбомикроангиопатия, характеризующаяся активацией и разрушением эндотелиальных клеток гломерул, что впоследствии приводит к образованию микротромбов и механическому гемолизу [34]. В течение последнего десятилетия было установлено, что причина aHUS заключается в дерегуляции альтернативного пути комплемента [35]. При этом заболевании комплемент вызывает повреждение эндотелия гломерул, за счет того что неограниченная активация комплемента приводит к формированию МАК (C5b-9) на поверхности эндотелиальных клеток. Нарушение регуляции выступает результатом мутаций в генах FH, FI или CD46, обнаруженных в половине случаев заболеваний. Гиперактивация комплемента в 10 % случаев обусловлена мутациями в генах С3 и FB, продукты которых при расщеплении образуют C3-конвертазу. Таким образом формируется либо высокоактивная С3-конвертаза, либо устойчивая к ингибированию С3-конвертаза [36]. В добавок к мутациям в генах комплемента за счет аутоантител к FH может развиваться приобретенный дефицит этого регулятора комплемента, что и было обнаружено у некоторых пациентов с aHUS [37]. В целом нарушения, связанные с комплементом, были выявлены у 60 % пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом. В настоящее время известно около 200 различных мутаций у пациентов с aHUS. Почти все они гетерозиготные, кроме тех гомозиготных мутаций, которые были обнаружены у 15 пациентов (в основном близких родственников) и которые вызывают дефицит FH или CD46 [38]. С3-гломерулопатии - редкие хронические заболевания почек, характеризующиеся накоплением белка C3 в гломерулах, в частности в мезангии и вдоль гломерулярной базальной мембраны. Гломерулопатии часто связаны с пролиферацией мезангиальных клеток. В зависимости от паттерна, в котором происходит накопление C3, наблюдаемое с помощью методов иммунофлуоресценции или электронной микроскопии, выделяют два субтипа заболевания: болезнь плотного осадка (мембранопролиферативный гломерулонефрит II типа (membranoproliferative glomerulonephritis type II (MPGN II) or dense deposit disease - DDD) и С3-гломерулонефрит (C3GN). Предполагается, что патогенетические условия C3G формируются за счет бесконтрольной активации C3- и/или C5-конвертазы, что обусловливает накопление iС3b и воспаление внутри гломерул [39]. Аутоантитела к С3-конвертазе альтернативного пути, названные С3-почечным фактором, присутствуют в сыворотке более 50 % пациентов с диагнозом C3G [40]. Было выявлено несколько мутаций, приводящих к этому заболеванию, в том числе в генах белков комплемента. Мутации в гене FH чаще всего ведут к дефициту регулятора в плазме крови. C3-почечный фактор и мутации FH или FI, запускающие активацию альтернативного пути комплемента, обнаружены и при другом типе мембранопролиферативного гломерулонефрита, ассоциированного с накоплением иммуноглобулинов в почках (membranoproliferative glomerulonephritis - MPGN type I) [41]. Такого рода заболевания почек лечатся с помощью плазмафереза, переливания плазмы или трансплантации почек. На данный момент клинические испытания проходят ингибиторы комплемента, например, такие, как экулизумаб (Soliris® - продукт Alexion Pharmaceuticals Inc., США), в качестве вспомогательной терапии. Этот препарат представляет собой гуманизированные моноклональные антитела к компоненту C5. Данный препарат используют также для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии - еще одного заболевания, связанного с нарушением работы комплемента. Это заболевание часто характеризуют как гемолитическую анемию, однако причина пароксизмальной ночной гемоглобинурии (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria - PNH) заключается в соматической мутации в гене PIGA в X хромосоме стволовой клетки крови. Поскольку мутация происходит в стволовой клетке, то, соответственно, она дает клон клеток с мутацией в этом гене. Белок, кодируемый геном PIGA, необходим для синтеза гликозилфосфатидилинозитолового (GPI) мотива, который служит мембранным якорем для различных по функциональному назначению и свойствам белков. Среди них белки CD55 (DAF) и CD59 (протектин) представляют собой ингибиторы активации и цитолитической активности комплемента. В отсутствие этих белков на мембране эритроцитов запускается образование МАК, что приводит к разрушению эритроцитов внутри сосудов и гемоглобинурии [42]. Осложнения, вызываемые активацией комплемента Хотя такого рода состояния и не связаны с нарушением работы комплемента напрямую, некоторые компоненты комплемента участвуют в патологических процессах и зачастую являются важными факторами развития осложнений. Аутоиммунная гемолитическая анемия (autoimmune hemolytic anemia - AIHA) - это группа заболеваний, характеризующихся аутоантителозависимым лизисом эритроцитов. Различают два основных типа болезней: гемолитическая анемия, обусловленная тепловыми антителами, и болезнь холодовых агглютининов. Отличие этих типов заболеваний состоит не только в том, что аутоантитела реагируют с эритроцитами в первом случае при температуре ≥ 37 °С, а во втором - при температуре < 37 °С, но и в том, какие именно классы антител участвуют в патогенезе: гемолитическая анемия с тепловыми антителами провоцируется в основном антителами IgG, тогда как болезнь холодных агглютининов вызывается присутствием антител класса IgM. Наличие аутоантител этих классов к эритроцитам, очевидно, может способствовать активации комплемента по классическому пути на поверхности красных кровяных телец с последующим образованием МАК и их лизисом [43]. Также была установлена связь комплемента с болезнью Альцгеймера, поскольку C1q и C3 связываются с амилоидными фибриллами. Это приводит к активации комплемента. Освобождение анафилатоксинов (C3a и С5а) привлекает фагоцитирующие клетки микроглии и астроциты, которые также могут освобождать цитокины, протеазы, активные формы кислорода. Таким образом, клетки вовлекаются в воспалительный процесс, сопровождающийся нейрональной дисфункцией [44, 45]. В отличие от упомянутых выше заболеваний, патологические процессы, происходящие в острую фазу воспаления, такие как сепсис или ишемия/реперфузия тканей, запускают агрессивный и направленный ответ со стороны системы комплемента, который становится причиной сильного повреждения тканей. При бактериемии и сепсисе инфекция, вызванная микроорганизмами, может запускать реакции острой фазы воспаления: цитокиновый шторм, выброс медиаторов, способствующих гипотензии и мультиорганной недостаточности, которая приводит к смерти. Этот иммунный ответ, затрагивающий весь организм, оказывает пагубное влияние на различные органы даже после удаления триггерных молекул. Поскольку роль комплемента в первичном ответе против микроорганизмов очевидна, то развитие реакций активации этой системы на ранних стадиях сепсиса является благоприятным фактором. Однако комплемент, а особенно C5а за счет запуска воспаления, может приводить и к аутоповреждениям на поздних стадиях сепсиса. Таким образом, активация иммунных клеток под действием C5а и бесконтрольная коагуляция при С5а-активируемом синтезе тканевых факторов могут обусловливать повреждение тканей при сепсисе [46]. Схемы лечения, которые главным образом применяются на ранних этапах развития инфекций, и противовоспалительная терапия, которая проводится на поздних стадиях сепсиса эффективны в наибольшей степени, и ингибирование комплемента на уровне C3 на модели позднего сепсиса у приматов оказывает благоприятное влияние на течение заболевания и на улучшение клинических показателей у животных. Повреждения тканей при активации комплемента также были отмечены при ишемическо-геморрагических поражениях (инфаркте миокарда, инсульте), а также при повреждениях, возникающих в результате сосудистой хирургии или трансплантации органов. Геморрагия тканей, приводящая к кратковременному излиянию крови и запускающая воспаление и другие иммунные реакции, включая активацию комплемента, может служить причиной аутоповреждения тканей, уровень которого зависит от органа, в котором и происходит активация. Распознавание системой комплемента поврежденных клеток активирует каскад реакций, происходит выброс анафилатоксинов, которые активируют иммунные клетки. Освобождение активных форм кислорода и других сигнальных молекул провоцирует повреждения и клинические проявления патологических процессов. Несколько методов лечения, направленных на ингибирование комплемента, оказались эффективными только при лечении ишемическо-геморрагических повреждений, в особенности инфаркта миокарда [47]. Терапия заболеваний, связанных с дисрегуляцией комплемента Поскольку в настоящее время существует ряд трудностей при лечении заболеваний, связанных с некорректной работой системы комплемента, остается актуальным поиск веществ, влияющих на активацию комплемента и модулирующих работу этой системы. Всего лишь два препарата были одобрены и используются в клинической практике: выделенный из плазмы человека C1inh (Cinryze™, ViroPharma) для лечения наследственной ангиоэдемы и терапевтические антитела к C5 - экулизумаб (Soliris®, Alexion) для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии и атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS). Однако стоимость этих препаратов довольно высока. Оба препарата входят в пятерку самых дорогих лекарств в мире. Одним из возможных путей решения задачи терапии этих тяжелейших заболеваний может быть поиск молекул-регуляторов среди многочисленных антимикробных пептидов (АМП) различных структурных семейств. Согласно литературным данным некоторые АМП не только обладают антимикробными свойствами, что отражено в названии этих соединений [48, 49], но и взаимодействуют с различными компонентами иммунной системы. В частности, было обнаружено, что такие АМП, как α-дефенсины человека, протегрин-1 свиньи, ареницин-1 пескожила и тахеплезин-1 мечехвоста, способны взаимодействовать с отдельными компонентами системы комплемента (C1q, MBL). Также было показано влияние пептидов на активацию комплемента: в различных условиях пептиды ее либо усиливали, либо ослабляли [50-58]. Для создания лекарственных средств, способных подавлять нежелательную активацию комплемента или, наоборот, усиливать ее в случае ослабления этой системы, необходимо вести поиск пептидов, которые бы либо с высокой аффинностью связывались с компонентами комплемента и предотвращали их взаимодействие со следующими участниками каскада, либо способствовали активации. В настоящее время клинические испытания проходит пептидный препарат - модифицированный компстатин СP40. Компстатин первоначально был обнаружен с помощью фагового дисплея: случайным образом была подобрана аминокислотная последовательность пептида, который избирательно связывается с центральным компонентом комплемента C3 и его активным фрагментом C3b, предотвращая конверсию С3 в С3а и С3b, а также сборку конвертаз с участием последнего [59, 60]. Таким образом, компстатин ингибирует амплификацию и терминальные стадии комплемента. На сегодняшний день сделаны только первые шаги, направленные на получение лекарственных средств на основе пептидов, которые могли бы модулировать активность комплемента. В дальнейшем необходимо более подробно и досконально изучать характер и стехиометрию взаимодействия пептидов с компонентами комплемента для того, чтобы определить параметры, изменяя которые можно либо активировать, либо ингибировать комплемент.

