The role of cell proliferation in atherogenesis and in the destabilization of atherosclerotic plaque in human

Cover Page

Abstract


The review examined of the processes of cell proliferation in human vascular wall and experimental animals during the formation of atherosclerotic plaques. Shows the types of actively proliferating cells: lymphocytes, macrophages, endotheliocytes and zones identified in the vascular wall, where this proliferation occurs. The factors that promote and hinder cell proliferation during the growth of atherosclerotic plaque are identified. The survey shows all the stages of the formation of atherosclerotic lesions, ranging from normal plots and lipid stains to pronounced fibrous plaques. Establishes a link between the cell proliferation and inflammation in the vascular wall man. Separately considered the role of cell proliferation in the destabilization of atherosclerotic plaque. If atherosclerosis this process still poorly studied, in the formation of unstable atherosclerotic plaques in humans it is completely unknown. Based on your own original data was finally on the important role of the processes of cell proliferation in the formation of unstable atherosclerotic plaques in humans.


Full Text

Введение

Оценка атерогенеза с позиции иммунного воспаления позволила рассматривать кинетику клеток стенки артерий с учетом экспрессии цитокинов и межклеточной кооперации: макрофаг – Т-лимфоцит – гладкомышечная клетка. Экспрессия негранулярными лейкоцитами (моноцитами/макрофагами и лимфоцитами) провоспалительных цитокинов и факторов роста сопровождается пролиферацией клеток. В фундаментальном исследовании А.Н. Восканьянц, В.А. Нагорнева [1] показано, что при атерогенезе в стенке артерий происходит активная пролиферация мононуклеарных клеток на всех стадиях формирования атеросклеротических поражений. Именно пролиферирующие в стенке артерий клетки включаются в реакции иммунного воспаления. Авторы полагают, что клетки, выходящие из деления, составляют пул активированных клеток, участвующих в пара- и аутокринной регуляции экспрессии цитокинов и поддерживают иммунное воспаление по принципу замкнутой реакции с саморегуляцией.

В частности, в этой работе впервые проведенный количественный анализ пролиферирующих клеток при атерогенезе у человека показал, что в среднем в липидных пятнах индекс пролиферации мононуклеаров составил 30 %. Авторы отмечают, что эта тенденция сохраняется в липидных и фиброзных (краевые отделы) бляшках. На основании этих данных высказано предположение, что источником макрофагов, включающихся в реакции иммунного воспаления и участвующих в презентации антигенов Т-клеткам, являются макрофаги, мигрирующие в стенку артерий и пролиферирующие in situ. Кроме этого, авторы продемонстрировали, что индекс пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК) в липидных пятнах и липидно-фиброзных бляшках в целом совпадает с данными, отражающими пролиферацию мононуклеаров. Однако в фиброзных бляшках этот показатель резко возрастает, что может быть связано с формированием фиброзной покрышки бляшек, для которой необходимо увеличение пула активированных ГМК, синтезирующих волокнистые структуры, в первую очередь соединительнотканные волокна [2, 3].

Схожую точку зрения высказывают и другие исследователи: циркулирующие в крови моноциты проникают в сосудистую стенку, где дифференцируются в макрофаги и затем активно пролиферируют в очаге атеросклеротического поражения [4, 5].

Факторы, способствующие и препятствующие клеточной пролиферации в сосудистой стенке

Существует точка зрения, что моноциты подвергаются дифференциации и пролиферации под действием факторов, секретируемых поврежденным эндотелием [6]. В частности, воздействие на моноциты лейкотриенов LTB-4, моноцитарных колониестимулирующих факторов, гранулоцитарно-моноцитарно колониестимулирующих факторов приводит к пролиферации моноцитов, которые затем экспрессируют скавенджер-рецепторы и, захватывая модифицированные липопротеины низкой плотности, превращаются в макрофаги. Макрофаги, в свою очередь захватившие большое количество модифицированных липопротеинов низкой плотности, превращаются в пенистые клетки [7, 6]. При участии моноцитарных колониестимулирующих факторов также появляются макрофаги, не трансформирующиеся в пенистые клетки и в дальнейшем секретирующие провоспалительные цитокины (интерлейкин-1b и фактор некроза опухоли) [8].

Следует отметить, что хемокины и хемокиновые рецепторы играют важную роль в формировании атеросклеротических поражений [9, 10]. Секретируемые макрофагами хемоаттрактанты, например тромбоцитарный фактор роста, активируют ГМК, вызывая их миграцию из медии в интиму сосуда [6, 11]. Следует отметить, что миграционную и пролиферативную активность ГМК регулируют стимуляторы роста, такие как тромбоцитарный фактор роста, эндотелин-1, тромбин, фактор роста фибробластов, интерлейкин-1, и ингибиторы, такие как гепарин сульфат, оксид азота, трансформирующий фактор роста [12, 13]. Матриксные металлопротеиназы тоже могут участвовать в процессе миграции и пролиферации ГМК [14, 15]. Кроме этого, инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) может стимулировать пролиферацию и ингибировать апоптоз ГМК [16, 17]. ИФР-1 связывается с его рецептором, что ведет к активации ИФР-1 тирозинкиназы, которая, в свою очередь, передает сигналы для роста различных типов клеток, в том числе гладкомышечных. Тем не менее в настоящее время окончательно не установлено, «полезна» или «вредна» для развития атеросклероза индуцированная ИФР-1 пролиферация ГМК. Постоянное воздействие ИФР-1 может стимулировать чрезмерно быструю пролиферацию и миграцию ГМК, тем самым увеличивая толщину интимы и рестеноз после ангиопластики. Однако пролиферативный эффект ИФР-1 уменьшает уязвимость бляшки к разрыву, так как увеличение числа ГМК помогает стабилизировать бляшку при выраженном атеросклерозе. Недавнее исследование также показывает, что низкие уровни циркулирующих ИФР-1 могут повышать риск развития ишемической болезни сердца [18].

Важную роль в атерогенезе в настоящее время приписывают белкам β-аррестинам. Известно, что β-аррестин-2 способствует патогенезу атеросклероза. У человека коронарные артерии с атеросклеротическими поражениями содержат в два раза больше мРНК β-аррестина, чем неизмененные коронарные артерии. Доказано также, что β-аррестин увеличивает пролиферацию и миграцию ГМК и, соответственно, гиперплазию неоинтимы. Кроме того, обнаружено, что β-аррестин-1 не оказывает данные эффекты и подавляет процессы пролиферации и миграции ГМК в естественных условиях. Таким образом, β-аррестин-1 и β-аррестин-2 являются антагонистами [19].

В качестве фактора, способствующего уменьшению пролиферативной активности ГМК, рассматривают ангиотензин (1–7) — недавно описанный компонент ренин-ангиотензиновой системы, образующийся из ангиотензина I и ангиотензина II с помощью ангиотензинпревращающего фермента-2 [20, 21]. Ангиотензин (1–7) ингибирует миграцию ГМК и их пролиферацию, а также способствует стабилизации бляшки за счет снижения уровня провоспалительных цитокинов и матриксных металлопротеиназ.

Таким образом, образование пенистых клеток макрофагального происхождения, как и образование пенистых клеток из ГМК, в совокупности с процессами пролиферации макрофагов [6] и ГМК под действием ряда факторов может представлять собой основную стадию образования утолщений интимы при развитии атеросклеротических поражений.

Помимо моноцитов/макрофагов и ГМК дисфункция эндотелиальных клеток является важным звеном в патогенезе атеросклероза. Ряд факторов может влиять на пролиферативную активность эндотелиальных клеток. Так, липопротеины высокой плотности оказывают антиатерогенное действие в том числе и благодаря их модулирующему влиянию на способность эндотелиальных клеток к пролиферации. Было установлено, что липопротеины высокой плотности способствуют пролиферации эндотелия и уменьшают апоптоз эндотелиальных клеток [22]. Показано большое значение эндотелиальных микроРНК (MIR), которые играют решающую роль в процессе развития сосудов, а также в эндотелиальном ответе на гемодинамический стресс и воспаление [23]. Выяснилось, что MIR-126-5p способствует пролиферации эндотелиальных клеток, регенерации эндотелия коронарных сосудов и препятствует образованию атеросклеротических поражений [21]. Кроме этих факторов упоминаемый выше ангиотензин (1–7) стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток-предшественников, которые способствуют регенерации поврежденного эндотелиального слоя.

Напротив, отрицательно влиять на эндотелий могут факторы комплемента, белки острой фазы и цитозольные рецепторы вирусных нуклеиновых кислот RIG-1, MDA-5. Процесс активации MDA-5 и RIG-1 индуцирует выработку интерферона-γ дендритными клетками и макрофагами и способствует снижению пролиферативной активности эндотелиальных клеток [24].

Клеточная пролиферация в различных типах атеросклеротических поражений

Анализ литературы позволил выявить, что пролиферативная активность зависит от типа атеросклеротического поражения.

В 1995 г. группа ученых во главе с M.D. Rekhter [25] изучала атеросклеротические бляшки, в результате были определены топографические закономерности распределения пролиферирующих клеток в зависимости от их типа. Были проанализированы образцы атеросклеротических бляшек, извлеченных из сонных и внутренних грудных артерий в ходе эндартерэктомии. Известно, что данные атеросклеротические бляшки являлись причиной стеноза, но ни одна из них не вызывала полную окклюзию сосуда. В качестве контроля использовали участок внутренней грудной артерии, полученный после коронарного шунтирования.

Из пролиферирующих клеток в интиме преобладали моноциты/макрофаги (46,0 % PCNA-позитивных клеток), ГМК было 19,7 %, эндотелиальных клеток микрососудов — 14,3 %, Т-клеток — 13,1 %.

В медии из пролиферирующих клеток преобладали ГМК (44,4 %), затем следовали эндотелиальные клетки микрососудов (20 %), моноциты/макрофаги (13 %), Т-клетки (14,3 %).

Участки локализации пенистых клеток характеризовались большим числом пролиферирующих макрофагов (66,5 %), тогда как неоваскуляризированные участки были PCNA-позитивными по эндотелиальным клеткам микрососудов (23,3 %), моноцитам/макрофагам (26,3 %), ГМК (14 %) и в меньшей степени по Т-клеткам (8,2 %).

Фиброзная покрышка бляшки, где степень пролиферации была минимальной, характеризовалась пролиферацией Т-клеток (34,1 %), моноцитов/макрофагов (14,5 %), ГМК (11 %). При этом пролиферации среди эндотелиальных клеток не наблюдалось, что, как отмечают авторы, может быть связано с особенностями проведения эндартерэктомии, а не с отсутствием способности эндотелиальных клеток к пролиферации [25].

Таким образом, эти авторы подтверждают данные А.Н. Восканьянц и В.А. Нагорнева [1] о пролиферации гематогенных клеток в атеросклеротической бляшке. Существует, однако, точка зрения, что при формировании атеросклеротических поражений пролиферируют в основном оседлые клетки сосудистой стенки, а не клетки гематогенного происхождения [26].

Роль клеточной пролиферации при дестабилизации атеросклеротической бляшки у человека

Если при атеросклерозе процесс клеточной пролиферации мало изучен, то при формировании нестабильной атеросклеротической бляшки у человека он совершенно неизвестен. А согласно современным данным, не атеросклеротическая бляшка вообще, а именно ее нестабильная форма служит причиной наиболее тяжелых и острых осложнений атеросклероза и ишемической болезни сердца и приводит к развитию острого коронарного синдрома [27, 28]. Именно поэтому с целью выяснения вопроса о роли клеточной пролиферации в прогрессировании атеросклероза и дестабилизации атеросклеротической бляшки у человека нами было предпринято исследование, которое позволило установить ряд новых фактов.

Иммуногистохимический анализ показал, что в нормальных участках интимы артерий у человека либо присутствуют единичные пролиферирующие клетки, либо они отсутствуют совсем. На начальных стадиях формирования атеросклеротических поражений в липидном пятне наблюдается высокая пролиферативная активность эндотелиальных клеток. При формировании нестабильной атеросклеротической бляшки в ее покрышке выявляются многочисленные мононуклеарные и гладкомышечные клетки, находящиеся в стадии активной пролиферации (рис. 1, a). Важно, что пролиферация мононуклеарных и гладкомышечных клеток происходит не только в поверхностных, но и в глубоких отделах нестабильной атеросклеротической бляшки. Интересно, что на далекозашедших стадиях деструкции покрышки нестабильной атеросклеротической бляшки в зонах ее выраженного повреждения и даже в районах отслоения и разрыва отмечается высокая клеточная пролиферативная активность (рис. 1, b).

В стабильных атеросклеротических поражениях высокая пролиферативная активность характерна прежде всего для ГМК. Так, в нижних отделах покрышки стабильной бляшки, на границе с атероматозным ядром, обнаружена выраженная пролиферация ГМК, что, видимо, связано с упрочнением покрышки и созданием мощного соединительнотканного барьера между кровью и очагом отложения липидов. Интересно, что одновременно многочисленные пролиферирующие ГМК выявлены на границе медии и адвентиции непосредственно под стабильной атеросклеротической бляшкой (рис. 1, c). В самой же покрышке стабильной атеросклеротической бляшки мононуклеарные клетки, находящиеся в стадии пролиферации, либо встречаются редко, либо отсутствуют совсем (рис. 1, d).

 

Рис. 1. Клеточная пролиферация в различных типах атеросклеротических поражений у человека (а, b, c, d — иммунопероксидазный метод на выявление PCNA-положительных клеток с помощью моноклональных антител. ×750): а — многочисленные пролиферирующие мононуклеарные (m) и гладкомышечные (d′) клетки в покрышке нестабильной атеросклеротической бляшки; b — в поврежденной покрышке нестабильной атеросклеротической бляшки видны многочисленные пролиферирующие лимфоциты (1) и макрофаги (2); c — пролиферирующие гладкомышечные клетки, располагающиеся на границе медии и адвентиции под стабильной атеросклеротической бляшкой; d — отсутствие пролиферации в плотной фиброзной покрышке стабильной атеросклеротической бляшки

Fig. 1. Cellular proliferation in various types of atherosclerotic lesions in human (a, b, c, d — an immunoperoxcidase method on PCNA identification-positive cells by means of monoclonal antibodies. ×750): a — numerous proliferating mononuclear (m) and smooth muscule (d′) cells in a cap of unstable atherosclerotic plaque; b — in the destructive cap of unstable atherosclerotic plaque numerous proliferating lymphocytes (1) and macrophages (2) are visible; c — the proliferating smooth muscule cells which are located on border of media and adventitia under a stable atherosclerotic plaque; d — lack of a proliferation in the dense fibrous cap of a stable atherosclerotic plaque

 

Заключение

Результаты исследования показывают, что на всех стадиях формирования нестабильной атеросклеротической бляшки, начиная с самой ранней, наблюдается выраженная клеточная пролиферация. Уже на стадии липидного пятна обнаружены многочисленные пролиферирующие эндотелиальные клетки, что связано с необходимостью замещения поврежденного эндотелия в начальный период формирования иммуновоспалительных реакций в сосудистой стенке. Обращает на себя внимание активная пролиферация мононуклеарных клеток — лимфоцитов и макрофагов — как в поверхностных, так и в глубоких отделах интимы и покрышки на всех стадиях формирования нестабильной атеросклеротической бляшки. Вероятно, именно пролиферирующие в стенке артерий клетки принимают участие в реакции иммунного воспаления, так как макрофаги гематогенного происхождения участвуют преимущественно в скавенджер-захвате модифицированных форм липопротеинов низкой плотности и трансформируются в пенистые клетки, составляющие основу бляшки. Незначительное содержание пролиферирующих мононуклеаров в стабильных атеросклеротических бляшках, по-видимому, обусловлено тем, что их плотная фиброзная покрышка не пропускает эти клетки в интиму. Выраженная пролиферация ГМК, наблюдающаяся под покрышкой стабильной бляшки на границе с атероматозным ядром, обусловлена созданием соединительнотканного барьера между кровью и ядром.

Список сокращений

ГМК — гладкомышечные клетки; ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста; MIR — микроРНК.

About the authors

Peter V. Pigarevsky

Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: pigarevsky@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5906-6771
SPIN-code: 8636-4271

Russian Federation, Saint Petersburg

PhD (Biology), Head, Department of General Morphology

Olga G. Yakovleva

Institute of Experimental Medicine

Email: pigarevsky@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6248-9468

Russian Federation, Saint Petersburg

Researcher Associate, Department of General Morphology

Svetlana V. Maltseva

Institute of Experimental Medicine

Email: pigarevsky@mail.ru

Russian Federation, Saint Petersburg

PhD (Biology), Researcher Associate, Department of General Morphology

Veronica A. Guseva

Institute of Experimental Medicine

Email: pigarevsky@mail.ru

Russian Federation, Saint Petersburg

PhD (Biology), Researcher Associate, Department of General Morphology

References

  1. Восканьянц А.Н., Нагорнев В.А. Пролиферация клеток стенки артерий человека при атерогенезе как фактор проявления иммунного воспаления // Цитокины и воспаление. – 2004. – Т. 3. – № 4. – С. 10–13. [Voskanjanc AN, Nagornev VA. Human arterial wall cell proliferation in atherogenesis as a risk factor for immune inflammation. Cytokines & Inflammation. 2004;3(4):10-13. (In Russ.)]
  2. Шварц Я.Ш., Чересиз Е.А. Фиброзный процесс при атеросклерозе // Атеросклероз. – 2011. – Т. 7. – № 2. – С. 57–66. [Shwartz YaSh, Сheresiz YeA. Fibrotic process in atherosclerosis. Ateroscleroz. 2011;7(2):57-66. (In Russ.)]
  3. Zalewski A, Shi Y, Johnson AG. Diverse origin of intimal cells: smooth muscle cells, myofibroblasts, fibroblasts, and beyond? Circ Res. 2002;91(8):652-655. https://doi.org/10.1161/01.res.0000038996.97287.9a.
  4. Robbins CS, Hilgendorf I, Weber GF, et al. Local proliferation dominates lesional macrophage accumulation in atherosclerosis. Nat Med. 2013;19(9):1166-1172. https://doi.org/10.1038/nm.3258.
  5. Rudijanto A. The role of vascular smooth muscle cells on the pathogenesis of atherosclerosis. Acta Med Indones. 2007;39(2):86-93.
  6. Lesnik P, Haskell CA, Charo IF. Decreased atherosclerosis in CX3CR1–/– mice reveals a role for fractalkine in atherogenesis. J Clin Invest. 2003;111(3):333-340. https://doi.org/10.1172/JCI15555.
  7. Allahverdian S, Pannu PS, Francis GA. Contribution of monocyte-derived macrophages and smooth muscle cells to arterial foam cell formation. Cardiovasc Res. 2012;95(2):165-172. https://doi.org/10.1093/cvr/cvs094.
  8. Psaltis PJ, Harbuzariu A, Delacroix S, et al. Identification of a monocyte-predisposed hierarchy of hematopoietic progenitor cells in the adventitia of postnatal murine aorta. Circulation. 2012;125(4):592-603. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.059360.
  9. Wan W, Murphy PM. Regulation of atherogenesis by chemokines and chemokine receptors. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2013;61(1):1-14. https://doi.org/10.1007/s00005-012-0202-1.
  10. Zernecke A, Shagdarsuren E, Weber C. Chemokines in atherosclerosis: an update. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28(11):1897-1908. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.107.161174.
  11. van der Vorst EP, Döring Y, Weber C. Chemokines and their receptors in Atherosclerosis. J Mol Med (Berl). 2015;93(9):963-971. https://doi.org/10.1007/s00109-015-1317-8.
  12. Lacolley P, Regnault V, Nicoletti A, et al. The vascular smooth muscle cell in arterial pathology: a cell that can take on multiple roles. Cardiovasc Res. 2012;95(2):194-204. https://doi.org/10.1093/cvr/cvs135.
  13. Li YF, Li RS, Samuel SB, et al. Lysophospholipids and their G protein-coupled receptors in atherosclerosis. Front Biosci (Landmark Ed). 2016;21(1):70-88. https://doi.org/10.2741/4377.
  14. Johnson JL. Emerging regulators of vascular smooth muscle cell function in the development and progression of atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2014;103(4):452-460. https://doi.org/10.1093/cvr/cvu171.
  15. Newby AC, Zaltsman AB. Molecular mechanisms in intimal hyperplasia. J Pathol. 2000;190(3):300-309. https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-9896(200002)190:3<300::AID-PATH596>3.0.CO;2-I.
  16. Charo IF, Taubman MB. Chemokines in the pathogenesis of vascular disease. Circ Res. 2004;95(9):858-866. https://doi.org/10.1161/01.RES.0000146672.10582.17.
  17. Gao S, Wassler M, Zhang L, et al. MicroRNA-133a regulates insulin-like growth factor-1 receptor expression and vascular smooth muscle cell proliferation in murine atherosclerosis. Atherosclerosis. 2014;232(1):171-179. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2013.11.029.
  18. Zhang F, Liu J, Li SF, et al. Angiotensin-(1-7): new perspectives in atherosclerosis treatment. J Geriatr Cardiol. 2015;12(6):676-682. https://doi.org/10.11909/j.issn.1671-5411.2015.06.014.
  19. Kim J, Zhang L, Peppel K, et al. Beta-arrestins regulate atherosclerosis and neointimal hyperplasia by controlling smooth muscle cell proliferation and migration. Circ Res. 2008;103(1):70-79. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.108.172338.
  20. Salomon RN, Underwood R, Doyle MV, et al. Increased apolipoprotein E and c-fms gene expression without elevated interleukin 1 or 6 mRNA levels indicates selective activation of macrophage functions in advanced human atheroma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89(7):2814-2818. https://doi.org/10.1073/pnas.89.7.2814.
  21. Lhoták Š, Gyulay G, Cutz JC, et al. Characterization of proliferating lesion-resident cells during all stages of atherosclerotic growth. J Am Heart Assoc. 2016;5(8):e003945. https://doi.org/10.1161/JAHA.116.003945.
  22. Norata GD, Catapano AL. Molecular mechanisms responsible for the antiinflammatory and protective effect of HDL on the endothelium. Vasc Health Risk Manag. 2005;1(2):119-129. https://doi.org/10.2147/vhrm.1.2.119.64083.
  23. Schober A, Nazari-Jahantigh M, Wei Y, et al. MicroRNA-126-5p promotes endothelial proliferation and limits atherosclerosis by suppressing Dlk1. Nat Med. 2014;20(4):368-376. https://doi.org/10.1038/nm.3487.
  24. Asdonk T, Steinmetz M, Krogmann A, et al. MDA-5 activation by cytoplasmic double-stranded RNA impairs endothelial function and aggravates atherosclerosis. J Cell Mol Med. 2016;20(9):1696-1705. https://doi.org/10.1111/jcmm.12864.
  25. Rekhter MD, Gordon D. Active proliferation of different cell types, including lymphocytes, in human atherosclerotic plaques. Am J Pathol. 1995;147(3):668-677.
  26. Orekhov AN, Andreeva ER, Mikhailova IA, Gordon D. Cell proliferation in normal and atherosclerotic human aorta: proliferative splash in lipid-rich lesions. Atherosclerosis. 1998;139(1):41-48. https://doi.org/10.1016/s0021-9150(98)00044-6.
  27. Пигаревский П.В. Атеросклероз. Нестабильная атеросклеротическая бляшка (иммуноморфологическое исследование): атлас. – СПб.: СпецЛит, 2018. – 148 с. [Pigarevskij PV. Ateroskleroz. Nestabil’naya ateroskleroticheskaya blyashka (immunomorfologicheskoe issledovanie): atlas. Saint Petersburg: SpetsLit; 2018. 148 p. (In Russ.)]
  28. Жданов В.С., Дробкова И.П., Цыпленкова В.Г, и др. Структурные особенности и некоторые механизмы развития нестабильности атеросклеротических бляшек в коронарных артериях при ишемической болезни сердца // Кардиологический вестник. – 2012. – Т. 7. – № 2. – С. 24–28. [Zhdanov VS, Drobkova IP, Tsyplenkova VG, et al. Strukturnye osobennosti i nekotorye mekhanizmy razvitiya nestabil’nosti ateroskleroticheskikh blyashek v koronarnykh arteriyakh pri ishemicheskoj bolezni serdtsa. Kardiologicheskij vestnik. 2012;7(2):24-28. (In Russ.)]

Supplementary files

Supplementary Files Action
1.
Fig. 1. Cellular proliferation in various types of atherosclerotic lesions in human (a, b, c, d — an immunoperoxcidase method on PCNA identification-positive cells by means of monoclonal antibodies. ×750): a — numerous proliferating mononuclear (m) and smooth muscule (d′) cells in a cap of unstable atherosclerotic plaque; b — in the destructive cap of unstable atherosclerotic plaque numerous proliferating lymphocytes (1) and macrophages (2) are visible; c — the proliferating smooth muscule cells which are located on border of media and adventitia under a stable atherosclerotic plaque; d — lack of a proliferation in the dense fibrous cap of a stable atherosclerotic plaque

Download (602KB) Indexing metadata

Statistics

Views

Abstract - 102

PDF (Russian) - 33

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2019 Pigarevsky P.V., Yakovleva O.G., Maltseva S.V., Guseva V.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies