Neurodegenerative and metabolic disorders, mediated by the trace amines and their receptors

Full Text

Введение

Следовые амины (от англ. trace amines), включая п-тирамин, β-фенилэтиламин, триптамин и п-октопамин (см. рисунок), представляют собой группу метаболитов эндогенных аминов, которые образуются в различных органах и тканях в результате декарбоксилирования всех известных аминокислот как при термической или ферментативной обработке продуктов питания (в том числе с участием микрофлоры желудочно-кишечного тракта), так и без такой обработки (мясо, рыба, какао, шоколад, сыр и др.), а также являются метаболитами нейромедиаторов (дофамина, серотонина, норадреналина и др.) [1–4, 10].

 

Строение следовых аминов и моноаминовых нейромедиаторов

The structure of trace amines and monoamine neurotransmitters

 

Термин «следовые амины» (СА) был введен в начале 1970-х годов Аланом Бултоном [5] и использовался для того, чтобы подчеркнуть их очень низкую (менее 100 нг/г ткани) концентрацию в сравнении с концентрацией классических нейромедиаторов [6].

Следовые амины содержатся во многих свежих, термически или ферментативно обработанных продуктах в концентрациях в диапазоне миллиграмм на килограмм [2, 7]. Некоторые биогенные амины, например тирамин, присутствуют в наномолярных концентрациях в плазме крови и в центральной нервной системе (в основном в нейронах) здоровых людей [8].

Следовые амины распадаются под воздействием ферментов моноаминоксидаз А и B (МАО-А и МАО-B). При этом вследствие использования ингибиторов МАО часто развивается так называемый сырный синдром, наиболее часто выражающийся в гипертензии, которая приводит к головным болям, возникающим и после избыточного потребления продуктов питания, содержащих СА (сыр, красное вино, шоколад и др.) [9, 10].

В 2001 г. был открыт первый рецептор СА — TAAR1 [11, 12], после чего этот тип соединений стали рассматривать как отдельную группу эндогенных моноаминов, обладающих отличным от классических биогенных моноаминов-нейромедиаторов независимым путем рецепции и принимающих непосредственное участие в патогенезе различных заболеваний [13–15].

Известно более 100 рецепторов (продуктов различных генов) СА. Их количество у разных видов животных варьирует от 0 (у некоторых видов дельфинов) до 112 (у рыбы Danio rerio). При этом намного больше выявлено изоформ и сплайсинговых вариантов. У человека, крысы и мыши найдено шесть общих функционально активных рецепторов — TAAR1, -2, -5, -6, -8, -9 и три псевдогена — TAAR3, -4 и -7 [10] (табл. 1).

 

Таблица 1 / Table 1

Основные биологические характеристики рецепторов семейства TAAR

The main biological characteristics of the TAAR family

Субтип TAAR	Лиганды	Экспрессия гена в органах, тканях и типах клеток	Передача сигнала	Предполагаемая функция
TAAR1	2-Фенилэтиламин, триптамин, п-тирамин, дофамин, 5НТ, 3-метокси-тирамин, п-октопамин	Головой мозг, спинной мозг, желудок, кишечник, β-клетки поджелудочной железы, лейкоциты	Gs, β-аррестин 2	Модуляция серотонинергической, дофаминергической и глутаматергической передачи сигнала. Формирование настроения и эмоционального фона. Регуляция уровня глюкозы и веса тела
TAAR2	Неизвестны	Обонятельный эпителий, кишечник, сердце, яички, лейкоциты	Gi	Обоняние
TAAR5	Триметиламин	Обонятельный эпителий, головной мозг, спинной мозг, кишечник, семенники, лейкоциты	Golf, Gs, Gq/11, G12/13	Обоняние
TAAR6	Неизвестны	Обонятельный эпителий, головной мозг, кишечник, яички, лейкоциты, почки	Golf	Обоняние
TAAR8	Неизвестны	Обонятельный эпителий, миндалина, астроглия, лейкоциты, желудок, кишечник, сердце, яички, легкие, селезенка, почки, мышцы	Golf, Gi	Обоняние
TAAR9	Неизвестны	Обонятельный эпителий, спинной мозг, кишечник, селезенка, скелетные мышцы, гипофиз, лейкоциты	Golf	Обоняние

 

Существует мнение, что, кроме TAAR1, все остальные представители этого семейства функционируют преимущественно в качестве хемосенсорных рецепторов в системе обоняния [16]. Тем не менее для широкого ряда рецепторов TAAR показан различный спектр биологических функций, в том числе регуляция метаболических путей, принимающих участие в патогенезе кардиоваскулярных, онкологических и других заболеваний [10].