E S Umnyakova

Institute of Experimental Medicine

L D Pashinskaya

Saint Petersburg State University

I A Krenev

Saint Petersburg State University

S V Legkovoy

Saint Petersburg State University

V N Kokryakov

Institute of Experimental Medicine; Saint Petersburg State University

M N Berlov

Institute of Experimental Medicine; Saint Petersburg State University

  1. Merle NS, Church SE, Fremeaux-Bacchi V, Roumenina LT. Complement System Part I - Molecular Mechanisms of Activation and Regulation. Front Immunol. 2015;6:262. doi: 10.3389/fimmu.2015.00262.
  2. Erdei A, Sandor N, Macsik-Valent B, et al. The versatile functions of complement C3-derived ligands. Immunol Rev. 2016;274(1):127-140. doi: 10.1111/imr.12498.
  3. Tomlinson S, Taylor PW, Morgan BP, Luzio JP. Killing of gram-negative bacteria by complement. Fractionation of cell membranes after complement C5b-9 deposition on to the surface of Salmonella Minnesota Re595. Biochem J. 1989;263(2):505-511. doi: 10.1042/bj2630505.
  4. Bloch EF, Knight EM, Carmon T, et al. C5b-7 and C5b-8 precursors of the membrane attack complex (C5b-9) are effective killers of E. Coli J5 during serum incubation. Immunol Invest. 2009;26(4):409-419. doi: 10.3109/08820139709022698.
  5. Berends ET, Dekkers JF, Nijland R, et al. Distinct localization of the complement C5b-9 complex on Gram-positive bacteria. Cell Microbiol. 2013;15(12):1955-1968. doi: 10.1111/cmi.12170.
  6. Hoover DL, Berger M, Nacy CA, et al. Killing of Leishmania tropica amastigotes by factors in normal human serum. J Immunol. 1984;132(2):893-897.
  7. Koski CL, Ramm LE, Hammer CH, et al. Cytolysis of nucleated cells by complement: cell death displays multi-hit characteristics. Proc Natl Acad Sci U S A. 1983;80(12):3816-3820. doi: 10.1073/pnas.80.12.3816.
  8. Kim SH, Carney DF, Hammer CH, Shin ML. Nucleated cell killing by complement: effects of C5b-9 channel size and extracellular Ca2+ on the lytic process. J Immunol. 1987;138(5):1530-1536.
  9. Nauta AJ, Daha MR, Tijsma O, et al. The membrane attack complex of complement induces caspase activation and apoptosis. Eur J Immunol. 2002;32(3):783. doi: 10.1002/1521-4141(200203)32:3<783::aid-immu783>3.0.co;2-q.
  10. Li CKN. Proof of the one-hit mechanism of complement-induced lysis. Immunochemistry. 1975;12(1):89-92. doi: 10.1016/0019-2791(75)90054-3.
  11. Hein E, Garred P. The Lectin Pathway of Complement and Biocompatibility. Adv Exp Med Biol. 2015;865:77-92. doi: 10.1007/978-3-319-18603-0_5.
  12. Lintner KE, Wu YL, Yang Y, et al. Early Components of the Complement Classical Activation Pathway in Human Systemic Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2016;7:36. doi: 10.3389/fimmu.2016.00036.
  13. Bohlson SS, O’Conner SD, Hulsebus HJ, et al. Complement, c1q, and c1q-related molecules regulate macrophage polarization. Front Immunol. 2014;5:402. doi: 10.3389/fimmu.2014.00402.
  14. Kishore U, Gaboriaud C, Waters P, et al. C1q and tumor necrosis factor superfamily: modularity and versatility. Trends Immunol. 2004;25(10):551-561. doi: 10.1016/j.it.2004.08.006.
  15. Nauta AJ, Bottazzi B, Mantovani A, et al. Biochemical and functional characterization of the interaction between pentraxin 3 and C1q. Eur J Immunol. 2003;33(2):465-473. doi: 10.1002/immu.200310022.
  16. Roumenina LT, Popov KT, Bureeva SV, et al. Interaction of the globular domain of human C1q with Salmonella typhimurium lipopolysaccharide. Biochim Biophys Acta. 2008;1784(9):1271-1276. doi: 10.1016/j.bbapap.2008.04.029.
  17. Flierman R, Daha MR. The clearance of apoptotic cells by complement. Immunobiology. 2007;212(4-5):363-370. doi: 10.1016/j.imbio.2006.11.005.
  18. Trouw LA, Blom AM, Gasque P. Role of complement and complement regulators in the removal of apoptotic cells. Mol Immunol. 2008;45(5):1199-1207. doi: 10.1016/j.molimm.2007.09.008.
  19. Zipfel PF, Skerka C. Complement regulators and inhibitory proteins. Nat Rev Immunol. 2009;9(10):729-740. doi: 10.1038/nri2620.
  20. Merle NS, Noe R, Halbwachs-Mecarelli L, et al. Complement System Part II: Role in Immunity. Front Immunol. 2015;6:257. doi: 10.3389/fimmu.2015.00257.
  21. Panelius J, Meri S. Complement system in dermatological diseases - fire under the skin. Front Med (Lausanne). 2015;2:3. doi: 10.3389/fmed.2015.00003.
  22. Tichaczek-Goska D. Deficiencies and excessive human complement system activation in disorders of multifarious etiology. Adv Clin Exp Med. 2012;21(1):105-114.
  23. Ricklin D, Lambris JD. Complement in immune and inflammatory disorders: pathophysiological mechanisms. J Immunol. 2013;190(8):3831-3838. doi: 10.4049/jimmunol.1203487.
  24. Liszewski MK, Java A, Schramm EC, Atkinson JP. Complement Dysregulation and Disease: Insights from Contemporary Genetics. Annu Rev Pathol. 2017;12:25-52. doi: 10.1146/annurev-pathol-012615- 044145.
  25. Leffler J, Bengtsson AA, Blom AM. The complement system in systemic lupus erythematosus: an update. Ann Rheum Dis. 2014;73(9):1601-1606. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205287.
  26. Yin Y, Wu X, Shan G, Zhang X. Diagnostic value of serum anti-C1q antibodies in patients with lupus nephritis: a meta-analysis. Lupus. 2012;21(10):1088-1097. doi: 10.1177/0961203312451202.
  27. Edwards AO, Ritter R, 3rd, Abel KJ, et al. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science. 2005;308(5720):421-424. doi: 10.1126/science.1110189.
  28. Hageman GS, Anderson DH, Johnson LV, et al. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(20):7227-7232. doi: 10.1073/pnas.0501536102.
  29. Haines JL, Hauser MA, Schmidt S, et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. 2005;308(5720):419-421. doi: 10.1126/science.1110359.
  30. Klein RJ. Complement Factor H Polymorphism in Age-Related Macular Degeneration. Science. 2005;308(5720):385-389. doi: 10.1126/science.1109557.
  31. Shih AR, Murali MR. Laboratory tests for disorders of complement and complement regulatory proteins. Am J Hematol. 2015;90(12):1180-1186. doi: 10.1002/ajh.24209.
  32. Carugati A. C1-inhibitor deficiency and angioedema. Mol Immunol. 2001;38(2-3):161-173. doi: 10.1016/s0161-5890(01)00040-2.
  33. Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis - a new look at an old entity. N Engl J Med. 2012;366(12):1119-1131. doi: 10.1056/NEJMra1108178.
  34. Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009;361(17):1676-1687. doi: 10.1056/NEJMra0902814.
  35. Malina M, Roumenina LT, Seeman T, et al. Genetics of hemolytic uremic syndromes. Presse Med. 2012;41(3 Pt 2):e105-114. doi: 10.1016/j.lpm.2011.10.028.
  36. Marinozzi MC, Vergoz L, Rybkine T, et al. Complement factor B mutations in atypical hemolytic uremic syndrome-disease-relevant or benign? J Am Soc Nephrol. 2014;25(9):2053-2065. doi: 10.1681/ASN.2013070796.
  37. Dragon-Durey MA, Sethi SK, Bagga A, et al. Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2010;21(12):2180-2187. doi: 10.1681/ASN.2010030315.
  38. Bresin E, Rurali E, Caprioli J, et al. Combined complement gene mutations in atypical hemolytic uremic syndrome influence clinical phenotype. J Am Soc Nephrol. 2013;24(3):475-486. doi: 10.1681/ASN.2012090884.
  39. Fakhouri F, Fremeaux-Bacchi V, Noel LH, et al. C3 glomerulopathy: a new classification. Nat Rev Nephrol. 2010;6(8):494-499. doi: 10.1038/nrneph.2010.85.
  40. Dragon-Durey MA, Blanc C, Marinozzi MC, et al. Autoantibodies against complement components and functional consequences. Mol Immunol. 2013;56(3):213-221. doi: 10.1016/j.molimm.2013.05.009.
  41. Servais A, Noel LH, Roumenina LT, et al. Acquired and genetic complement abnormalities play a critical role in dense deposit disease and other C3 glomerulopathies. Kidney Int. 2012;82(4):454-464. doi: 10.1038/ki.2012.63.
  42. Parker CJ. Management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the era of complement inhibitory therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:21-29. doi: 10.1182/asheducation-2011.1.21.
  43. Berentsen S. Role of Complement in Autoimmune Hemolytic Anemia. Transfus Med Hemother. 2015;42(5):303-310. doi: 10.1159/000438964.
  44. Alexander JJ, Anderson AJ, Barnum SR, et al. The complement cascade: Yin-Yang in neuroinflammation - neuro-protection and -degeneration. J Neurochem. 2008;107(5):1169-1187. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05668.x.
  45. Guo RF, Ward PA. Role of C5a in inflammatory responses. Annu Rev Immunol. 2005;23:821-852. doi: 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115835.
  46. Markiewski MM, DeAngelis RA, Lambris JD. Complexity of complement activation in sepsis. J Cell Mol Med. 2008;12(6A):2245-2254. doi: 10.1111/j.1582-4934.2008.00504.x.
  47. Diepenhorst GM, van Gulik TM, Hack CE. Complement-mediated ischemia-reperfusion injury: lessons learned from animal and clinical studies. Ann Surg. 2009;249(6):889-899. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181a38f45.
  48. Кокряков В.Н., Алешина Г.М., Берлов М.Н., и др. Антимикробные пептиды животных как молекулярные факторы иммунитета // Российский иммунологический журнал. - 2014. - T. 8. - № 3. - С. 325-328. [Kokryakov VN, Aleshina GM, Berlov MN, et al. Animal antimicrobial peptides as molecular factors of the immunity. Russ J Immunol. 2014;8(3):325-328. (In Russ.)]
  49. Otvos L, Jr. Immunomodulatory effects of anti-microbial peptides. Acta Microbiol Immunol Hung. 2016;63(3):257-277. doi: 10.1556/030.63.2016.005.
  50. Proha´szka Zn, Ne´met K, Csermely Pt, et al. Defensins purified from human granulocytes bind C1q and activate the classical complement pathway like the transmenbrane glycoprotein gq41 of HIV-1. Mol Immunol. 1997;34(11):809-816. doi: 10.1016/s0161-5890(97)00097-7.
  51. Bhat S, Song YH, Lawyer C, Milner SM. Modulation of the complement system by human beta-defensin 2. J Burns Wounds. 2007;5:e10.
  52. Groeneveld TW, Ramwadhdoebe TH, Trouw LA, et al. Human neutrophil peptide-1 inhibits both the classical and the lectin pathway of complement activation. Mol Immunol. 2007;44(14):3608-3614. doi: 10.1016/j.molimm.2007.03.003.
  53. van den Berg RH, Faber-Krol MC, van Wetering S, et al. Inhibition of activation of the classical pathway of complement by human neutrophil defensins. Blood. 1998;92(10):3898-3903.
  54. Chen J, Xu XM, Underhill CB, et al. Tachyplesin activates the classic complement pathway to kill tumor cells. Cancer Res. 2005;65(11):4614-4622. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-2253.
  55. Умнякова Е.С., Леонова Т.С., Берлов М.Н., Кокряков В.Н. Взаимодействие антимикробных пептидов с белком комплемента C1q // Медицинский академический журнал. - 2016. - Т. 16. - № 4. - С. 241-242. [Umnyakova ES, Leonova TS, Berlov MN, Kokryakov VN. Vzaimodeystvie antimikrobnykh peptidov s belkom komplementa C1q. Medical academic journal. 2016;16(4):241-242. (In Russ.)]
  56. Умнякова Е.С., Берлов М.Н., Кокряков В.Н. Дефенсины как регуляторы системы комплемента // Российский иммунологический журнал. - 2014. - T. 8. - № 3. - С. 414-417. [Umnyakova ES, Berlov MN, Kokryakov VN. Defensins as regulators of the complement system. Russ J Immunol. 2014;8(3):414-417. (In Russ.)]
  57. Берлов М.Н., Умнякова Е.С., Леонова Т.С., и др. Взаимодействие ареницина-1 с белком С1q // Биоорганическая химия. - 2015. - Т. 41. - № 6. - С. 664-668. [Berlov MN, Umnyakova ES, Leonova TS, et al. Interaction of arenicin-1 with C1q protein. Bioorg Khim. 2015;41(6):664-648. (In Russ.)]. doi: 10.7868/S0132342315060032.
  58. Берлов М.Н., Умнякова Е.С., Леонова Т.С., и др. Действие антимикробных пептидов на активацию системы комплемента // Российский иммунологический журнал. - 2016. - Т. 10. - № 2-1. - С. 75-77. [Berlov MN, Umnyakova ES, Leonova TS, et al. Deystvie antimikrobnykh peptidov na aktivatsiyu sistemy komplementa. Russ J Immunol. 2016;10(2-1):75-77. (In Russ.)]
  59. Sahu A. Compstatin, a peptide inhibitor of complement, exhibits species-specific binding to complement component C3. Mol Immunol. 2003;39(10):557-566. doi: 10.1016/s0161-5890(02)00212-2.
  60. Soulika AM, Holland MC, Sfyroera G, et al. Compstatin inhibits complement activation by binding to the beta-chain of complement factor 3. Mol Immunol. 2006;43(12):2023-2029. doi: 10.1016/j.molimm.2005.12.002.

Views

Abstract - 201

PDF (Russian) - 4

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2018 Umnyakova E.S., Pashinskaya L.D., Krenev I.A., Legkovoy S.V., Kokryakov V.N., Berlov M.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies