Modern understanding of the consequences of lack of sleep

Full Text

Введение

Последние 30 лет в мире активно развивается перспективное направление «медицина сна» (англ. sleep medicine), которое изучает физиологию и патологию цикла «сон – бодрствование» и его взаимосвязь с хроническими заболеваниями. В данном обзоре термин «недостаток сна» будет использоваться как обобщенное понятие, включающее количественные изменения в виде уменьшения продолжительности сна, а также изменения качественные, проявляющиеся в нарушении числа и/или длительности фаз сна. В работе представлены результаты исследований последних лет, посвященные недостатку сна и его последствиям.

Несмотря на то что сон — неотъемлемая часть существования (человек спит треть своей жизни [1]), до середины ХХ в. многие ученые считали, что сон не имеет смысла с точки зрения биологического феномена. Один из известных исследователей сна A. Rechtschaffen (1998) писал: «Сон сохранился в эволюции, хотя он явно неадекватен по отношению к другим функциям. Во сне мы не производим потомство, не защищаем и не воспитываем детей, не собираем еду, не зарабатываем деньги, не работаем и т. д. Жертвование такими важными делами противоречит логике естественного отбора, если сон не выполняет равные или более важные функции» [2]. Позднее, благодаря новым фундаментальным и клиническим исследованиям в сомнологии, отношение ко сну стало меняться. Так, выявлено, что цикл «сон – бодрствование» регулируется некоторыми нейромедиаторными системами и отдельными структурами головного мозга [3].

Сон для всех живых организмов — важнейшая составляющая часть существования [4]. Он необходим для восстановления функций центральной нервной системы [5], уравновешивания катаболической активности, формирующейся во время бодрствования, и для переключения на анаболическую активность во время сна и т. д. [6].

Сон влияет на две основные эффекторные системы: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и симпатическую нервную систему, которые в свою очередь регулируют адаптивные и врожденные иммунные реакции. Так, во время сна уровень кортизола, адреналина и норадреналина в крови падает, а гормонов, которые поддерживают рост клеток, таких как гормон роста, пролактин и мелатонин, — резко повышается [7]. Помимо гормональных реакций, метаболические процессы коррелируют с физиологическими изменениями сна [8] и его нарушениями [9].

Сон играет большую роль в психофизиологических процессах: компенсирует состояния, вызванные эмоциональным или социальным стрессом, активирует творческое мышление, аналитическую функцию, существенно влияет на способность к концентрации внимания. Сон занимает большое место в формировании краткосрочной и долгосрочной памяти. Предполагается, что 3-я и 4-я стадии NREM-сна (англ. non-rapid eye movement — фаза медленного сна), собственно медленный сон (англ. slow-wave sleep — SWS), значительно влияют на консолидацию приобретенных воспоминаний, в то время как REM-сон (англ. rapid eye movement — фаза быстрого сна) стабилизирует сформированные воспоминания [10].

Человек — единственное живое существо, которое намеренно, без витальной угрозы отказывается от сна или сокращает его, хотя от сна зависит его здоровье и качество жизни. Недостаток сна у человека может быть связан с особенностями образа жизни, режимом работы, сомнологическими нарушениями или острыми и хроническими заболеваниями.

Авторы метаанализа исследований, которые проводили на добровольцах в течение всей их жизни, выявили, что каждый четвертый человек спал меньше, чем необходимо (в среднем 8 ч) [11]. По данным Всемирной организации здравоохранения, 2/3 взрослого населения индустриальных стран спят менее рекомендованных 8 ч (в среднем) в сутки [12]; около 30 % взрослого населения — менее 6 ч [13]; 40 % населения Западной Европы [14] и около 25 % населения США страдают бессонницей [15]. И это неполные данные, так как в ряде случаев субъективные жалобы на нарушение сна со стороны обследуемого, при реальных сомнологических изменениях, отсутствуют [16].

Последствия недостатка сна могут быть разрушительны для организма. Впервые экспериментально русский ученый М.М. Манасеина (1890) обнаружила серьезные патологические изменения в головном мозге при недостатке сна. Так, у собак при депривации сна более 3 сут в головном мозге возникают множественные кровоизлияния [17]. Подобные исследования показывают важность сна и негативные последствия при его недостатке. Крысы умирают примерно через две-три недели после полного лишения сна [18] или примерно через пять недель избирательного лишения REM-сна [18], который обычно составляет 7–10 % жизни взрослой крысы. Позднее появились как экспериментальные, так и клинические доказательства развития дисфункций и заболеваний различных систем и органов при недостатке сна. На некоторых из них остановимся подробней. В данном обзоре мы попытаемся представить и систематизировать полученные за последние годы исследования, посвященные влиянию недостатка сна на хронические заболевания и на развитие патологических процессов.

Заболевания психики при недостатке сна

Негативное влияние недостатка сна на возникновение, рецидивы и клиническое течение психических расстройств хорошо известны, однако на практике клиницисты не всегда уделяют достаточно внимания этим проблемам. Ведущие исследователи цикла «сон – бодрствование» отмечают фундаментальное влияние сна на психику [19, 20]. Сон — одна из шести ключевых областей человеческого функционирования, которые могут повлиять на психическое здоровье [21]. Недостаток сна не только изменяет эмоциональное состояние [22], он — важный фактор развития психических нарушений (депрессия, тревожно-фобические расстройства, склонность к суициду и т. д.) [23–28]. Авторы метаанализа полисомнографических исследований показали, что сон нарушен у пациентов с различными психическими заболеваниями [29]. Известно, что лишение сна у здоровых людей может вызывать паранойяльные синдромы и галлюцинации [30]. Так, результаты исследования с участием 3755 студентов показали, что бессонница является одним из факторов возникновения бреда и галлюцинаций [31]. Бредовые идеи уменьшаются по мере улучшения проблем со сном [32]. Нарушения сна и циркадных ритмов наблюдаются во всех фазах биполярных расстройств и напрямую связаны с суицидальными попытками [33]. Почти у 80 % пациентов перед первым эпизодом психоза присутствовали нарушения сна [34]. У большинства пациентов с шизофренией проблемы со сном возникали до появления бреда [35]. Молекулярно-генетическое исследование продемонстрировало, что полигенный риск шизофрении связан с короткой продолжительностью сна [36]. По данным метаанализа 34 когортных исследований с участием более 150 000 чел., бессонница удваивает относительный риск развития депрессии [37]. В то же время коррекция недостатка сна на ранней стадии развития психических нарушений может быть превентивной стратегией возникновения клинических расстройств [38, 39].

Заболевания центральной нервной системы при недостатке сна

Недостаток сна в развитии и поддержании заболеваний центральной нервной системы также является важным фактором. Нейродегенеративные заболевания — наиболее изучаемые в отношении влияния дефицита сна на их развитие [40, 41]. Так, более 60 % пациентов с болезнью Альцгеймера страдают различными видами нарушения сна. В свою очередь недостаток сна у пожилых людей может провоцировать развитие болезни Альцгеймера [42–44], а также других нейродегенеративных нарушений центральной нервной системы — вероятно, из-за недостатка активности глимфатической системы головного мозга [45, 46]. Предполагается, что снижение уровня мелатонина вследствие дегенерации нейронов супрахиазматического ядра [47] может быть одной из причин развития болезни Альцгеймера [48]. Зона повреждения головного мозга при болезни Альцгеймера совпадает со структурами центральной нервной системы, участвующими в поддержании REM-сна [49, 50]. Существует гипотеза, что тау-белок в этих структурах может вызывать нарушения сна за годы до начала нейродегенеративного заболевания, и если такое нарушение специфическое, оно может служить ранним диагностическим биомаркером [51]. Эти данные указывают на то, что недостаток сна может быть не только фактором риска развития болезни Альцгеймера, но представлять собой новую мишень для лечения и, возможно, для профилактики данного заболевания [52].

Влияние недостатка сна на развитие сердечно-сосудистых заболеваний

Короткая продолжительность сна оказывает выраженное влияние на риск сердечно-сосудистых заболеваний [53–57]. Данные метаанализа проспективных исследований показывают, что короткая продолжительность сна повышает риск возникновения гипертонической болезни [58, 59], увеличения смертности от ишемической болезни сердца и инсульта, которые не были связаны с течением сердечно-сосудистых заболеваний [60]. Это положение подтверждается приведенными в работах [61, 62] данными: сон менее 7 ч в сутки вызывает повышенный, а менее 5 ч — наибольший риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [63].

Изменение функций иммунной системы при недостатке сна

Нарушение сна или недосыпание влияют на врожденный и приобретенный иммунитет [7, 64], изменяя функцию иммунной системы, включая цитокиновые и транскрипционные пути [65–68]. Однократное сокращение ночного сна до 3 ч вызывает снижение на 72 % литической активности NK-клеток крови у человека [69], а 40-часовая депривация сна — существенное повышение уровня провоспалительных цитокинов [70]. В результате ограничения сна увеличивается риск развития острых и поддержания хронических инфекционных заболеваний [71], пневмонии [72], острой респираторной вирусной инфекции [73], усугубления течения ВИЧ [74] и др. Нарушается формирование антител после вакцинации от гепатита А [75], гепатита В [76], гриппа А [77]. В то же время после медикаментозного сна появляется возможность восстановления выработки антител на вакцину против опоясывающего лишая у пожилых людей [78]. Последние данные о взаимном влиянии сна и иммунной системы наиболее полно представлены в обзорах M.R. Irwin (2015) [65], L. Besedovsky и соавт. (2019) [79] и S. Garbarino и соавт. (2021) [80].

Недостаток сна вызывает не только снижение иммунологической реактивности организма и, как следствие, инфекционные и аутоиммунные заболевания, но, в частности, подавляет противоопухолевый иммунитет, стимулируя рост онкологических заболеваний, проявляющихся в различных системах и органах.

Влияние недостатка сна на развитие онкологических заболеваний

Короткая продолжительность сна или его отсутствие, нарушение циркадного ритма повышают риск развития рака [70, 81]. У работающих в течение длительного времени в ночную смену умеренно повышен риск злокачественных новообразований эпителия молочной железы, толстой кишки и эндометрия, а также неходжкинской лимфомы [82–84], значительно увеличивается вероятность развития рака простаты [85, 86]. Международное агентство по изучению рака констатирует: существует достаточно экспериментальных и клинических данных, которые подтверждают, что нарушение циркадного ритма является канцерогенным фактором [81]. Посменная работа и сопутствующие ей нарушения циркадного ритма способствуют эпигенетической модификации циркадных генов, которые служат регуляторами транскрипции и влияют на экспрессию многих генов, связанных с развитием рака, участвуют в регуляции деления клеток и репарации ДНК. Всемирная организация здравоохранения, подтвердив эти исследования, включила посменную ночную работу в список вероятных канцерогенов [87]. В исследовании European Prospective Investigation of Cancer and Nutrition (n = 23 620) выявлено следующее: у участников эксперимента с продолжительностью сна менее 6 ч был значительно повышен риск рака по сравнению с теми, кто сообщил о 7-часовом сне, что адекватно повышению риска инсульта из-за общих хронических заболеваний [88].

Эндокринные заболевания и недостаток сна

Недостаток сна может провоцировать и поддерживать течение таких заболеваний, как сахарный диабет [89], ожирение [90], снижать уровень тестостерона [91], вызывать дисбаланс женских половых [92, 93] и тиреоидных гормонов [94], а также гормонов надпочечников [7] и т. д. Некоторые данные о влиянии недостатка сна на эндокринную систему рассмотрим более подробно.

Согласно современным исследованиям в области генетики и нейробиологии, существуют молекулярные пути взаимодействия циркадной системы и углеводного обмена, дисфункция которых при нарушении циркадного ритма у человека вызывает ожирение и сахарный диабет [8]. Ограничение сна существенно влияет на репродуктивную функцию как мужчин, так и женщин [93]. Выявлена выраженная корреляция между здоровым сном и секрецией гонадотропин-рилизинг-гормона [95], который играет основную роль в репродуктивной функции. При недосыпании увеличение продолжительности ночного сна только на час повышает сексуальную активность на 14 % [96]. В то же время через неделю после ограничения ночного сна у мужчин до 30 лет наблюдалось снижение дневного уровня тестостерона на 10–15 % [92]. С возрастом уменьшение содержания тестостерона при недостатке сна существенно возрастает [97, 98]. Помимо снижения уровня тестостерона, у мужчин при недостатке сна уменьшаются в размерах яички [99], снижается численность сперматозоидов на 29 %, ухудшается качество спермы [100], что происходит отчасти из-за увеличения выработки семенных антиспермальных антител [101]. Недостаток сна у женщин приводит к дисбалансу уровня женских половых гормонов, нарушению функции менструального цикла и снижению репродуктивной активности [92, 102, 103]. В результате недостатка сна как у животных, так и у человека снижается сексуальность и фертильность [104]. При недосыпании родителей у потомства снижается сексуальная мотивация [105], что вероятно, происходит вследствие генетических изменений.

Генетические изменения, связанные с недостатком сна

Недостаток сна вызывает существенные изменения в геноме и эпигеноме человека, что, вероятно, является основной причиной развития хронических заболеваний. У мышей ограничение сна приводит к 80 % сокращению циркадного транскриптома в головном мозге и существенному нарушению транскриптома печени. Ограничение сна в течение 2 нед. у мышей нарушает суточную ритмичность транскриптома печени в гораздо большей степени, чем в супрахиазматическом ядре гипоталамуса, месте главного циркадного регулятора [106]. Это подтверждено в работе [107]: потеря сна влияет на транскриптом печени в большей степени, чем на транскриптом головного мозга. У людей ограничение сна приводит к снижению циркадного транскриптома в цельной крови на 1,9 %. Когда сон смещается с ночного на дневное время, 97 % ритмических генов становятся аритмичными, а у одной трети всех генов обнаруживают изменения во временных профилях экспрессии [108].

Анализ исследования транскриптома у 26 участников с недостатком сна в течение недели показал, что 711 генов были активированы или подавлены. Среди активированных генов оказались те, которые связаны с хроническим воспалением, клеточным стрессом — факторами, вовлеченными в возникновение сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение активации отмечалось в тех генах, которые участвуют в стабилизации метаболизма. Недостаток сна снижал количество генов с циркадным профилем экспрессии, участвующих в гомеостазе сна, оксидативном стрессе и метаболизме. Эти изменения влияли на модификацию хроматина, регуляцию экспрессии генов, метаболизм макромолекул, а также воспалительные, иммунные и стрессовые реакции [109].

Поведенческие характеристики после недосыпания в значительной степени передаются по наследству, что выявлено при изучении сна у близнецов [110]. Лишение сна приводило к существенным изменениям экспрессии генов [111–113], а определенный паттерн экспрессии генов может быть связан с различными уровнями чувствительности к депривации сна [114]. Лица с нарушенным циркадным ритмом [115], страдающие ожирением, восприимчивые к стрессу и нарушению сна [116], женщины с нарушением сна [117] имеют длину теломер лейкоцитов значительно меньше по сравнению с теми, у которых этих нарушений нет. У детей с более кратковременным сном, чем у сверстников, также были обнаружены более короткие теломеры [118].

Заключение

Таким образом, недостаток сна влияет на геном, эпигеном и транскриптом человека, нарушая его циркадную регуляцию, приводит к развитию различных хронических заболеваний и влияет на здоровье последующего поколения.

Для изучения патогенеза различных заболеваний или оценки состояния больного и подбора терапии необходимо учитывать факторы, влияющие на цикл «сон – бодрствование», а также наличие нарушения или недостатка сна. Фундаментальный подход к изучению человека, опирающийся на витальные потребности организма, позволяет по-новому оценивать пути исследования и лечения заболеваний. Знания, полученные учеными в области медицины сна, позволят глубже понять физиологию и патологию центральной регуляции цикла «сон – бодрствование» и открыть новые возможности в развитии интегративной медицины.

Дополнительная информация

Финансирование. Исследование не было поддержано какими-либо внешними источниками финансирования.

Соблюдение этических норм. В статье отсутствовал объект исследований, требующий разрешения для соблюдения этических норм.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Вклад автора. Ю.В. Гаврилов разработал концепцию, провел подбор литературы и написал текст статьи.

Additional information

Funding. This study was not supported by any external sources of funding.

Ethical approval. The article did not contain an object of study requiring permission to comply with ethical standards.

Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.

Author contribution. Yu.V. Gavrilov developed the concept, selected literature and wrote the text of the article.

About the authors

Yury V. Gavrilov

Author for correspondence.
Email: yury-doctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1409-7686
SPIN-code: 7358-2649
Scopus Author ID: 36870403200

MD, Cand. Sci. (Med.), Leading Researcher

References

Supplementary files