Medical academic journal

Известно, что у слабо наркотизированных крыс в/в введение серотонина в дозе 10-50 мкг/кг вызывает значительную анальгезию в тесте отдергивания хвоста, а также сильный и продолжительный кардиопульмональный рефлекс (апноэ, брадикардия, гипотония) в результате стимуляции хеморецепторов кардиопульмональных вагусных афферентов [2, 9, 10, 12]. Внутривенное введение адреналина у наркотизированных крыс и мышей в дозе, вызывающей прессорный барорефлекс, ведет к развитию у них также и кардиопульмонального рефлекса [7, 11]. Внутримышечное введение адреналина у интакт-ных крыс вызывает максимальную анальгезию в тесте отдергивания хвоста [1,3]. Важно отметить, что анальгезирующий эффект, вызванный в/в введением серотонина в тесте отдергивания хвоста у крыс с поверхностным наркозом, является следствием развития кардиопульмонального рефлекса [9, 12]. Мояшо предположить, что в/в введение адреналина, подобно серотонину, будет вызывать анальгезию у наркотизированных крыс в результате развития кардиопульмонального рефлекса, вызванного стимуляцией хеморецепторов кардиопульмональных вагусных афферентов. Ранее нами было установлено, что в/в введение малых доз адреналина (3-10 мкг/кг), еще не вызывающих заметного кардиопульмонального и прессор-ного барорефлекса, в 5-10 раз повышает чувствительность кардиопульмонального рефлекса, вызванного в/в введением серотонина у наркотизированных крыс [2]. Поскольку предварительная анестезия слизистой желудка 1%-м лидокаином и субдиафрагмаль-ная ваготомия устраняли потенцирование кардиопульмонального рефлекса адреналином, был сделан вывод, что в/в введение малых доз адреналина ведет к потенцированию кардиопульмонального рефлекса в результате стимуляции вагусных афферентов слизистой оболочки желудка [2]. Было показано, что стимуляция вагусных афферентов слизистой оболочки желудка, вызванная в/м введением адреналина в пороговой, самостоятельно неэффективной дозе, потенцирует до максимального уровня слабые антиноцицептивные эффекты, вызванные в/м введением пороговой дозы известного плазмозаменителя поливинилпирролидона, анальге-зирующее действие которого связано со стимуляцией прессорных барорецепторов кардиопульмональных вагусных афферентов [4]. Поэтому можно было ожидать, что стимуляция вагусных афферентов слизистой оболочки желудка, вызванная в/в введением малой дозы адреналина (5 мкг/кг), будет потенцировать до максимума слабую анальгезию, вызванную в/в введением пороговой дозы серотонина, анальге-зирующее действие которого связано со стимуляцией хеморецепторов кардиопульмональных вагусных афферентов [9, 12]. В случае совпадения механизмов потенцирующего влияния адреналина на анальгезию и кардиопульмональный рефлекс, вызванные в/в введением серотонина, можно полагать, что в основе потенцирования анальгезирующего действия серотонина лежит повышение чувствительности кардиопульмонального рефлекса. Цель работы - провести сравнительный анализ потенцирующего влияния адреналина на кардиопульмональный рефлекс и анальгезию, вызванные в/в введением серотонина у слабо наркотизированных крыс. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Эксперименты проведены на 86 белых беспородных крысах-самцах массой 180-200 г. Поверхностный наркоз, позволяющий исследовать как кардиопульмональный рефлекс, так и болевые рефлексы у крыс [2, 6, 9, 10, 12], достигался в/бр введением уретана в дозе 0,8 г/кг. Кардиопульмональный рефлекс у наркотизированных крыс вызывали в/в введением серотонина, адреналина, а также комбинации серотонина с пороговой дозой (5 мкг/кг) адреналина, которые вводили в яремную вену в нарастающих дозах до получения максимально выраженного кардиопульмонального рефлекса (так называемая триада эффектов: апноэ 40-50 с, брадикардия - замедление ритма сердечных сокращений в 2,5-3 раза и снижение артериального давления на 50-60 мм) [2]. Чувствительность кардиопульмонального рефлекса оценивали по величине минимальной эффективной дозы (МЭД) серотонина, адреналина, а также серотонина в составе комбинации с пороговой дозой адреналина, вызывающей статистически значимый кардиопульмональный рефлекс (апноэ не менее 10 с, двукратное замедление частоты сердечных сокращений, снижение кровяного давления на ЗО^Ю мм). Анальгезирующее действие веществ у слабо наркотизированных крыс оценивали по удлинению латентного периода рефлекса отдергивания лапы, помещенной в воду с температурой 52 °С [6, 8]. Анальгезию у крыс вызывали в/в введением серотонина, адреналина, а также комбинации серотонина с пороговой дозой (5 мкг/кг) адреналина, которые вводили в яремную вену в нарастающих дозах до получения максимального угнетения рефлекса отдергивания лапы (латентный период рефлекса более 30 с). Для количественной оценки анальгезирующей активности рассчитывали МЭД адреналина, серотонина, а также серотонина в составе комбинации с адреналином, которые вызывают достоверный максимальный анальгезирующий эффект (латентный период рефлекса отдергивания лапы >30 с). В отдельной серии экспериментов исследовали влияние адреналина в дозе 10 мкг/кг, который вводили внутрижелудочно (в/ж) за 20 мин до в/в введения серотонина, на величину МЭД серотонина, вызывающего кардиопульмональный рефлекс и анальгезию. С целью доказательства участия кардиопульмональных и субдиафрагмальных вагусных афферентов в развитии кардиопульмонального рефлекса и анальгезии, вызванных в/в введением серотонина и адреналина, за 30 мин до введения веществ проводили двустороннюю шейную ваготомию, а такясе субдиафрагмальную желудочную ваготомию путем перерезки передней и задней ветвей вагуса на уровне нижнего конца пищевода [2]. Для исследования роли вагусных афферентов слизистой оболочки желудка в механизме потенцирования адреналином кардиопульмонального рефлекса и анальгезии, вызванных серотонином, за 30 мин до их введения проводили анестезию слизистой оболочки желудка 1%-м раствором лидокаина (0,5 мл, в/ж) и субдиафрагмальную желудочную ваготомию. Количество животных в каждой экспериментальной группе составляло от 8 до 10. Данные опытов статистически обработаны с использованием критерия Стьюдента. Исследуемые вещества получены от фирмы «Sigma». РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Как видно из табл. 1, в/в введение серотонина в минимальной эффективной дозе (МЭД) 15-17 мкг/кг у слабо наркотизированных уретаном крыс вызывает статистически значимый кардиопульмональный рефлекс (апноэ не менее 10 с, двукратное замедление частоты сердечных сокращений, снижение кровяного давления на 30-40 мм), а также максимальную анальгезию в тесте отдергивания лапы (латентный период рефлекса отдёргивания лапы >30 с). Кардиопульмональный рефлекс и анальгезия, вызванные в/в введением серотонина, не изменяются после субдиа-фрагмальной желудочной ваготомии, но полностью устраняются после двусторонней шейной ваготомии (табл. 1). Внутривенное введение адреналина в МЭД, соответственно 50 мкг/кг и 47 мкг/кг, подобно серото-нину, вызывает статистически значимый кардиопульмональный рефлекс и максимальную анальгезию у наркотизированных крыс, которые устранялись после двусторонней шейной ваготомии, но не изменялись после субдиафрагмальной ваготомии (табл. 1). Следовательно, в основе кардиопульмонального рефлекса и анальгезии, вызванной как серотонином, так и адреналином, лежит стимуляция кардиопульмональных, а не субдиафрагмальных вагусных афферентов. В/в введение крысам адреналина и серотонина в пороговых дозах, составляющих 1/10-1/12 МЭД, практически не вызывает кардиопульмонального рефлекса и оказывает лишь слабое анальгезирую-щее действие (2-3% от максимума) у наркотизированных крыс. Комбинированное введение серотонина с адреналином в пороговой дозе 5 мкг/кг (1/10 МЭД) позволяет достоверно в 10-12 раз уменьшить МЭД серотонина, вызывающую кардиопульмональный рефлекс и максимальную анальгезию (р<0,05, табл. 1). Следовательно, комбинация серотонина с адреналином в пороговых, самостоятельно неэффективных дозах, составляющих 1/10-1/12 часть МЭД, приводит к развитию статистически значимого кардиопульмонального рефлекса и максимальной анальгезии, так же как и в случае самостоятельного применения МЭД серотонина или адреналина. Как видно из табл. 1, адреналин не только при системном в/в введении в дозе 5 мкг/кг, но и при локальном в/ж введении в дозе 10 мкг/кг практически одинаково (в 10-12 раз) потенцирует кардиопульмональный рефлекс и анальгезию, которые вызваны в/в введением серотонина у наркотизированных крыс. Потенцирующий эффект адреналина при обоих способах введения полностью устраняется после субдиафрагмальной желудочной ваготомии, а такясе анестезии слизистой оболочки желудка лидокаином. Полученные результаты свидетельствуют об участии вагусных афферентов слизистой оболочки желудка в механизме потенцирующего действия адреналина. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Известно, что у слабо наркотизированных крыс в/в введение серотонина вызывает анальгезию в тесте отдергивания хвоста и кардиопульмональный рефлекс в результате стимуляции хеморецепторов кардиопульмональных вагусных афферентов [9, 10, 12]. Результаты изложенных выше экспериментов свидетельствуют о том, что в/в введение серотонина в минимальной эффективной дозе (МЭД), 15-17 мкг/ кг, у слабо наркотизированных уретаном крыс вызывает статистически значимый кардиопульмональный рефлекс, а также максимальную анальгезию в тесте отдергивания лапы. Нами установлено, что кардиопульмональный рефлекс и анальгезия, вызванные в/в введением серотонина, не изменяются после субдиафрагмальной желудочной ваготомии, но полностью устраняются после двусторонней шейной ваготомии. Поскольку двухсторонняя шейная ваготомия одновременно устраняет влияния как субдиафрагмальных, так и кардиопульмональных вагусных афферентов, полученные результаты подтверждают существующие выводы о том, что у наркотизированных крыс в/в введение серотонина вызывает анальгезию и кардиопульмональный рефлекс в результате стимуляции хеморецепторов кардиопульмональных вагусных афферентов [9, 10, 12]. Известно, что внутривенное введение адреналина у наркотизированных крыс и мышей в дозе, вызывающей прессорный барорефлекс, ведет к развитию у них также и кардиопульмонального рефлекса [7, 11]. Системное введение адреналина и мезатона у интактных крыс вызывает максимальную анальгезию в тесте отдергивания хвоста [1, 3]. Нами установлено, что внутривенное введение адреналина в МЭД, соответственно 47 мкг/кг и 50 мкг/кг, подобно серотонину, вызывает статистически значимый кардиопульмональный рефлекс и максимальную анальгезию в тесте отдергивания лапы у слабо наркотизированных крыс, которые устранялись после двусторонней шейной ваготомии, но не изменялись после субдиафрагмальной ваготомии. Полученные результаты свидетельствуют о том, что адреналин при в/в введении у слабо наркотизированных крыс в одних и тех же дозах вызывает не только кардиопульмональный рефлекс, но и анальгезию в результате стимуляции кардиопульмональных вагусных афферентов. Поскольку анальгезирующий эффект, вызванный в/в введением серотонина в тесте отдергивания хвоста у слабо наркотизированных крыс, является следствием развития кардиопульмонального рефлекса [9, 12], мы полагаем, что анальгезия в тесте отдергивания лапы, вызванная в/в введением не только серотонина, но и адреналина, является в данных экспериментах следствием развития кардиопульмонального рефлекса. Ранее нами было установлено, что в/в введение малых доз адреналина (3-10 мкг/кг), еще не вызывающих заметного кардиопульмонального и прессор-ного барорефлекса, в 5-10 раз повышает чувствительность кардиопульмонального рефлекса, вызванного в/в введением серотонина у наркотизированных крыс в результате стимуляции вагусных афферентов желудка [2]. В представленных здесь экспериментах комбинированное в/в введение серотонина с адреналином в пороговой дозе 5 мкг/кг (1/10 МЭД) позволяет достоверно в 10-12 раз уменьшить МЭД серотонина, вызывающую не только кардиопульмональный рефлекс, но и максимальную анальгезию. Проведение субдиафрагмальной желудочной ваготомии перед введением комбинации серотонина с адреналином полностью устраняет потенцирование как кардиопульмонального рефлекса, так и анальгезии. Отсюда следует, что стимуляция адреналином вагусных афферентов желудка при в/в введении комбинации серотонина с адреналином в пороговых дозах ведет к потенцированию не только кардиопульмонального рефлекса, но и анальгезии. Известно, что локальное в/ж введение адреналина (в пилорический отдел желудка) в дозе 10 мкг/кг вызывает максимальный анальгезирующий эффект у интактных крыс в результате стимуляции субдиа-фрагмальных вагусных афферентов со стороны слизистой желудка [1]. В наших экспериментах адреналин как при в/в введении в дозе 5 мкг/кг, так и при локальном в/ж введении в дозе 10 мкг/кг практически одинаково (в 10-12 раз) потенцирует кардиопульмональный рефлекс и анальгезию, которые вызваны в/в введением серотонина у наркотизированных крыс. При этом потенцирующий эффект адреналина при обоих способах введения полностью устраняется не только после субдиафрагмальной желудочной ваготомии, но и после в/ж введения лидокаина, вызывающего анестезию слизистой оболочки из просвета желудка [1, 3]. Полученные результаты позволяют прийти к выводу, что комбинированное в/в введение серотонина с адреналином в пороговых дозах в одинаковой мере потенцирует как анальгезию, так и кардиопульмональный рефлекс в результате стимуляции вагусных афферентов слизистой оболочки желудка адреналином. Как известно, крысы с высокой чувствительностью кардиопульмонального рефлекса имеют также максимально высокий порог болевой чувствительности [2]. Поэтому результаты проведенных экспериментов дают основание утверждать, что в основе потенцирования анальгезирующего действия серотонина при его комбинированном в/в введении с адреналином в пороговой дозе лежит повышение чувствительности кардиопульмонального рефлекса в результате стимуляции адреналином вагусных афферентов слизистой оболочки желудка. Мы полагаем, что вызванное адреналином повышение чувствительности кардиопульмонального рефлекса у ненаркотизированных крыс ведет к потенцированию анальгезирующего действия и уменьшению побочных эффектов амитриптилина, холецистокинина и поливинилпирролидона при их комбинированном в/м введении с адреналином в пороговых дозах [4, 5].

S E Serdyuk

Institute of Experimental Medicine of the Russian Academy of Medical Sciences, St. Petersburg

V E Gmiro

Institute of Experimental Medicine of the Russian Academy of Medical Sciences, St. Petersburg

Views

Abstract - 33

Refbacks

• There are currently no refbacks.