Типичные представители следовых аминов и их биологические функции

β-Фенилэтиламин

Одной из ключевых функций β-фенилэтиламина (ФЭА) в организме является формирование настроения и эмоционального фона, что связано с повышением концентрации дофамина и норадреналина [8]. Человек может получать ФЭА экзогенно (с пищей, поскольку синтезируется многими видами растений и животных) и эндогенно (синтезируется в организме человека) [17] в результате декарбоксилирования аминокислоты фенилаланина под действием фермента декарбоксилазы ароматических аминокислот [18].

β-Фенилэтиламин распадается под воздействием МАО-B [19], которая также метаболизирует дофамин, но не серотонин и норадреналин [20]. A.V. Juorio et al. показали, что ФЭА и другие СА, наряду с дофамином, опосредуют нигростриарный путь передачи сигнала [21]. В связи с этим ингибиторы MAО-B используют в лечении болезни Паркинсона (БП) [20].

Таким образом, была продемонстрирована связь ФЭА с БП, приводящая к снижению концентрации дофамина в дорсальном стриатуме за счет уменьшения количества дофаминергических нейронов в черной субстанции мозга.

Важно отметить, что ФЭА влияет на хемотаксис T- и B-лимфоцитов, что отражает его иммуномодулирующую функцию [22].

Триптамин

Несмотря на то что триптамин потенцирует ингибирующее действие серотониновой системы, возникающие серотониновые ответы либо не меняются, либо преобразуются в ингибирующие реакции, опосредованные даже низкими концентрациями этого следового амина [23, 24]. Подобные эффекты триптамина видны в ответах нейронов коры на некоторые варианты электрической стимуляции. Здесь возбуждающий компонент двухфазных ответов был заметно снижен вследствие присутствия триптамина, тогда как ингибирующий компонент остался незатронутым [24]. Показано отсутствие влияния триптамина на нейрофизиологические ответы, вызванные ацетилхолином [23].

Точно так же вызванное серотонином сокращение гладкой мускулатуры уменьшается в присутствии триптамина при концентрациях ниже тех, которые имитируют эффект серотонина. Предполагают, что это связано с увеличением доли рецепторов 5-гидрокситриптамина 2a (5-HT2a), но этот механизм изучен пока недостаточно хорошо [25].

P. Kozielewicz et al. изучали связывание лиганда форсколина с орфанным рецептором GPR61 (принадлежит семейству рецепторов биогенных аминов, связанных с G-белком (Gαs)). Было показано, что экспрессия GPR61 в клеточной линии HEK293 усиливает реакцию синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в ответ на форсколин, тогда как базальный синтез цАМФ не менялся. Триптамин ингибировал стимулированную форсколином продукцию цАМФ в клетках HEK293, экспрессирующих GPR61, что может быть обусловлено его регуляторной функцией, то есть влиянием на передачу сигнала через GPCR-рецепторы [26].

п-Тирамин

Для п-тирамина были выявлены сходные эффекты с ФЭА. Кроме того, было установлено, что п-тирамин может вызвать головную боль [27]. Тирамин секретируется из активированных тромбоцитов [22]. Влияние тирамина на лейкоциты и хемотаксис эритроцитов и их агрегацию было описано еще в начале 1920-х годов [28, 29]. Интересно, что производство энтерококками тирамина, например, в сырах усиливается в условиях, которые похожи на условия, характерные для желудочно-кишечного тракта [30]. Таким образом, тирамин может способствовать взаимодействию микрофлоры кишечника и модулировать последующие иммунные реакции [30].

В недавнем исследовании [31] было показано, что шампунь для волос на основе гидрохлорида тирамина — селективного агониста рецепторов TAAR — достоверно уменьшал выпадение волос у женщин на 31 % (с максимальным эффектом 77 %). Авторы продемонстрировали, что гидрохлорид тирамина сокращает мышцы кожи головы и уменьшает выпадение волос после мытья.

Октопамин

Октопамин впервые был синтезирован в 1910 г. [32]. Тем не менее, как компонент слюнных желез осьминога, он был идентифицирован намного позже — в 1952 г. [33]. Более 40 лет назад предполагали, что октопамин является котрансмиттером норадреналина [34]. Однако октопамин проявлял норадренергическую активность через взаимодействие с сайтами, отличными от рецептов норадреналина и дофамина [35]. Октопамин в количествах, недостаточных для воздействия на базальную активность нейронов, потенцирует как тормозящие, так и возбуждающие реакции на норадреналин. Тем не менее, в отличие от тирамина и ФЭА, в ответ на действие дофамина или серотонина никакого эффекта не наблюдалось. При этом, как было показано с вышеуказанными СА, при применении норадреналина в низких дозах не было выявлено аналогичных эффектов [24].

Рецепторы следовых аминов

TAAR1 (рецептор 1, ассоциированный со следовыми аминами)

Несколькими научными группами [36–38] было показано, что TAAR1 является важным звеном дофаминергической, серотонинергической и глутаматергической активности (как пресинаптическая, так и постсинаптическая колокализация с рецепторами других нейромедиаторов). TAAR1 наиболее изучен в семействе рецепторов TAAR. Он экспрессируется в нервной ткани (глиальных клетках [39] и нейронах [40]), а также в периферических органах и тканях, например желудке, поджелудочной железе и почках [41].

Активация TAAR1-рецептора приводит к внутриклеточной передаче сигналов через цАМФ, фосфорилированию протеинкиназы А и протеинкиназы С с последующей передачей сигналов в ядро [41]. В стриатуме мышей нокаутной линии TAAR1-KO была обнаружена гиперэкспрессия как матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК), так и белка D₂-дофаминового рецептора, но не D₁. При этом сигнальный путь AKT/GSK3, не зависящий от дофаминовых рецепторов D₂, был избирательно активирован, на что указывает снижение фосфорилирования AKT и GSK3β [42].

В настоящее время этот рецептор все чаще признают в качестве потенциальной терапевтической мишени при лечении психических расстройств [10].

Экспрессия TAAR1 в мозге экспериментальных животных локализована в основных моноаминергических, в частности дофаминергических, нейронах. Изучена экспрессия TAAR1 в дофаминергических нейронах человека [11, 36]. С помощью функциональной магнитно-резонансной томографии эта локализация была подтверждена в различных областях мозга человека, в том числе в тех, которые связаны с дофамин-опосредованной системой вознаграждения [43].

TAAR2

Рецептор TAAR2 наиболее гомологичен TAAR5 (42 %) и 5-HT4 рецепторам серотонина (34 %) [36]. Лиганды для TAAR2 до сих пор не идентифицированы. Как и большинство рецепторов семейства СА, за исключением TAAR1, TAAR2 обнаруживают в обонятельном эпителии. Экспрессия гена TAAR2 выявлена в различных популяциях лейкоцитов у людей и мышей, в том числе в В- и Т-лимфоцитах, гранулоцитах, моноцитах, натуральных киллерах [44]. Транскрипты мРНК TAAR2 были также описаны в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта мышей [45] и в сердце крыс [46].

TAAR5

Рецептор TAAR5 экспрессируется в В-лимфоцитах человека. При этом в других популяциях лейкоцитов наблюдался низкий уровень экспрессии TAAR5 [47]. У грызунов мРНК TAAR5 экспрессируется в мозге с распределением, частично перекрывающим распределение TAAR1 [48].

Агонист TAAR5 α-NETA опосредует передачу дофамина в стриатум, что вызывает значительные изменения гамма-ритма мозговой активности, которые могут быть важными прогностическими факторами при лечении пациентов с шизофренией и другими нейродегенеративными заболеваниями, связанными с дофаминовой системой. Эти наблюдения указывают на возможную роль TAAR5 в модуляции когнитивных функций при патологии головного мозга [49].

Негативная реакция несоответствия (НРН) отражает процесс предварительного внимания, распознавания стимулов и связана с непроизвольным переключением внимания. α-NETA в дозе 3 мг/кг увеличивал НРН-подобный ответ у крыс, возможно, посредством TAAR5-зависимых процессов [50]. Показана потенциальная роль TAAR5 СА в дозировании сенсорной информации [51].

TAAR6

В человеческом мозге уровни транскриптов TAAR6 могут превосходить уровни экспрессии TAAR1, а также могут быть обнаружены в известных путях моноаминергической проекции, включая миндалину, базальные ганглии, лобную кору, гиппокамп и черную субстанцию [47]. Транскрипты TAAR6 также выявлены в почках [11] и лейкоцитах [47, 52]. TAAR6 присутствует в спинном мозге крыс [53], но транскриптов в спинном мозге человека найдено не было [51].

Важно отметить, что по данным FDA (от англ. Food and Drug Administration), aрипипразол (Aripiprazole) является одним из наиболее эффективных препаратов против шизофрении благодаря воздействию на рецептор TAAR6 [54].

TAAR8

В результате анализа экспрессии гена, кодирующего рецептор TAAR8, были установлены почти максимальная экспрессия и отсутствие половых различий для многих тканей и органов, за исключением сердца, у мышей [55]. мРНК TAAR8 присутствует в миндалине мозга человека [11]. Транскрипция TAAR8 в астроглии увеличивается после активации или полисахаридной обработки in vitro [52]. D’Andrea et al. [22] также выявили повышение относительного уровня транскрипции гена TAAR8 в лейкоцитах, но это не было подтверждено другими исследователями [44]. Ранее экспрессия гена TAAR8 была обнаружена в почках [11].

TAAR9

Как и в случае с TAAR8, в ряде исследований установлено, что различные популяции лейкоцитов экспрессировали TAAR9 [22, 47]. TAAR9 экспрессируется также в селезенке [56], гипофизе и скелетных мышцах человека [57].

Метаболические нарушения и пищевое поведение, опосредованные дофаминовой системой, следовыми аминами и их рецепторами

Недавно была установлена роль импульсивности в изменениях пищевого поведения и повышенном риске ожирения, связанного с ограничением внутриутробного развития (ОВР). Изменения в передаче дофамина в префронтальных областях способствуют этим неблагоприятным событиям. M.B. Alves et al. изучали импульсивное поведение в отношении отсроченного вознаграждения и определяли уровни дофамина и его рецепторов в медиальной префронтальной (mPFC) и орбитофронтальной (OFC) коре самок взрослых крыс, подвергшихся воздействию ОВР [58]. С 10-го дня беременности и до рождения потомства животные получали либо питание ad libitum, либо диету с ограничением питания на 50 % (ОП). Импульсивное поведение взрослых крыс оценивали с помощью теста с задержкой вознаграждения. Изменения уровня дофамина в мозге в ответ на потребление сладкой пищи измеряли с использованием вольтамперометрии, а с помощью вестерн-блоттинга выявляли рецепторы дофамина D₁ и D₂, а также транспортера дофамина (DAT). Животные из группы ОП проявляли выраженное отвращение к задержанным вознаграждениям. Было обнаружено, что реакция дофамина на сладкую пищу притупляется в mPFC животных из группы ОП, тогда как в OFC уровни дофамина, по-видимому, не зависят от потребления сладкого. Более того, у животных из экспериментальной группы наблюдалось снижение экспрессии рецепторов D₁ в OFC и, позднее, повышение уровней D₂ в mPFC. Эти данные свидетельствуют о том, что самки крыс ОВР более импульсивны и связанный с этим механизм включает изменения в передаче сигналов дофамина как в mPFC, так и в OFC. Крысята с ОВР были более восприимчивы к сладкому вознаграждению, что выражалось в изменении пищевого поведения, вызванного снижением чувства насыщения, и в дальнейшем было связано с перееданием, избыточным весом и ожирением.

Данные нейрофармакологических исследований указывают на передачу дофамина в префронтальную и лимбическую области мозга с различными изменениями уровней импульсивности. В медиальной префронтальной коре (mPFC) более высокие уровни экспрессии D₂-рецепторов связаны с более низкими уровнями импульсивности.

Таким образом, рабочая гипотеза заключалась в том, что грызуны с ОВР проявляют большую импульсивность в тесте с задержкой вознаграждения посредством модулирования уровней экспрессии рецепторов D₁ и D₂ и изменения динамики высвобождения дофамина в ответ на потребление сладкой пищи в mPFC и OFC [58].

Влияние избыточного количества дофамина в мозге на метаболические нарушения было показано в исследовании на нокаутной линии крыс DAT-KO (in vivo модель синдрома дефицита внимания и гиперактивности) [59], у гомозиготных по нокауту гена DAT (Scl6a3) особей которой зарегистрировано повышение уровня этого нейромедиатора в стриатуме мозга в 5–6 раз, а у гетерозиготных — в 2 раза [60]. Повышение значения коэффициента де Ритиса (соотношение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови) у крыс DAT^–/– по сравнению с таковым у DAT^+/+ («дикий тип»), по всей видимости, свидетельствует об активации катаболических процессов у нокаутных крыс. Это подтверждается более высоким уровнем удельного энергопотребления, более низкой массой тела, снижением относительной массы печени и белого забрюшинного жира, а также гистологическим исследованием печени и сердца у гомо- и гетерозигот DAT-KO в сравнении с «диким типом» [59]. При этом в поведенческом тесте «открытое поле» локомоторная активность гетерозигот DAT^+/– и контрольных животных с генотипом DAT^+/+ была одинакова, в то время как у гомозигот DAT^–/– общая пройденная дистанция была в 4 раза и более больше в сравнении с «диким типом».

Таким образом, снижение массы тела, в том числе за счет относительной массы белой жировой ткани, у гомо- и гетерозигот крыс DAT-KO коррелировало с повышением локомоторной активности только у гомозигот, что может служить прямым доказательством ключевой роли дофамина в регуляции катаболических процессов, включая липидный и углеводный обмен [59].

Как и в случае с дофаминовой системой, активация TAAR1 может регулировать высвобождение дофамина преимущественно в прилежащем ядре. Показано, что у мышей нокаутной линии TAAR1-KO дофамин высвобождается более активно по сравнению с контрольными мышами. При этом скорости обратного захвата дофамина были одинаковы для экспериментальной и контрольной групп мышей, что исключает участие DAT в модулирующем действии TAAR1 [38].

Другая группа ученых [61] продемонстрировала, что увеличение количества TAAR1 на поверхностной мембране клетки обусловливало взаимодействие TAAR1 с рецептором D₂R, в результате сигнал из D₂R посредством β-аррестина поступал в TAAR1. Вероятно, D₂R-ауторецептор-зависимая секреция дофамина может происходить посредством модуляции калиевых и, возможно, кальциевых каналов по аденилатциклазанезависимому пути [62]. TAAR1 гиперполяризует мембрану нейрона, уменьшая тем самым вероятность высвобождения дофамина [63].

В настоящее время известно два механизма, с помощью которых агонисты TAAR1 могут влиять на уменьшение переедания: уменьшение количества VTA-нейронов и увеличение глутаматергической активности в префронтальной коре (mPFC) [42]. Известно, что вкусная пища многократно активирует путь дофаминергического вознаграждения VTA-NAc [64]. Агонизм TAAR1 уменьшает активацию нейронов VTA посредством активации K⁺-каналов [65]. Таким образом, его влияние на уменьшение переедания может быть опосредовано путем предотвращения гипердопаминергической активности [66]. Было показано, что снижение экспрессии TAAR1 вызывает гипоглутаматергический ответ в mPFC [67], а низкая активность PFC коррелирует с потерей контроля чувства насыщения.

Предполагают, что агонизм TAAR1 приводит к уменьшению переедания за счет снижения актов компульсивного питания, что происходит отчасти путем восстановления нарушенной активности mPFC. Агонизм TAAR1 приводит к задержке опорожнения желудка и увеличению секреции инсулина во время глюкозотолерантного теста, что снижает потребление пищи и массу тела у мышей [68].

TAAR1 ограниченно экспрессируется в периферических тканях. В частности, его обнаруживают в β-клетках поджелудочной железы, где он способствует глюкозозависимой секреции инсулина. Этот рецептор экспрессируется совместно с GLP-1 и PYY в тонкой кишке [69]. Помимо этого, TAAR1 усиливает стимулированную глюкозой секрецию инсулина посредством cAMP-PKA и Epac-зависимой передачи сигналов в β-клетках поджелудочной железы и активирует пролиферацию β-клеток. Для передачи сигналов TAAR1 – MAPK в инсулин-секретирующих клетках необходимы как приток кальция, так и его внутриклеточное высвобождение. Активация TAAR1 запускает эти оба пути посредством передачи сигналов через cAMP [70].

Клинические и фармакологические аспекты использования следовых аминов и их рецепторов

Несмотря на то что существование СА в головном мозге и периферической нервной системе позвоночных признано давно, а их фармакологические эффекты и вовлечение в патогенез нервных и психических болезней [71, 72] изучали десятилетиями, механизм действия данных соединений долго оставался неидентифицированным. Лишь когда в начале XXI в. были открыты рецепторы СА, получившие название «рецепторы следовых аминов» (trace amines associated receptors — TAARs) [11, 12], стало возможным объяснить эти эффекты. Открытие TAAR-рецепторов подтвердило, что СА являются независимой группой биогенных аминов, и привело к возобновлению интереса к выявлению их еще не изученных функций [71].

Как было сказано выше, TAAR1 был обнаружен в нескольких областях мозга млекопитающих, в том числе в миндалинах мозжечка, гипоталамусе, гиппокампе, спинномозговых ганглиях, причем самая высокая продукция TAAR1 наблюдается в лимбической системе, включая вентральную область покрышки и черной субстанции (области мозга, в которых дофаминергические нейроны широко представлены), а также в дорзальном ядре шва, где высока плотность серотонинергических нейронов [11, 65]. На основании этих данных был сделан вывод, что СА, эндогенные агонисты TAAR1, вовлечены в регуляцию моноаминергических нейромедиаторных систем [8]. Позже было показано их участи в модуляции глутаматергической передачи [38, 65, 74]. Следовательно, они должны вовлекаться в регуляцию психоэмоционального состояния, движения и, вероятно, консолидации памяти. Действительно, исследования, проведенные на мышах с нокаутом гена TAAR1 (мыши TAAR1-KO), подтверждают, что рецепторы TAAR1 участвуют в модуляции высвобождения дофамина из нигростриатных нейронов и задействованы в контроле движения [75–77]. TAAR1 были обнаружены в префронтальной коре — области мозга, вовлеченной в создание сложных когнитивных схем и планов действий, принятие решений, контроль и регуляцию социального поведения. В связи с этим стало понятно, почему агонисты TAAR1 способны подавлять гиперактивность, развивающуюся при фармакологически или генетически вызванном дефиците рецептора глутамата NMDA, а также улучшать когнитивные функции у крыс, получавших фенциклидин — антагонист рецептора глутамата NMDA [67, 78].

Таким образом, в течение первого десятилетия XXI в. были собраны экспериментальные доказательства, указывающие на патофизиологическую значимость следовых моноаминов и их рецепторов при различных расстройствах центральной нервной системы, в том числе при нейродегенеративных заболеваниях [79].

Нейродегенерация характеризуется хронической прогрессирующей утратой нервных клеток, приводящей к потере той или иной функции (в зависимости от пораженной области мозга). Как итог возникают функциональные и психические нарушения [80]. В последние десятилетия наблюдается неуклонный рост числа пациентов с нейродегенеративными расстройствами. Распространение нейродегенеративных заболеваний приобретает масштабы эпидемии [81]. К группе нейродегенеративных заболеваний относят БП, болезнь Альцгеймера, прогрессирующий надъядерный паралич, мультисистемную атрофию, рассеянный склероз и многие другие. Как правило, для них характерны двигательные нарушения, аффективные расстройства и когнитивная дисфункция [82]. Значительные ресурсы направлены на поиск клинических или нейровизуализационных биомаркеров нейродегенеративных заболеваний, а также возможных маркеров в биологических образцах. Исследования нацелены не только на выявление ранних биомаркеров нейродегенерации, но и на определение маркеров прогрессирования заболевания для прогнозирования осложнений и своевременного применения терапии. Одними из таких биомаркеров могут выступать СА и их рецепторы. Проведены исследования, доказывающие, что уже на ранних стадиях БП меняется концентрация СА в крови. Так, например, в работе [83] выявлено снижение уровня октопамина в плазме крови пациентов с БП. Интересно, что в целом у пациентов с БП наблюдалось снижение октопамина в плазме в 2,4 раза по сравнению с контролем, а у пациентов, не получавших фармакологического лечения со стажем заболевания менее года, уровень октопамина в плазме крови был снижен в 6,6 раза. Следовательно, противопаркинсонические препараты способны частично восстанавливать содержание октопамина в крови. Авторы также отмечают, что снижение концентрации октопамина в плазме крови пациентов с БП сопровождалось значимым снижением содержания норадреналина (в 2 раза в целом по группе и в 1,5 раза для наивных пациентов), что позволяет предположить участие СА в регуляции активности норадреналинергических нейронов голубого пятна и, следовательно, в формировании пространственной памяти.

Этой же группой исследователей при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрической детекцией был проведен количественный анализ циркулирующих СА в плазме крови у пациентов с БП на различных стадиях в сравнении с контрольной группой. Оказалось, что уровень тирамина у пациентов с БП в 1,7 раза выше, чем у здоровых, уже на ранних стадиях и продолжает расти с развитием заболевания. Так, у пациентов со стажем около трех лет содержание тирамина уже в 2,4 раза превышает показатель контрольной группы. У пациентов на поздних стадиях зарегистрированы более низкий уровень ФЭА (снижение в 6,7 раза) и более высокий уровень синефрина (в 3,8 раза) при сравнении с пациентами на ранних стадиях развития болезни. Эти данные подтверждают потенциальную клиническую ценность циркулирующих СА в качестве биомаркеров ранней диагностики и прогрессирования БП, что было доказано авторами при проведении ROC-анализа. Площадь под ROC-кривой при дифференцировании пациентов с БП по уровню тирамина от контроля составила 0,902 (чувствительность теста — 0,86, специфичность — 0,90), а при выявлении наивных пациентов из общей группы больных — 0,825 (чувствительность теста — 0,78, специфичность — 0,76) [84].

Поскольку нарушение нейромедиаторной передачи характерно не только для БП, но и в целом для большинства нейродегенеративных заболеваний, интересен вопрос распределения СА и TAAR в зависимости от тяжести клинических проявлений и при других расстройствах центральной нервной системы. Однако клинические данные о содержании СА при болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе практически отсутствуют. Существует лишь ряд работ, посвященных изучению СА и их рецепторов у пациентов с психическими заболеваниями. Так, у женщин, страдающих биполярным аффективным расстройством, наблюдался высокий уровень экскреции ФЭА с мочой, при этом применение ингибиторов моноаминоксидазы, которые дополнительно увеличивают экскрецию данного амина, усугубляли симптомы заболевания [85]. Повышение уровня ФЭА в моче и плазме крови было выявлено и у пациентов с шизофренией (чаще при ее параноидной форме) [86, 87]. Было также показано, что уровень триптамина в моче у пациентов с шизофренией коррелирует с тяжестью заболевания [13]. При депрессивных расстройствах, наоборот, отмечалось уменьшение экскреции ФЭА с мочой и снижение его концентрации в плазме крови, кроме этого, в плазме крови снижались концентрации тирамина и октопамина [1, 88, 89]. Связь между дефицитом СА и выраженностью депрессии позволила предположить, что активация TAAR1 может оказывать антидепрессивный и анксиолитический эффекты. В поддержку этой гипотезы было показано, что агонисты TAAR1 повышают бдительность у крыс и предотвращают вызванную стрессом гипертермию у мышей, тем самым проявляя прокогнитивные и антидепрессантоподобные свойства [65, 78].

Помимо центральной нервной системы TAAR1, а также другие TAARs экспрессируются и на периферии. В частности, обнаружена продукция мРНК TAAR1 и TAAR2 в различных популяциях лейкоцитов у людей и мышей, в том числе в В-клетках, гранулоцитах, моноцитах и Т-киллерах [44, 90]. Присутствие TAAR1 и TAAR2 в различных популяциях лейкоцитов указывает на их возможную роль в регуляции секреции цитокинов и иммуноглобулинов [10]. Поскольку при нейродегенеративных заболеваниях уровень про- и противовоспалительных цитокинов в крови пациентов с нервными и психическими заболеваниями изменяется, велика вероятность вовлечения СА и в процесс распространения воспаления с периферии в центральную нервную систему и/или наоборот [91, 92]. Однако клинических исследований в данной области не проводили.

Заключение

С определением роли рецепторов СА в качестве нового класса рецепторов обоняния появились новые возможности в изучении не только общебиологических фундаментальных вопросов, например полового и пищевого поведения, но и различных нейродегенеративных, метаболических и других типов заболеваний. Действительно, за последние два десятилетия наблюдается резкий рост научных публикаций, показывающий хорошие перспективы использования СА и их рецепторов в биологии и медицине, включая разработку, доклинические/клинические исследования лекарственных, косметических средств, биологически активных добавок и специализированных продуктов питания.

Следовые амины входят в состав многих продуктов питания (в том числе компонентов средиземноморской диеты), которые являются природными антидепрессантами, — морепродукты, шоколад, сыр, вино и другие продукты брожения.

Помимо этого, связь СА и их рецепторов с дофаминовой системой стала предполагаемым этиологическим фактором при злоупотреблении наркотиками, а также различных психических расстройствах.

Доказана роль СА в контроле энергетического обмена, а также клеточных иммунных ответов, включая взаимодействие с микробиотой, в биохимических превращениях экзонутриентов в организме и, как следствие, в патогенезе алиментарно-зависимых заболеваний.

Поскольку декарбоксилирование аминокислот (основной эндогенный механизм образования СА) происходит в мозге с большой интенсивностью, это отражается на влиянии СА в регуляции нейродегенеративных процессов. Однако истинную степень влияния экзонутриентов белковой природы и эндогенных продуктов декарбоксилирования аминокислот на уровень СА в мозге предстоит оценить в исследованиях на нокаутных (по генам, кодирующим рецепторы СА) лабораторных животных. В клинической практике диагностически значимыми могут стать определение уровней СА в крови.

Список сокращений

БП — болезнь Паркинсона; мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота; НРН — негативная реакция несоответствия; ОВР — ограничение внутриутробного развития; ОП — ограничение питания; СА — следовые амины; ФЭА — β-фенилэтиламин; цАМФ — циклический аденозинмонофосфат; AKT/GSK3 — протеинкиназа B/киназа 3 гликогенсинтазы; β-arrestin 2 — β-аррестин 2-го типа; DAT (Scl6a3) — транспортер дофамина; DAT-KO — нокаут гена DAT; GLP-1 — глюкагоноподобный пептид-1; GPCR — рецептор, связанный с G-белком; Gs, Golf, Gi, Gq/11, G12/13 — типы G-белков; МАО — моноаминоксидаза; mPFC — медиальная префронтальная кора; NMDA — ионотропный рецептор глутамата; NAc — прилежащее ядро; α-NETA — селективный ингибитор холинацетилтрансферазы; OFC — орбитофронтальная кора; PYY — пептид YY; TAAR — рецептор, ассоциированный со следовыми аминами; TAAR1-KO — нокаут гена TAAR1; VTA-нейроны — нейроны вентральной области покрышки среднего мозга; VTA-NAc — вентральная область покрышки – прилежащее ядро.

About the authors

Sergey A. Apryatin

Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: apryatin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6543-7495
SPIN-code: 4250-2758

PhD, Senior Scientific Researcher, Pavlov Department of Physiology

Russian Federation, Saint Petersburg

Marina N. Karpenko

Institute of Experimental Medicine

Email: mnkarpenko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1082-0059
SPIN-code: 6098-2715

PhD (Biology), Senior Researcher of The Pavlov Department of Physiology

Russian Federation, Saint Petersburg

Zamira M. Muruzheva

Institute of Experimental Medicine

Email: zamira.muruzheva@mail.ru

Research Worker, Pavlov Department of Physiology

Russian Federation, 12, Academic Pavlov street, Saint-Petersburg, 197376

Maria V. Bolshakova

Institute of Experimental Medicine

Email: bolshakova.masha37@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5766-4172

Trainee, Pavlov Department of Physiology

Russian Federation, Saint Petersburg

Daria N. Magazenkova

Institute of Experimental Medicine

Email: magdash@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1959-7110

Trainee, Pavlov Department of Physiology

Russian Federation, Saint Petersburg

Victor M. Klimenko

Institute of Experimental Medicine

Email: klimenko_victor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9701-4537
SPIN-code: 8709-5642

MD, PhD, Professor, Head of the Pavlov Department of Physiology

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files