ROLE AND METHODS OF ENDOTHELIAL ESTIMATION DYSFUNCTION IN THE PRACTICAL MEDICINE

Abstract


Realization of the role of endothelium as an independent organ in the unified syste m of regulation of blood circulation and realization of endothelial dysfunction as a key component of the pathological condition that is connected w ith most factors,if not to s ay with all factors of the cardiovascular risk,has led to the w homping increase of researches of endothelium during the last three decades. Methods of estimation of the regular vascular (endothelial) function are used widely in scientific researches; but their usage as a clinical tool in the daily medical practice is still an exception. The proposed overview contains the description of the most popular methods of estimation and monitoring of the vascular function by taking into consideration the possibility of their application in the practical medicine. In particular, data about the reason are provided why the endothelial disfunction is not only a risk marker for cardiovascular pathologies, but also contains the valuable prognostic information for the secondary prevention of diseases and management of patients suffering with the ischemic heart disease, hypertension or with the lever pathology that have already been determined. For the clinical application methods of estimation of the function of the endothelium that are simple, accessible , and light for patients are the most perspective methods. However for using them in the daily clinical practice the next following goal-oriented researches in this direction are necessary. Their task is to determine it , how and in which cases it is goal-oriented,to use such estimations; how do they influence the choosing of the treatment, and which clinical effect of application of these methods at the treatment of concrete diseases is awaited.

Введение. Открытие активной роли эндотелия (гораздо большей, чем пассивное посредничество между кровью и стенкой сосуда) привело к существенному прогрессу в области сосудистых исследований [1]. Обычно термином «функция эндотелия» или «эндотелиальная функция» обозначают способность эндотелиоцитов участвовать в выработке широкого спектра вазоактивных веществ. При этом «эндотелиальная дисфункция» понимается как патологическое состояние, в основном характеризуемое дисбалансом между веществами с сосудорасширяющими, антимитогенными и антитромбогенными свойствами (эндотелий-зависимые релаксирующие факторы) и веществами с сосудосуживающими, протромботическими и пролиферативными характеристиками (эндотелий-зависимые суживающие факторы) [2, 3]. В клинической практике эндотелиальная дисфункция (ЭД) ассоциируется, прежде всего с недостаточностью функции регуляции периферического кровотока. Интересно заметить, что с эндотелиальной дисфункцией связано подавляющее большинство сердечно-сосудистых факторов риска [4]. Эндотелиальная дисфункция была обнаружена в коронарных эпикардиальных и резистивных сосудах, а также в периферических артериях, так что ее можно рассматривать как системное состояние [5]. Важно также отметить, что процесс атеросклероза начинается уже в начале жизни, и эндотелиальная дисфункция способствует атерогенезу, предшествуя развитию морфологических изменений сосудов [6]. За последние 25 лет были разработаны многие методологические подходы к оценке функции эндотелия у человека [7]. Возможности измерения показателей, характеризующих эндотелиальную функцию, широко применяются в научных исследованиях. Однако их использование в качестве клинического инструмента в ежедневной медицинской практике еще является исключением. Методы выявления эндотелиальной дисфункции не приводятся в клинических руководствах, не рекомендованы для планирования первичной или вторичной профилактики сосудистых заболеваний. Цель данного обзора - представить наиболее часто используемые методы оценки показателей, характеризующих эндотелиальную функцию в организме человека. В частности, представить неинвазивные методики, позволяющие осуществлять мониторинг таких показателей (табл. 1); обобщить клинические проявления эндотелиальной дисфункции. Рассматривается возможная будущая роль измерения эндотелиальной функции при индивидуальном подборе терапии. Таблица 1 Функции эндотелиоцитов Факторы гемостаза и антитромбоза Протромбогенные Антитромбогенные Тромбоцитарный ростовой фактор (PDGF) Ингибитор активатора плазминогена Фактор Виллебранда (VIII фактор свертывания) Ангиотензин-IV Эндотелин-1 Оксид азота (NO) Тканевой активатор плазминогена (TPA) Простациклин (PGI2) Факторы сокращения и расслабления сосудистой стенки Констрикторы Дилататоры Эндотелин Ангиотензин-II Тромбоксан (TXA2) Простагландин Н2 Оксид азота (NO) Эндотелин Простациклин (PGI2) Эндотелиновый фактор деполяризации (EDHF) Факторы, влияющие на рост сосудов Стимуляторы Ингибиторы Эндотелин-1 Ангиотензин-II Супероксидные радикалы Оксид азота (NO) Простациклин (PGI2) С-натриуретический пептид Термины и определения Известно, что эндотелиоциты имеют выраженную метаболическую активность и выполняют целый ряд функций (табл. 2). В частности, они синтезируют вещества, которые обеспечивают: - атромбогенность и тромбогенность сосудистой стенки; - регуляцию адгезии сосудистой стенки; - регуляцию тонуса сосудов; - регуляцию роста сосудов. В осуществлении перечисленных выше функций эндотелия роль веществ, синтезируемых с участием эндотелиоцитов, не всегда однозначна и однонаправлена (см. табл. 1). Так, например, эндотелин-I может играть роль и протромбогенного фактора и стимулятора роста сосудов, а простациклин (PGI2) и оксид азота (NO) - роль факторов и антитромбоза, и подавления роста и дилатации кровеносных сосудов. Проявление недостаточности любой из перечисленных функций, обозначенных в табл. 1, может оказаться существенным, но практически во всех случаях заболевания важна объединяющая их, интегральная функция регуляции периферического кровотока (общая периферическая «сосудистая функция»). В частности, функция локальных и центральных механизмов периферического звена единой системы регуляции кровообращения. В клинической практике именно эта функция в наибольшей степени соответствует сложившимся терминам «функция эндотелия» (эндотелиальная функция) или «сосудистая функция», а ее недостаточность термину «дисфункция эндотелия». Она обусловлена метаболической активностью группы клеток, осуществляющих выработку и взаимодействие вазоактивных факторов. Локальные и центральные механизмы регуляции периферического кровотока тонко дополняют друг друга. В частности, к центральным механизмам можно отнести нейрогуморальные механизмы регуляции насосной функции сердца и общего периферического сопротивления. Центральные механизмы активизируются тогда, когда локальных механизмов регуляции недостаточно. В конечном счете, функция всей системы кровообращения - это транспортное обеспечение метаболических процессов жизнедеятельности клеток в тканях организма, а также обеспечение процессов ассимиляции и диссимиляции продуктов клеточного обмена веществ, переносимых кровью, за счет оперативной регуляции давления и расхода крови в капиллярах. Нормальный тонус сосудов, их способность к адекватному изменению своего проходного сечения и, соответственно, гемодинамического сопротивления, обеспечивается за счет оперативного, рефлекторного изменения упругости стенок сосудов. Это достигается путем систематического напряжения (вазоконстрикции) и последующего расслабления (вазодилатации) сосудов мышечного или мышечно-эластического типа, расположенных в резистивной части артериальной сети и в прекапиллярных или посткапиллярных сфинктерах. В магистральных сосудах эластического типа изменение проходного сечения происходит пассивно, в соответствии с пульсациями давления крови. Упругость их стенок зависит только от морфологических изменений, происходящих в процессе общего ремоделирования сердечно-сосудистой системы. Но и в магистральных сосудах проявляется метаболическая активность эндотелия, оказывающая дополнительное влияние на всю систему регуляции кровообращения. Гипертонус сосудов, рост периферического сопротивления и компенсаторная артериальная гипертензия со всеми возможными осложнениями, возникают, чаще всего, вследствие сбоев механизмов вазодилатации. Вазоконстрикция и спазмирование мышечных компонентов стенки сосудов протекают гораздо быстрее и энергичнее, чем их расслабление. Впервые о самостоятельной роли эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было заявлено в статье Furchgott и Zawadzki, опубликованной в журнале «Nature» в 1980 г. [1]. Авторы обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных (нейрогуморальных) механизмов. Главная заслуга в этом отводилась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы авторами как «сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями» [8]. В 1998 г. Ф. Мурад, Р. Фуршгот и Л. Игнарро получили Нобелевскую премию в области медицины «за открытие роли оксида азота как сигнальной молекулы в регуляции сердечно-сосудистой системы». Авторами было установлено, что нитроглицерин и сходные лекарства действуют как вазодилататоры в результате преобразования их, с участием эндотелия, в оксид азота NO, который оказывает основное расслабляющее действие на кровеносные сосуды. Кроме того, молекулы NO ингибируют ключевые этапы в развитии атеросклероза, такие как адгезия и агрегация тромбоцитов, адгезия лейкоцитов и миграция, а также пролиферация клеток гладких мышц. Была создана теоретическая основа для нового направления фундаментальных и клинических исследований - изучение роли дисфункции эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и поиск способов эффективной ее коррекции. В микроциркуляции также играют важную роль простациклин и эндотелиальные гиперполяризационные факторы (EDHF) [9]. В настоящее время в кардиологии сложилась концепция единого сердечно-сосудистого континуума. Так обозначают непрерывное развитие сердечно-сосудистых заболеваний от исходных факторов риска до развития хронической сердечно-сосудистой недостаточности [10]. В этом континууме при любом генезе заболевания можно обнаружить процессы нарастания дисбаланса эндотелиальной системы (недостаточность механизмов вазодилатации) и степени сердечно-сосудистого ремоделирования (компенсаторного повышения АД, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и общего изменение соотношения толщины стенки к просвету сосуда). Эти явления сопровождаются повышением периферического сопротивления, увеличением жесткости аорты и крупных эластических сосудов. Наблюдаемое при этом возрастание скорости распространения пульсовой волны расценивают как прогностический признак развития сердечно-сосудистых осложнений и повышенного риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Ремоделирование сердечно-сосудистой системы - это универсальная компенсаторно-приспособительная реакция в условиях длительно существующих патологических состояний (повышение АД, инфаркт миокарда и т. д.). Основные механизмы ремоделирования: - пролиферация - увеличение массы клеток вследствие увеличения их числа; - гипертрофия - увеличение массы клеток без увеличения их числа. Основные проявления ремоделирования сосудов и сердца при различных патологических состояниях приведены в табл. 2. Таблица 2 Основные проявления ремоделирования сосудов при различных патологических состояниях Патологические состояния Процесс ремоделирования Функциональные последствия АГ Гипертрофия стенки артерии Уменьшение числа артериол Уменьшение числа коронарных капилляров Уменьшение эластичности артерии Уменьшение податливости желудочков Увеличение сопротивления кровотоку Атеросклероз Утолщение интимы артерий Изменение состава внеклеточного матрикса Уменьшение вазодилататорного резерва Уменьшение эластичности артерий Локальные препятствия кровотоку Рестеноз Образование неоинтимы Экспрессия молекул, обеспечивающих прилипание Изменение состава внеклеточного матрикса Уменьшение вазодилататорного резерва Уменьшение эластичности артерий Локальные препятствия кровотоку В литературе описано много клинических состояний, связанных с эндотелиальной дисфункцией: атеросклероз, гипертоническая болезнь, коронарная недостаточность, инфаркт миокарда, почечная недостаточность, посттрансплантационная болезнь реперфузии, диабет и инсулинорезистентность, наследственные и приобретенные нарушения обмена (дислипидемия и др.), эндокринные возрастные нарушения, патология дыхательной системы (астма и др.), хроническая сердечная недостаточность, хронические заболевания печени. При разных заболеваниях способность эндотелиальных клеток высвобождать релаксирующие факторы уменьшается, а образование сосудосуживающих сохраняется или увеличивается, т.е. формируется дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелий-зависимых процессов. Это состояние и определяется как эндотелиальная дисфункция [11]. Существует и другое определение эндотелиальной дисфункции, под которой понимается дисбаланс между релаксацией и констрикцией, между анти- и протромбогенезом, антипролиферацией и пролиферацией [12]. В последнее время сложилось более узкое представление об эндотелиальной дисфункции как о состоянии эндотелия, при котором имеется недостаточная продукция оксида азота. Оксид азота принимает участие в регуляции практически всех функций эндотелия, кроме того, является фактором наиболее чувствительным к повреждению. Важнейшим фактором нарушения образования и/или биодоступности оксида азота является избыточное образование активных форм кислорода (АФК), что наблюдается при многих заболеваниях. Оксид азота тормозит адгезию, агрегацию тромбоцитов и рост формирующегося тромба. Он способен стимулировать ангиогенез, что потенциально важно в условиях ишемии миокарда. Когда говорят об оценке или «измерении» функции эндотелия (сосудистой функции) применительно к задачам медицинской практики, как правило, имеют в виду выявление значений показателей, характеризующих, прежде всего, недостаточность локальной или общей периферической реакции системы кровообращения на соответствующие функциональные пробы. В частности, на временное изменение условий микроциркуляции крови в локальной области (холодовая или окклюзионная проба), или на экзогенное воздействие эндотелий-зависимых сосудорасширяющих веществ (общее или локальное), путем внутриартериального введения вазоактивных веществ, таких как ацетилхолин (Ach), брадикинин, серотонин, нитроглицерин и др. [2]. В клинической практике не менее важна оценка показателей, характеризующих центральную реакцию на локальные нарушения кровообращения. При сохранной функции эндотелия и достаточной локальной реакции единой системы регуляции периферического кровотока, центральная реакция на его локальные нарушения минимальна. В случае недостаточности локальной реакции центральная реакция активизируется. При этом важное клиническое значение может иметь оценка показателей, характеризующих не только активность центральной реакции, но и ее преобладающую направленность. В частности, она может проявиться либо в общей дилатации сосудов резистивного типа (в «раскрытии» периферии) и использовании резервов насосной функции сердца, либо в повышение общего периферического сопротивления (в «обкрадывании» периферии) для обеспечения кровоснабжения жизненно важных органов. Методы оценки функции эндотелия. Методы исследования функции эндотелия можно разделить на две большие группы. Первая группа может быть представлена инвазивными методиками, в которых применяют инструментальные методы и клинико-лабораторные исследования. Вторая - это группа неинвазивных методик, в основном опирающаяся на методы функциональной диагностики. «Золотого стандарта» для исследований функции эндотелия в настоящее время пока не принято. Лабораторными биохимическими маркерами дисфункции эндотелия являются молекулы межклеточной адгезии 2 типа (intercellularadhesion molecule-2, ICAM-2), молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (vascularcelladhesion molecule-1, VCAM-1), E-селектин (E-selectin), P-селектин (P-selectin) и sCD40L (soluble CD40 ligand), а также цитокины - интерлейкин-6 и 18, высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP) и эндотелин-I (ET-I). Генетические маркеры включают фактор фон Виллебранда (vWF), ангиотензин I-превращающий фермент (angiotensin I convertingenzyme, ACE), препроэндотелин (ET)-1, эндотелин I-превращающий фермент (endothelin I convertingenzyme, ECE-1), B-рецепторы эндотелина, эндотелиальная NO-синтаза (eNOS), фактор транскрипции NF-kB, ICAM-1, VCAM-1 и E-селектин (табл. 3). Одним из важных биохимических маркеров функции эндотелия является молекула оксида азота (NO). Снижение синтеза NO является главным в развитии дисфункции эндотелия. Однако нестабильность и короткий период жизни NO резко ограничивают применение метода оценки NO. Изучение стабильных метаболитов NO в плазме или моче (нитратов и нитритов) рутинно в клинической практике не применяется в связи с чрезвычайно высокими требованиями к подготовке больного к исследованию. Таблица 3 Преимущества и недостатки наиболее часто используемых методов оценки эндотелиальной функции Техника Сосудистое ложе Преимущества Недостатки Стимул (примеры) Коронарная эпикардиальная вазореактивность (QCA) Эпикардиальные макрососуды Проводящие артерии Оценка непосредственно в коронарном сосудистом ложе Прямые измерения изменений диаметра артерий в ответ на стимул Инвазивное Высокая стоимость Трудоемкое Ограниченное теми, кто проходит коронарографию Сложное для серийных измерений Ацетилхолин Упражнения Ходьба Холодовый прессорный тест Коронарная функция микрососудов - допплеровский тест Коронарные микрососуды Резистивные артерии Оценка непосредственно в коронарных микрососудах Инвазивное Высокая стоимость Трудоемкое Ограниченное теми, кто проходит коронарографию Сложное для серийных измерений Ацетилхолин Аденозинамид Папаверин Кровоток-опосредованное расширение (FMD) Плечевая артерия Проводящая артерия Легкий доступ Корреляция с инвазивной эпикардиальной сосудистой функцией Многочисленные исследования результатов Недорогое Возможность оценить другие важные параметры (кровоток, базовые диаметры артерий, FMC) Сложность качественного выполнения Разнородные протоколы выполнения Необходимость стандартизации Реактивная гиперемия Венозная окклюзивная плетизмография Сосуды предплечья Микрососуды Легкий доступ Вазоактивные вещества, вводимые для формирования соотношения доза-реакция Контралатеральная поверхность руки в качестве контроля Инвазивное (катетеризация плечевой артерии) Трудоемкое Ацетилхолин и другие вазоактивные вещества Периферическая артериальная тонометрия EndoPAT Микрососуды пальца Легкий доступ и выполнение Автоматизированный Корреляция с инвазивной микрососудистой функцией Высокая стоимость Расход дорогих одноразовых датчиков На PAT-сигнал оказывают влияние факторы, не являющиеся эндотелиальными Реактивная гиперемия Инвазивные методы. Наиболее широко применяемые методы диагностики эндотелиальной дисфункции основаны на регистрации изменений диаметра артерий в ответ на воздействие химических факторов или механическое растяжение. Впервые in vivo у людей ЭД была показана в 1986 г. при коронарной ангиографии, когда при инфузии ацетилхолина в артерии, пораженные атеросклерозом, была получена вазоконстрикция [13]. Несмотря на то, что данная методика оценивает сосуды, патология которых имеет наибольшее клиническое значение, ее применение ограничивается инвазивностью, технической сложностью и высокой стоимостью исследования. Оценка эпикардиальных коронарных артерий проводится с использованием количественной коронарной ангиографии (ККА) или внутрисосудистым ультразвуковым исследованием (ВСУЗИ), где фиксируются изменения диаметра сосуда и площади поперечного сечения в ответ на эндотелий-зависимые вмешательства. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий проводится во время диагностической коронарографии и при операциях эндоваскулярной реваскуляризации коронарных артерий в качестве важного дополнительного этапа. Метод измерения давления внутри сосуда с применением специального зонда позволяет выяснить, насколько серьезно влияет сужение коронарных сосудов на кровоток. Практическое значение внутрисосудистого ультразвукового исследования заключается в оценке степени и характера поражения при внутристентовом рестенозе, состояния стента, а также возможности использования этих данных для определения объема операции. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий позволяет получить объективные данные о просвете сосуда и структуре стенки, дать количественную и качественную оценку неизмененных участков и стенозированных сегментов артерии, что существенно дополняет результаты инвазивного диагностического исследования. После введения ацетилхолина сосуды и сегменты с интактным эндотелием расширяются, тогда как сосуды и сегменты с дисфункциональным или нарушенным эндотелием будут реагировать сужением кровеносных сосудов вследствие прямой активации мускариновых рецепторов на клетках гладких мышц сосудов [8, 13]. Широкое применение в клинической практике с целью оценки микроциркуляторных нарушений данный метод не получил в связи с его инвазивностью и высокой стоимостью. При проведении коронарной ангиографии также можно оценивать изменение объема коронарного кровотока (CBF, coronary blood flow), которое может быть использовано в качестве суррогатного параметра для определения функции микрососудов [14]. Резерв коронарного кровотока (CFR, coronary flow reserve) представляет собой отношение CBF во время максимальной коронарной гиперемии с провокационными пробами (такими как аденозиновая проба, ходьба или упражнения), к CBF в состоянии покоя. Эта реакция может рассматриваться одновременно как эндотелий-независимая, так и эндотелий-зависимая. Значение CFR ниже 2,0 считают аномальным. Для измерения эндотелий-зависимой функции микрососудов анализируют процентное увеличение церебрального кровотока в ответ на эндотелий-зависимые вазодилататоры (обычно ацетилхолин), вводимые в возрастающих концентрациях. Существуют аналогичные другие методы оценки функции микрососудов, как, например, измерение количества киноангиографических кадров при проведении коронароангиографии, которое требуется, чтобы заполнить дистальный сосуд с проксимальным введением контраста. Скорректированный подсчет кадров по TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) - тромболизис при инфаркте миокарда) обеспечивает лишь частичную оценку эпикардиального коронарного кровотока [15]. Вышеупомянутые методы оценки функции эндотелия подходят пациентам, нуждающимся в коронарографии по клиническим показаниям. Однако для оценки сосудистой функции у пациента без показаний к выполнению инвазивной функциональный коронарографии применение метода нецелесообразно. Оценка миокардиальной перфузии возможна с помощью позитронно-эмиссионной томографии с использованием фармакологических проб. При сравнении базального кровотока и кровотока после фармакологической стимуляции дипиридамолом или аденозином определяется коронарный резерв перфузии. Учитывая тот факт, что дисфункция эндотелия носит не локальный, а системный характер, в ряде исследований было показано, что оценка функции эндотелия может проводиться не только в коронарных артериях, но и на уровне плечевых артерий, изменения диаметра которых можно оценивать с применением ультразвука. Этот метод является технически более простым по сравнению с коронарографией. Но он также требует интраартериального введения ацетилхолина. Более широкое распространение данный метод получил после разработки в 1992 г. (Celermajer и соавт.) неинвазивной методики оценки постокклюзионного изменения диаметра плечевых артерий с применением ультразвукового исследования (УЗИ) [16]. При этом временная окклюзия достигается наложением на плечо манжеты, давление в которой превышает систолическое. Используя ультразвуковой датчик с высоким разрешением (7 МГц) определяли изменение диаметра плечевой/бедренной артерии в ответ на усиление тока крови при пробе с реактивной гиперемией в сравнении с реакцией на пероральный нитроглицерин. Во многих исследованиях были установлена достоверность и воспроизводимость метода. На данный момент он является одним из основных методов оценки эндотелиальной функции, используемых в клинических исследованиях. Трудоемкость, инвазивность и, как правило, высокая стоимость выше указанных методов существенно сдерживает их широкое применение в практике. Неинвазивные методы До настоящего времени в исследованиях наиболее широко использовался неинвазивный метод измерения эндотелиальной функции, получивший название «кровоток-опосредованное расширение» (FMD, Flow Mediated Dilatation). Методика предусматривает измерение способности артерий реагировать с эндотелиальным NO-высвобождением во время реактивной гиперемии после 5-минутной окклюзии плечевой артерии манжетой для измерения кровяного давления. В основе пробы с реактивной постокклюзионной гиперемией лежит установленный факт расширения диаметра артерии в ответ на увеличение скорости тока крови, приводящего к увеличению напряжения сдвига, воздействующего на эндотелий [17]. Реакция продемонстрировала зависимость от NO, хотя другие сосудорасширяющие средства также могут использоваться [18]. Устранение сдавления приводит к развитию реактивной гиперемии, вызванной расширением мелких сосудов в ишемизированных тканях. Усиленный кровоток оказывает механическое воздействие на стенку плечевой артерии, что ведет к активации ионных каналов эндотелиальных клеток и накоплению в них ионов кальция, что сопровождается выделением NO, оказывающего вазодилатирующее действие на сосудистую стенку. Степень расширения сосуда после компрессии отражает функциональное состояние его эндотелия, а точнее, способность синтезировать и выделять NO. Ценность теста подтверждается тем, что подобный механизм является основным в физиологических условиях. Проведение исследования возможно и на уровне других периферических артерий, включая сонные, лучевые и подколенные. Это подтверждается результатами исследований, показавших существование корреляции между степенью постокклюзионного изменения диаметра плечевой артерии и изменением диаметра коронарных артерий при введении в них ацетилхолина и АТФ. Важно отметить, что периферическая функция эндотелия, как ее оценивали по FMD, хорошо коррелирует с эндотелиальной функцией коронарных артерий [19]. Тем не менее, хотя принцип этой методики кажется простым, его применение является технически сложным и требует подготовки и стандартизации. Решающее значение в процессе подготовки к исследованию имеют: получение изображений и выбор участка, положение зонда сфигмоманометра, время сжатия манжеты, использование адекватного программного обеспечения, а также правильная оценка реакции на FMD.Все это детально прописано в рекомендациях Charakida и соавт., Harris и соавт., и Thijssen и соавт. [20-22]. Эти рекомендации весьма значимы, поскольку подчеркивают необходимость стандартизации различных протоколов, что несомненно улучшит воспроизводимость FMD. В настоящее время для оценки функции эндотелия и процессов сосудистого ремоделирования используются ультразвуковые допплерографические, сфигмоманометрические и фото и электроплетизмографические методы исследования параметров гемодинамики. Наиболее простым для построения приборов экспресс-диагностики функции эндотелия является метод анализа формы объемной пульсовой волны. В частности, ее регистрируют с помощью фотоплетизмографического датчика, расположенного на ногтевой фаланге пальца руки обследуемого [23]. Все большее внимание в клинической практике оценки эндотелиальной функции приобретает метод периферической артериальной тонометрии (PAT). Метод реализуется с помощью различных устройств. По аналогии с оценкой эндотелиальной функции в методике FMD, чтобы вызвать реактивную гиперемию на одной руке, плечевую окклюзионную манжету накачивают выше систолического давления и спускают через 5 мин [24]. В последних работах Gori и соавт. [25] подробно освещен вопрос об эндотелиальной функции в состоянии покоя (не гиперемии). Хотя FMD является важным критерием в оценке способности эндотелия реагировать на специфический стимул (реактивная гиперемия), он не может при этом быть фактором, отражающим уровень вазоактивных веществ. О сужении плечевой артерии после надувания манжеты до супрасистолического давления (suprasystolic) впервые было сообщено несколько лет назад [26]. Авторы объяснили это влиянием такого сосудосуживающего вещества, как эндотелин. Эта концепция вызвала большой интерес и способствовало нового термина - «низко-кровоток-опосредованное сужение» (L-FMC). L-FMC является следствием изменения диаметра плечевой артерии в ответ на уменьшение кровотока и после окклюзии артерии с помощью дистально расположенной манжеты. В одном из недавно опубликованном исследовании была четко продемонстрирована связь между традиционными факторами риска и ослабленным L-FMC, а также влияние этого фактора на поражение коронарных артерий [27]. Все вышеперечисленные инструментальные методы оценки функции эндотелия представляются весьма перспективными для использования их у лиц с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Перспективным методом оценки интегральной функций локальной (внутрипеченочной) и центральной регуляции кровообращения могут служить показатели пульсаций кровенаполнения различных долей печени. Печень - это уникальный орган с обширной разветвленной сетью кровеносных сосудов. Внутрипеченочная гемодинамика находится в сильной зависимости как от затруднений кровотока в различных зонах печеночного ацинуса (от степени и локализации синдрома обструкции синусоидов печени - SOS-синдрома), так и от состояния системы регуляции кровообращения в целом. В частности, от сохранности насосной функции сердца [28]. Особенностью портопеченочного кровотока является то, что помимо развитой системы печеночных синусоидов, печень содержит три системы кровеносных сосудов: бассейн вены порта (область венозного притока), бассейн печеночной артерии (область артериального притока) и бассейн печеночных вен (область оттока крови в нижнюю полую вену). Поскольку основной объем печеночного кровотока идет из вены порта в нижнюю полую вену, перепад давления между которыми очень мал, малейшие изменения градиента давления кардинально меняют форму волн кровенаполнения печени. От волн подобных артериальному пульсу (сфигмограмме), они могут изменится до волн, подобных венному пульсу (флебограмме). Главная же роль небольшого, но энергичного артериального притока заключается в увлечение за собой крови из бассейна вены порта в синусоидах печени (в обеспечении эффекта артерио-венной инжекции). Малейшее повышение центрального венозного давления, затруднения венозного или, тем более, артериального притока приводят к существенным специфическим изменениям волн кровенаполнения печени [29]. Особенностью данного метода является то, что при отсутствии заболеваний печени полигепатография позволяет выявить самые ранние признаки нарушений насосной функции сердца или повышения общего периферического сопротивления. В частности, форма пульсовых волн кровенаполнения тканей в области печени очень чувствительна к изменениям общего периферического сопротивления и к малейшим проявлениям диастолической дисфункции правых отделов сердца. В то же время при нормальных показателях центральной гемодинамики полигепатография позволяет оценить степень и локализацию области наибольшего затруднения внутрипеченочного кровотока, а также оценить сохранность функциональных (эндотелиозависимых или физиотерапевтических) резервов коррекции портопеченочной гемодинамики. Для выявления общих морфологических повреждений микроциркуляторной сети в клинических условиях удобен метод биомикроскопии бульбарной конъюнктивы [30]. Биомикроскопия конъюнктивы глазного яблока позволяет детально оценить как состояние артериол, прекапилляров, капилляров, посткапилляров, венул, так и кровоток в отдельных микрососудах. Кроме того, этот метод дает возможность составить также представление о периваскулярном пространстве. К числу преимуществ конъюнктивальной биомикроскопии относится также доступность объекта, отсутствие значительных особенностей анатомического характера, «беспорядочная» архитектоника сосудов конъюнктивы, представляющая собой морфологический субстрат кровотока, не связанного со специфическими органными функциями, а также хорошая контрастируемость эритроцитарного потока на белом фоне склеры. Эти особенности метода делают его наиболее перспективным для использования в клинической практике. Известны многочисленные сведения о том, что терминальное сосудистое русло конъюнктивы глаза отражает состояние микроциркуляции в организме в целом. Однако недостатком метода является наличие состояний, влияющих на регионарную микроциркуляцию крови, локальные воспалительные процессы и другие патологические состояния органов зрения. Определенное значение имеет и субъективизм в оценке нарушений микроциркуляции (высокие требования к квалификации эксперта). Клинические проявления эндотелиальной дисфункции в популяции и у индивидуальных пациентов. В коронарных артериях нарушение функции эндотелия происходит на ранних стадиях атеросклероза, в отличие от системных факторов риска. Отмечается прямая корреляция между сердечно-сосудистыми факторами риска и нарушением эпикардиальной сосудистой функции [31]. Существует обширная литература, доказывающая, что дисфункция эндотелия связана с факторами риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [32]. Дисфункция эндотелия наблюдается у больных с артериальной гипертензией, у нормотензивных субъектов с семейной историей гипертонии, у курильщиков, а также пассивных курильщиков, при дислипидемии, у пожилых людей, при сахарном диабете, при ожирении, при гипергомоцистеинемии, у людей с низким уровнем внутриклеточного уровня магния и у больных с воспалительными или инфекционными заболеваниями [32-43]. Дисфункция эндотелия несомненно является системным нарушением. Об этом свидетельствует прямая корреляция между функцией периферического эндотелия (микро- и макрососудистого) с эндотелиальной функцией в коронарных артериях [19]. Не вызывает сомнений факт, что дисфункция эндотелия является важным показателем сердечно-сосудистого риска, поэтому ее связь с прогнозом не удивительна. С клинической точки зрения важно знать: дает ли эндотелиальная дисфункция дополнительную информацию по сравнению с традиционными алгоритмами показателей риска, определяемыми, например, с помощью Framingham, PROCAM или SCORE или эта дисфункция просто одно из клинических проявлений сердечно-сосудистой патологии. Инвазивные исследования продемонстрировали, что дисфункция эндотелия в коронарных артериях без морфологических изменений в них, является важным фактором риска развития ишемической болезни, в том числе острого коронарного синдрома. В ряде работ было доказано, что функция вазодилатации периферийного сосудистого звена является предиктором сердечно-сосудистых осложнений помимо традиционных факторов риска у определенных групп пациентов, а именно у больных после плановой сосудистой хирургии, женщин в постменопаузе и пациентов со стабильной стенокардией [44-46]. В некоторых многоцентровых исследованиях подтверждалось значение эндотелиальной функции для проведения первичной профилактики. Так, например, в одном из исследований у 435 и в другом у 268 здоровых людей без клинических проявлений ишемической болезни сердца и имеющих низкий клинический риск ее развития, на основании измененного FMD плечевой артерии независимо друг от друга предсказали долгосрочные неблагоприятные сердечно-сосудистые осложнения в дополнение к традиционной оценке факторов риска [47]. В одном из многоцентровых исследований связь между эндотелиальной функцией (измеренной при помощи FMD) и последующими сердечно-сосудистыми осложнениями выявлялась в группе 2700 здоровых людей старше 72 лет. В течение 5-летнего периода наблюдения выживаемость была значительно выше у пациентов с нормальной эндотелиальной функцией [48]. В многонациональном «Исследовании атеросклероза у людей белой, черной, латиноамериканской и китайской рас» (более 3000 человек) было выявлено, что FMD предсказывал будущие сердечно-сосудистые осложнения даже после корректировки по шкале риска Framingham. Кроме того, FMD помог лучше классифицировать сердечно-сосудистые риски в сочетании со шкалой Framingham, по сравнению с оценкой только FMD или только по шкале Framingham. В исследовании FATE, которое включало 1574 практически здоровых мужчин среднего возраста (по специальности - пожарные) с низким сердечно-сосудистым риском (Framingham 7,9%), коррекции между показателем FMD и возможными клиническими осложнениями не было выявлено. Полученные результаты можно объяснить тем, что пожарные были очень физически активными людьми, имели адаптивное ремоделирование сосудов и, следовательно, имели более низкую FMD [49]. В другом большом (1016 человек) групповом исследовании было установлено, что эндотелиальная функция микрососудов предплечья, оцененная по реакции на введение ацетилхолина, имела прямую корреляционную связь с сердечно-сосудистыми осложнениями у пациентов пожилого возраста [50]. В другом исследовании также была выявлена значимость дисфункции эндотелия, оцененная с помощью аппарата EndoPAT, как фактора риска развития сердечно-сосудистых осложнений [51]. В целом, если проанализировать уже упомянутые выше исследования, представляется, что нарушение макрососудистой эндотелиальной функции может быть клинически более значимой у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов, тогда как нарушение функции эндотелия микрососудов представляется клинически более важной у молодых лиц. Несмотря на многочисленные данные, указывающие на прогностическую значимость для развития сердечно-сосудистых осложнений нарушения функции эндотелия, этот показатель как фактор риска пока не включен ни в одну из рекомендаций по профилактике - ни в Европейскую (ESC), ни в недавнюю Американскую (AHA/ACC) (класс индикации 111). В перечисленных рекомендациях данный показатель получает более низкую классификацию, чем измерения IMT кальция в сонной и коронарной артериях. Поводом для более низкой классификации является отсутствие четкого дополнительного прогностического значения эндотелиальной дисфункции и плохо стандартизированной неинвазивной методики (за исключением EndoPAT). Тем не менее большинство из вышеупомянутых исследований FMD, демонстрирующих прогностическую ценность метода, представляют несомненный интерес и требуют дальнейших уточнений. И поэтому не вызывает сомнений, что по мере появления новых методик, имеющих более совершенное программное обеспечение, прогностическая значимость эндотелиальной дисфункции получит новые подтверждения. Поскольку дисфункция эндотелия играет важную роль в патогенезе атеросклероза не удивительно, что многие исследователи пришли к выводу о ее значимости для вторичной профилактики нарушений как коронарного, так и периферического кровообращения. Первые доказательства данного феномена были получены у пациентов со стабильной стенокардией [52] и у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями [53]. В другом многоцентровом исследовании было выявлено, что дисфункция эндотелия, оцениваемая с помощью FMD и венозной окклюзионной плетизмографией, является предиктором сердечно-сосудистые осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца и у больных с острым коронарным синдромом [54]. Ряд исследователей считает, что при остром инфаркте миокарда микрососудистая эндотелиальная дисфункция является индикатором неблагоприятного прогноза [55, 56]. Таким образом, эндотелиальная дисфункция на периферии и в коронарных артериях не только является маркером сердечно-сосудистого риска, но также и признаком прогрессирования атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений. В ряде исследований отмечено, что эндотелиальная дисфункция атеросклеротически измененных эпикардиальных коронарных артерий характеризуется выраженной нестабильностью атеросклеротических бляшек [57]. Эти сегменты характеризуются потерей активности NO и увеличением активности эндотелина-1 и в тех же сегментах атеросклероз прогрессирует в гораздо большей степени, приводя к обструкции коронарных артерий и развитию острого коронарного синдрома или инфаркта миокарда [58]. Важно отметить, что микрососудистая эндотелиальная дисфункция может способствовать нарушению регуляции кровоснабжения миокарда, понижая его способность увеличивать перфузию в ответ на физическую нагрузку или психический стресс, что может привести к ишемии миокарда [59]. Естественно возникает вопрос, а существует ли реальная возможность улучшить эндотелиальную функцию. Доказано, что ряд медицинских препаратов способны улучшить функцию эндотелия и снизить риск развития сердечно-сосудистые осложнений. Например, лечение статинами значительно улучшает функцию эндотелия коронарных артерий [60]. В таких многоцентровых исследованиях как ENCORE-1 и CARATS было выявлено, что положительное влияние статинов на снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений было выявлено у 45% пациентов [61, 62]. Несомненный интерес представляет исследование, проведенное у 251 японского мужчины с впервые диагностированной стабильной стенокардией и сопутствующей эндотелиальной дисфункцией (низкий FMD). FMD повторили через 6 мес после проведения индивидуализированной терапии. Те пациенты, у которых нарушение FMD сохранялось, имели значительно более высокий процент осложнений в последующий период наблюдений (26% за 31 месяц) по сравнению с теми, у которых FMD нормализовалась (10%) [63]. В другом исследовании эндотелиальная функция оценивалась у 400 женщин с артериальной гипертензией без исходного поражения коронарных артерий и спустя 6 мес после достижения нормотензивных значений. У 37% женщин, у которых показатели FMD за этот период не улучшились, отмечалось 7-кратное увеличение кардиоваскулярных осложнений в течение среднего периода наблюдений до 67 мес [64]. Оба исследования убедительно показывают, что при отсутствии положительной динамики функции эндотелия пациенты имеют значительный риск развития кардиоваскулярнрых осложнений [65]. Оба исследования убедительно показывают, что при отсутствии положительной динамики на фоне проводимой терапии со стороны маркера функции эндотелия FMD пациенты имеют высокий риск развития кардиоваскулярных осложнений. Следует признать, что идеальный тест для выявления пациентов с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий должен четко отражать состояние больного и давать возможность объективно прослеживать изменения в динамике. Существуют критерии для оптимального метода определения эндотелиальной функции, согласно которым оценка функции эндотелия должна: • отражать болезненное состояние; • отражать коронарную эндотелиальную функцию; • повышать стратификацию риска; • быть воспроизводимой; • не зависеть от оператора; • быть неинвазивной (отсутствие или низкий риск для пациента); • простой в использовании; • недорогой. Восстановление функции эндотелия на фоне лечения является хорошим прогностическим признаком. Это подтверждается результатами, полученными у пациентов, получавших статины. Есть убедительные доказательства того, что улучшение эндотелиальной функции под влиянием статинов связано с их противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, а также с восстановлением биодоступности NO для сосудов, что в конечном итоге приводит к значительному снижению кардиоваскулярных осложнений [66]. В целом ряде других исследований продемонстрировано, что улучшение функции эндотелия может происходить и под влиянием других фармакологических препаратов. Например, антигипертензивная терапия в целом, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, блокаторы кальциевых каналов (БКК) и некоторые бета-блокаторы, например небиволол, могут привести к регрессу эндотелиальной дисфункции. При этом ингибиторы АПФ, как представляется, играют особенно важную роль [67-72]. Доказано, что БКК активируют эндотелиальную NO-синтазу или имеют антиоксидантные свойства, таким образом увеличивая биодоступность NO [73]. ENCORE-1 и ENCORE-2 исследования показали, что нифедипин улучшает функцию эндотелия у пациентов со стабильной стенокардией [61]. Функцию эндотелия могут улучшить не только фармакологические средства, но и модификация образа жизни, которая увеличивает высвобождение или предотвращает нарушение продукции расслабляющих эндотелий факторов. В частности, NO и факторов, которые снижают выработку эндотелием вазоконстрикторов, таких как эндотелин. Некоторые исследователи в своих работах продемонстрировали улучшение микро- и макрососудистой эндотелиальной функции путем увеличения биодоступности NO посредством таких механизмов, как физические упражнения, снижение веса (в том числе бариатрическая хирургия) или усиленная наружная контрпульсация и диеты с продуктами с большим содержанием полифенолов (особенно богаты ими фрукты, чай и какао) [74]. Важным изменением образа жизни с позитивным воздействием на функцию эндотелия является отказ от курения, который наглядно демонстрирует благоприятный эффект на эпикардиальную коронарную эндотелиальную функцию [35, 75]. Таким образом, изменение образа жизни, продукты питания и лекарства, как было показано, улучшают эндотелиальную дисфункцию в популяции в целом, но при этом мы не располагаем достоверной информацией о том, насколько при этом учитываются индивидуальные особенности пациента, - факт, к которому следует обратиться в дальнейших исследованиях. Выводы. В настоящее время оценка рисков для профилактики основаны на результатах, полученных в исследовании Framingham, и таких показателях, как IMT сонных артерий и содержание кальция в коронарных артериях [60]. Если предположить, что эндотелиальная функция обеспечивает комплексную оценку состояния сердечно-сосудистой системы, то вопрос, может ли функция эндотелия быть лучшим предиктором сердечно-сосудистых осложнений, чем существующие системы оценки, является закономерным и должен быть верифицирован с помощью более масштабных исследований. При использовании шкалы риска Framingham мы четко знаем тактику в отношении пациентов высокого или низкого риска. Однако менее ясны рекомендации для пациентов с промежуточным риском. В первичной профилактике по-прежнему без ответа остается вопрос, следует ли оценивать функцию эндотелия у практически здоровых лиц с низким риском дополнительно к традиционным факторам риска. Как показали исследования, рассмотренные выше, классификация пациентов с промежуточным риском в соответствии с изменениями у них эндотелиальной функции является возможной и разумной. Однако необходимо продолжить исследования в этом направлении. В случае получения подтверждающих результатов можно с полным основанием говорить о необходимости внедрения тестирования эндотелиальной функции в повседневную клиническую практику. Не вызывает сомнений, что ранняя диагностика развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также эндокринной патологии, заболеваний печени, почек, с помощью оценки эндотелиальной дисфункции, может улучшить прогноз, качество жизни пациента, найти индивидуальный подход к мерам профилактики и лечения. Многочисленные исследования, проведенные в последнее десятилетие, показали, что оценка функции эндотелия предоставляет важную информацию для проведения персонализированной терапии. Таким образом, дальнейшие исследования должны быть направлены на поиск наиболее эффективных методов оценки функции эндотелия в клинической практике и получение статистически значимых результатов необходимых для укрепления их методических основ, что сделает возможным включение оценки функции эндотелия в рекомендации по диагностике, прогнозу и лечению соответствующих заболеваний.

A V Shabrov

Institute of Experimental Medicine

Academician of the Russian Academy of Sciences

A G Apresyan

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

A L Dobkes

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

S U Ermolov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

T V Ermolova

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

S G Manasyan

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

S V Serdyukov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

  1. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980. Vol. 288. Р. 373-376.
  2. Flammer A.J., Luscher T.F. Human endothelial dysfunction // EDRFs. Pflugers Arch. 2010. Vol. 459. Р. 1005-1013.
  3. Virdis A., Ghiadoni L., Taddei S. Human endothelial dysfunction // EDCFs. Pflugers Arch. 2010. Vol. 459. Р. 1015-1023.
  4. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2003. Vol. 23. Р. 168-175.
  5. Anderson T.J., Gerhard M.D., Meredith I.T., Charbonneau F., Delagrange D., Creager M.A., Selwyn A.P., Ganz P. Systemic nature of endothelial dysfunction in atherosclerosis // The American journal of cardiology. 1995. Vol. 75. Р. 71-74.
  6. Juonala M., Viikari J.S., Laitinen T., Marniemi J., Helenius H., Ronnemaa T., Raitakari O.T. Interrelations between brachial endothelial function and carotid intima-media thickness in young adults: the cardiovascular risk in young Finns study // Circulation. 2004. Vol. 110. Р. 2918-2923.
  7. Flammer A.J., Luscher T.F. Three decades of endothelium research: from the detection of nitric oxide to the everyday implementation of endothelial function measurements in cardiovascular diseases // Swiss Med Wklv. 2010. Vol. 140. P. 13122.
  8. Zeiher A.M., Drexler H., Wollschlaeger H., Saurbier B., Just H. Coronary vasomotion in response to sympathetic stimulation in humans: importance of the functional integrity of the endothelium // Journal of the American College of Cardiology. 1989. Vol. 14. Р. 1181-1190.
  9. Edwards G., Feletou M., Weston A.H. Endothelium-derived hyperpolarising factors and associated pathways: a synopsis // Pflugers Arch. 2010. Vol. 459. Р. 863-879.
  10. Dzau V., Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement // Am. Heart J. 1991. Vol. 121. P. 1244-1263.
  11. Баженова Л.Н., Володина Н.Н., Фролова Н.П. Влияние препарата «Мексидол» на эндотелиальную дисфункцию у больных с хронической сердечной недостаточностью // БЭБиМ, 2006, приложение 1. URL.:https://medi.ru/info/160/ (дата обращения 1.02.2017).
  12. Luscher T.E., Tschudi M.R., Wenzel R.R., Noll G. Endotheliale dysfunction und stiekstoffmoxid (NO, Nitric Oxide) // Internist. 1997. Vol. 38. P. 411-419.
  13. Ludmer P.L., Selwyn A.P., Shook T.L., Wayne R.R., Mudge G.H., Alexander R.W., Ganz P. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries // The New England journal of medicine. 1986. Vol. 315. Р. 1046-1051.
  14. Beltrame J.F., Crea F., Camici P. Advances in coronary microvascular dysfunction // Heart, lung & circulation. 2009. Vol. 18. Р. 19-27.
  15. Gibson C.M., Cannon C.P., Daley W.L., Dodge J.T.Jr., Alexander B.Jr., Marble S.J., McCabe C.H., Raymond L., Fortin T., Poole W.K., Braunwald E. TIMI frame count: a quantitative method of assessing coronary artery flow // Circulation. 1996. Vol. 93. Р. 879-888.
  16. Celermajer D.S., Sorensen R.E. Gooch V.M., Spiegelhalter D.J., Miller O.I., Sullivan I.D., Lloyd J.K., Deanfield J.E. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. 1992. Vol. 340, № 1. Р. 111-1115.
  17. Петренко Т.Е., Панина А.А., Волчанский Е.И., Самохвалова В.В. Оценка функции эндотелия у детей и подростков с артериальной гипертензией по данным ультразвуковой доплерографии// Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. 2009. № 4. С. 50-52. Petrenko T.E., Panina A.A., Volchansky E.I., Samokhvalova V.V., Bulletin of the Volgograd Scientific Center of the RAMS, 2009, No 4, рр. 50-52.
  18. Parker B.A., Tschakovsky M.E., Augeri A.L., Polk D.M., Thompson P.D., Kiernan F.J. Heterogenous vasodilator pathways underlie flow-mediated dilation in men and women // American journal of physiology. 2011. Vol. 301. Р. 1118-1126.
  19. Anderson T.J., Uehata A., Gerhard M.D., Meredith I.T., Knab S., Delagrage D., Lieberman E.H., Ganz P., Creager M.A., Yeung A.C., Selwyn A.P. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulation // Journal of the American College of Cardiology. 1995. Vol. 26. Р. 1235-1241.
  20. Charakida M., Masi S., Luscher T.F., Kastelein J.J., Deanfield J.E. Assessment of atherosclerosis: the role of flow-mediated dilatation // European heart journal. 2010. Vol. 31. Р. 2854-2861.
  21. Harris R.A., Nishiyama S.K., Wray D.W., Richardson R.S. Ultrasound assessment of flow-mediated dilation // Hypertension. 2010. Vol. 55. Р. 1075-1085.
  22. Thijssen D.H., Black M.A., Pyke K.E., Padilla J., Atkinson G., Harris R.A., Parker B., Widlansky M.E., Tschakovsky M.E., Green D.J. Assessment of flow-mediated dilation in humans: a methodological and physiological guideline // American journal of physiology. 2011. Vol. 300. Р. 2-12.
  23. Juonala M., Viikari J.S., Laitinen T., Marniemi J., Helenius H., Ronnemaa T., Raitakari O.T. Interrelations between brachial endothelial function and carotid intima-media thickness in young adults: the cardiovascular risk in young Finns study // Circulation. 2004. Vol. 110. Р. 2918-2923.
  24. Nohria A., Gerhard-Herman M., Creager M.A., Hurley S., Mitra D., Ganz P. Role of nitric oxide in the regulashion of digital pulse volume amplitude in humans // J. Appl. Physiol. 2006. Vol. 101. Р. 545-548.
  25. Gori T., Dragoni S., Lisi M., Di Stolfo G., Sonnati S., Fineschi M., Parker J.D. Conduit artery constriction mediated by low flow a novel noninvasive method for the assessment of vascular function // Journal of the American College of Cardiology. 2008. Vol. 51. Р. 1953-1958.
  26. Levenson J., Simon A., Pithois-Merli I. Brachial arterial changes in response to wrist occlusion in normotensive and hypertensive men // The American journal of physiology. 1987. Vol. 253. Р. 217-224.
  27. Gori T., Muxel S., Damaske A., Radmacher M.C., Fasola F., Schaefer S., Schulz A., Jabs A., Parker J.D., Munzel T. Endothelial function assessment: flow-mediated dilation and constriction provide different and complementary information on the presence of coronary artery disease // European heart journal. 2012. Vol. 33. Р. 363-371.
  28. Ermolov S.Y., Ermolova T.V. Intrahepatic hemodinamicsdisorderrs and portal hypertension: evaluation and individual modification // National Congress hepatologists Bratislava. 2009. May 28-30. Р. 9-11.
  29. Ермолова Т.В., Ермолов С.Ю., Сологуб Т.В., Карев В.Е. Нарушение портопеченочной гемодинамики и состояние нитрооксидергической системы у пациентов с хроническими вирусными гепатитами В и С // 16 Российский конгресс «Гепатология сегодня» 19-21 марта 2012 - С. 94. Ermolova T.V., Ermolov S.Yu., Sologub T.V., Karev V.E., 16 Rossijskij kongress «Gepatologiya segodnya» 19-21 marta 2012, р. 94.
  30. Волков В.С., Высоцкий Н.Н., Троцюк В.В. и др. Метод конъюнктивальной биомикроскопии использовался и для оценки микроциркуляции (оценки обеспечения капиллярного кровотока) // Клиническая медицина. 1976. № 7. С. 115-119. Volkov V.S., Vysockij N.N., Trocyuk V.V. i dr., Klinicheskaya medicina, 1976, Nо 7, рр. 115-119.
  31. Benjamin N., Calver A., Collier J., Robinson B., Vallance P., Webb D. Measuring forearm blood flow and interpreting the responses to drugs and mediators // Hypertension. 1995. Vol. 25. Р. 918-923.
  32. Brunner H., Cockcroft J.R., Deanfield J., Donald A., Ferrannini E., Halcox J., Kiowski W., Lüscher T.F., Mancia G., Natali A., Oliver J.J., Pessina A.C., Rizzoni D., Rossi G.P., Salvetti A., Spieker L.E., Taddei S., Webb D.J. Part II: Association with cardiovascular risk factors and diseases // J. Hypertens. 2005. Vol. 23 (2). Р. 233-246.
  33. Panza J.A., Quyyumi A.A., Brush J.E.Jr., Epstein S.E. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension // N. Engl. J. Med. 1990. Vol. 323 (1). Р. 22-27.
  34. Taddei S., Virdis A., Mattei P., Ghiadoni L., Sudano I., Salvetti A. Defective L-arginine-nitric oxide pathway in offspring of essential hypertensive patients // Circulation. 1996. Vol. 94 (6). Р. 1298-1303.
  35. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Georgakopoulos D., Bull C., Thomas O., Robinson J., Deanfield J.E. Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible impairment of endothelium-dependent dilation in healthy young adults // Circulation. 1993. Vol. 88. Р. 2149-2155.
  36. Celermajer D.S., Adams M.R., Clarkson P., Robinson J., McCredie R., Donald A., Deanfield J.E. Passive smoking and impaired endothelium-dependent arterial dilatation in healthy young adults // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 334 (3). Р. 150-154.
  37. Casino P.R., Kilcoyne C.M., Quyyumi A.A., Hoeg J.M., Panza J.A. The role of nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholesterolemic patients // Circulation. 1993. Vol. 88(6). Р. 2541-2547.
  38. Linder L., Kiowski W., Bühler F.R., Lüscher T.F. Indirect evidence for release of endothelium-derived relaxing factor in human forearm circulation in vivo. Blunted response in essential hypertension // Circulation. 1990. Vol. 81 (6). Р. 1762-1767.
  39. Makimattila S., Virkamäki A., Groop P.H., Cockcroft J., Utriainen T., Fagerudd J., Yki-Järvinen H. Chronic hyperglycemia impairs endothelial function and insulin sensitivity via different mechanisms in insulin-dependent diabetes mellitus // Circulation. 1996. Vоl. 94 (6). Р. 1276-1282.
  40. Steinberg H.O., Chaker H., Learning R., Johnson A., Brechtel G., Baron A.D. Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfunction. Implications for the syndrome of insulin resistance // J. Clin. Invest. 1996. Vol. 97. Р. 2601-2610.
  41. Virdis A., Ghiadoni L., Cardinal H., Favilla S., Duranti P., Birindelli R., Magagna A., Bernini G., Salvetti G., Taddei S., Salvetti A. Mechanisms responsible for endothelial dysfunction induced by fasting hyperhomocystinemia in normotensive subjects and patients with essential hypertension // Journal of the American College of Cardiology. 2001. Vol. 38. Р. 1106-1115.
  42. Shechter M., Sharir M., Labrador M.J., Forrester J., Silver B., Bairey Merz C.N. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease // Circulation. 2000. Vol. 102. Р. 2353-2358.
  43. Hurlimann D., Forster A., Noll G., Enseleit F., Chenevard R., Distler O., Bechir M., Spieker L.E., Neidhart M., Michel B.A., Gay R.E., Luscher T.F., Gay S., Ruschitzka F. Anti-tumor necrosis factor-alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis // Circulation. 2002. Vol. 106. Р. 2184-2187.
  44. Gokce N., Keaney J.F.Jr, Hunter L.M., Watkins M.T., Menzoian J.O., Vita J.A. Risk stratification for postoperative cardiovascular events via noninvasive assessment of endothelial function: a prospective study // Circulation. 2002. Vol. 105. Р. 1567-1572.
  45. Rossi R., Chiurlia E., Nuzzo A., Cioni E., Origliani G., Modena M.G. Flow-mediated vasodilation and the risk of developing hypertension in healthy postmenopausal women // Journal of the American College of Cardiology. 2004. Vol. 44. Р. 1636-1640.
  46. Neunteufl T., Heher S., Katzenschlager R., Woltl G., Kostner K., Maurer G., Weidinger F. Late prognostic value of flow-mediated dilation in the brachial artery of patients with chest pain // The American journal of cardiology. 2000. Vol. 86. Р. 207-210.
  47. Shechter M., Issachar A., Marai I., Koren-Morag N., Freinark D., Shahar Y., Shechter A., Feinberg M.S. Long-term association of brachial artery flow-mediated vasodilation and cardiovascular events in middle-aged subjects with no apparent heart disease. Int J Cardiol. 2009. Vol. 134. Р. 52-58.
  48. Rossi R., Nuzzo A., Origliani G., Modena M.G. Prognostic role of flow-mediated dilation and cardiac risk factors in post-menopausal women // Journal of the American College of Cardiology. 2008. Vol. 51. Р. 997-1002.
  49. Green D.J. Exercise training as vascular medicine: direct impacts on the vasculature in humans // Exerc. Sport Sci Rev. 2009. Vol. 37. Р. 196-202.
  50. Lind L., Berglund L., Larsson A., Sundstrom J. Endothelial function in resistance and conduit arteries and 5-year risk of cardiovascular disease // Circulation. 2011. Vol. 123. Р. 1545-1551.
  51. Rubinshtein R., Kuvin J.T., Soffler M., Lennon R.J., Lavi S., Nelson R.E., Pumper G.M., Lerman L.O., Lerman A. Assessment of endothelial function by non-invasive peripheral arterial tonometry predicts late cardiovascular adverse events // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31 (9). Р. 1142-1148. doi: 10.1093/eurheartj/ehq 010. Epub 2010 Feb 24.
  52. Schachinger V., Britten M.B., Zeiher A.M. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease // Circulation. 2000. Vol. 101. Р. 1899-1906.
  53. Targonski P.V., Bonetti P.O., Pumper G.M., Higano S.T., Holmes D.R.Jr., Lerman A. Coronary endothelial dysfunction is associated with an increased risk of cerebrovascular events // Circulation. 2003. Vol. 107. Р. 2805-2809.
  54. Fichtlscherer S., Breuer S., Zeiher A.M. Prognostic value of systemic endothelial dysfunction in patients with acute coronary syndromes: further evidence for the existence of the «vulnerable» patient // Circulation. 2004. Vol. 110. Р. 1926-1932.
  55. Davis S.F., Yeung A.C., Meredith I.T., Charbonneau F., Ganz P., Selwyn A.P., Anderson T.J. Early endothelial dysfunction predicts the development of transplant coronary artery disease at 1 year posttransplant // Circulation. 1996. Vol. 93. Р. 457-462.
  56. Kubrich M., Petrakopoulou P., Kofler S., Nickel T., Kaczmarek I., Meiser B.M., Reichart B., von Scheidt W., Weis M. Impact of coronary endothelial dysfunction on adverse long-term outcome after heart transplantation // Transplantation. 2008. Vol. 85. Р. 1580-1587.
  57. Ndrepepa G., Tiroch K., Fusaro M., Keta D., Seyfarth M., Byrne R.A., Pache J., Alger P., Mehilli J., Schomig A., Kastrati A. 5-year prognostic value of no-reflow phenomenon after percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction // Journal of the American College of Cardiology. 2010. Vol. 55. Р. 2383-2389.
  58. Stone G.W., Maehara A., Lansky A.J. de Bruyne B., Cristea E., Mintz G.S., Mehran R., McPherson J., Farhat N., Marso S.P., Parise H., Templin B., White R., Zhang Z., Serruys P.W. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. The New England journal of medicine. 2011. Vol. 364. Р. 226-235.
  59. Hasdai D., Gibbons R.J., Holmes D.R.Jr, Higano S.T., Lerman A. Coronary endothelial dysfunction in humans is associated with myocardial perfusion defects // Circulation. 1997. Vol. 96. Р. 3390-3395.
  60. Reriani M.K., Dunlay S.M., Gupta B., West C.P., Rihal C.S., Lerman L.O., Lerman A. Effects of statins on coronary and peripheral endothelial function in humans: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2011. Vol. 18 (5). Р. 704-716. doi: 10.1177/1741826711398430. Epub 2011 Mar 4.
  61. Effect of nifedipine and cerivastatin on coronary endothelial function in patients with coronary artery disease: the ENCORE 1 Study (Evaluation ofNifedipine and Cerivastatin On Recovery of coronary Endothelial function) Circulation. 2003. Vol. 107. Р. 422-428.
  62. Vita J.A., Yeung A.C., Winniford M., Hodgson J.M., Treasure C.B., Klein J.L., Wems S., Kern M., Plotkin D., Shih W.J., Mitchel Y., Ganz P. Effect of cholesterol-lowering therapy on coronary endothelial vasomotor function in patients with coronary artery disease // Circulation. 2000. Vol. 102. Р. 846-851.
  63. Kitta Y., Obata J.E., Nakamura T., Hirano M., Kodama Y., Fujioka D., Saito Y., Kawabata K., Sano K., Kobayashi T., Yano T., Nakamura K., Kugiyama K. Persistent impairment of endothelial vasomotor function has a negative impact on outcome in patients with coronary artery disease // Journal of the American College of Cardiology. 2009. Vol. 53. Р. 323-330.
  64. Modena M.G., Bonetti L., Coppi F., Bursi F., Rossi R. Prognostic role of reversible endothelial dysfunction in hypertensive postmenopausal women // Journal of the American College of Cardiology. 2002. Vol. 40. Р. 505-510.
  65. Ganz P., Hsue P.Y. Individualized approach to the management of coronary heart disease: identifying the nonresponders before it is too late // Journal of the American College of Cardiology. 2009. Vol. 53. Р. 331-333.
  66. Bonetti P.O., Lerman L.O., Napoli C., Lerman A. Statin effects beyond lipid lowering-are they clinically relevant? // European heart journal. 2003. Vol. 24. Р. 225-248.
  67. Luscher T.F., Vanhoutte P.M., Raij L. Antihypertensive treatment normalizes decreased endothelium-dependent relaxations in rats with salt-induced hypertension // Hypertension. 1987. Vol. 9 (Suppl III). Р. 193-197.
  68. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Mattei P., Salvetti A. Effects of angiotensin converting enzyme inhibition on endothelium-dependent vasodilatation in essential hypertensive patients // J. Hypertens. 1998. Vol. 16. Р. 447-456.
  69. Flammer A.J., Hermann F., Wiesli P., Schwegler B., Chenevard R., ITurlimann D., Sudano I., Gay S., Neidhart M., Riesen W., Ruschitzka F., Luscher T.F., Noll G., Lehmann R. Effect of losartan, compared with atenolol, on endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes and hypertension // J. Hypertens. 2007. Vol. 25. Р. 785-791.
  70. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Uleri S., Magagna A., Salvetti A. Lacidipine restores endothelium-dependent vasodilation in essential hypertensive patients // Hypertension. 1997. Vol. 30. Р. 1606-1612.
  71. Prisant L.M. Nebivolol: pharmacologic profile of an ultraselective, vasodilatory beta 1-blocker // J. Clin. Pharmacol. 2008. Vol. 48. Р. 225-239.
  72. Mancini G.B., Henry G.C., Macaya C., O’Neill B.J., Pucillo A.L., Carere R.G., Wargovich T.J., Mudra H., Luscher T.F., Klibaner M.L., Haber H.E., Uprichard A.C., Pepine C.J., Pitt B. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction) Study // Circulation. 1996. Vol. 94. Р. 258-265.
  73. Tang E.H., Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: a strategic target in the treatment of hypertension? // Pflugers Arch. 2010. Vol. 459. Р. 995-1004.
  74. Hambrecht R., Wolf A., Gielen S., Linke A., Hofer J., Erbs S., Schoene N., Schuler G. Effect of exercise on coronary endothelial function in patients with coronary artery disease // N. Engl. J. Мed. 2000. Vol. 342. Р. 454-460.
  75. Lavi S., Prasad A., Yang E.H., Mathew V., Simari R.D., Rihal C.S., Lerman L.O., Lerman A. Smoking is associated with epicardial coronary endothelial dysfunction and elevated white blood cell count in patients with chest pain and early coronary artery disease // Circulation. 2007. Vol. 115. pp. 2621-2627.

Views

Abstract - 28

PDF (Russian) - 0

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2017 Shabrov A.V., Apresyan A.G., Dobkes A.L., Ermolov S.U., Ermolova T.V., Manasyan S.G., Serdyukov S.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies