THE COMPARISON OF THE PHARMACOLOGICAL ACTIVITY AND SAFETY OF BIS-AMMONIA ADAMANTANE-CONTAINING COMPOUNDS AND THEIR MONOAMMONIA ANALOGUE MEMANTINE

Abstract


The substance 1-amino-4-(1-adamantane-amino)-butane dihydrochloride (IEM-1913) has significant advantages over memantine, which is used in clinics, because the former exceeds the latter with regard to the antihypoxic, antiseizure, antidepressant, and analgetic activities being equivalent with regard to the antiparkinsonian activity and being less toxic and more safe in use. 1-Amino-6-(3,5-dimethyl-1-adamantane-amino)-hexane dihydrochloride (IEM-2121) and 1-amino-6-(3,5-dimethyl-1-ada- mantane-amino)-butane dihydrochloride (IEM-2127) are equivalent to memantine with regard to the antiparkinsonian, antiseizure, and antidepressant activities, but outperform memantine with regard to the antihypoxic and analgetic activities and are less toxic and more safe in use. At difference from memantine, which is effective only at the maximal doses of 15-20 mg/kg, IEM-1913 produced significant pharmacological effects at doses ranging from 0.03 to 1 mg/kg, and IEM-2121 and IEM-1227, at doses ranging from 0,3 to 3 mg/kg. The high pharmacological activities and low toxicities of IEM-1913, IEM-2121, and IEM-2127 are explained by the fact that, at difference from the mono-cationic selective NMDA blocker memantine, the above bis-cationic substances block both, NMDA and AMPA receptors in the brain.

Введение. Блокаторы НМДА рецепторов: нение в лечении ишемии мозга, неишемических ост- 1-аминоадамантан (амантадин) и 3,5-диметил-1- рых и хронических нейродегенеративных заболевааминоадамантан (мемантин) нашли широкое приме- ний центральной нервной системы, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, а также нейропатической боли [ 1 - 7 ]. Серьезным недостатком амантадина и мемантина является недостаточно высокая лечебная активность, требующая их применения в максимально высоких дозах, а также значительное нейротоксическое действие в дозах, всего в 3-5 раз превышающих лечебные. Указанные соединения имеют низкий терапевтический индекс и относятся к категории лекарств с малой широтой терапевтического действия [8-10]. Синтезированное нами N-замещенное производное 1-аминоадамантана, содержащее 4-аминобу- тильный радикал (ИЭМ-1913), равноэффективно блокирующее НМДА и АМПА рецепторы в экспериментах на срезах мозга, значительно превосходит мемантин по противосудорожной активности на модели коразоловых судорог в широком диапазоне доз 0,3-3,0 мг/кг и, в отличие от мемантина, не вызывает атаксии у крыс в дозе до 200 мг/кг [11]. Введение двух метильных групп в 3,5-положения кольца 1-аминоадамантана (переход от амантадина к мемантину) ведет к резкому увеличению НМДА- блокирующей, нейропротекторной и противосудорожной активности. Поэтому представляло интерес получить и исследовать соответствующий аналог ИЭМ-1913 с двумя метильными группами в 3,5- положении адамантильного кольца (ИЭМ-2127), а также структурный аналог соединения ИЭМ- 2127, в котором метиленовая цепь между азотами удлиняется на два метиленовых звена (ИЭМ- 2121). Данное исследование представляло особый интерес в связи с тем, что ИЭМ-2121 и ИЭМ- 2127 в экспериментах на срезах мозга, подобно ИЭМ-1913, проявили свойства комбинированных блокаторов АМПА- и НМДА-рецепторов [12], в отличие от мемантина, не блокирующего АМПА- рецепторы. Задачей настоящего исследования является синтез и сравнение противосудорожной, анальгезирующей, антигипоксической, противопаркинсонической и антидепрессивной активности, а также острой токсичности и безопасности ИЭМ-1913, ИЭМ-2121 и ИЭМ- 2127 в сравнении с эталонным НМДА блокатором мемантином. Фармакологическая активность гидрохлоридов бис-катионных адамантил-содержащих соединений, формулы которых представлены ниже, исследовалась нами впервые. Материалы и методы исследования. Фармакологическую активность и токсичность ИЭМ-1913, ИЭМ-2121 и ИЭМ-2127, а также препарата сравнения мемантина исследовали по тестам, принятым для оценки острой токсичности, а также антигипоксического, противосудорожного, противопаркинсо- нического, анальгезирующего и антидепрессивного действия веществ. Исследования проводили на кры- сах-самцах Вистар массой 160-170 г и беспородных белых мышах массой 20-22 г. Количество животных в контрольной и опытной группах составляло от 6 до 8. Антигипоксическое действие исследовали на модели гемической гипоксии, вызванной введением нитрита натрия (80 мг/кг, внутримышечно) у крыс [9, 14]. Исследуемые вещества, растворенные в воде, вводили крысам однократно, внутримышечно, за 30 мин до введения нитрита натрия. Противогипоксическую активность ИЭМ- 1913, ИЭМ-2121, ИЭМ-2127 и взятого для сравнения мемантина оценивали по увеличению среднего времени жизни крыс (мин) по сравнению с контролем (внутримышечное введение дистиллированной воды) после введения каждой дозы ИЭМ-1913, ИЭМ-2121, ИЭМ-2127 и мемантина. Противосудорожное действие веществ исследовали на модели коразоловых судорог (коразол 80 мг/кг, внутримышечно) у крыс. Оценку степени тяжести коразоловых судорог проводили по общепринятой 5-балльной шкале в течение 30 мин после введения коразола [13]. Исследуемые вещества, растворенные в воде, вводили однократно, внутримышечно, за 30 мин до введения коразола. Для каждой дозы ИЭМ-1913, ИЭМ-2121, ИЭМ-2127 и мемантина, определяли тяжесть судорог в баллах. Противосудорожное действие веществ оценивали по уменьшению тяжести судорог в баллах по сравнению с контролем. Противопаркинсоническое действие веществ исследовали на модели каталепсии у крыс, вызванной внутримышечным введением галоперидола в дозе 1 мг/кг. Величину каталепсии оценивали по времени иммобилизации крысы (в секундах), помещенной на крупную сетку под углом в 45° через 60 минут после введения галоперидола. Максимальная каталепсия у крыс регистрируется в случае их полной иммобилизации на сетке в течение 120 с наблюдения [15, 16]. Раствор исследуемого вещества в воде вводят однократно, внутримышечно, за 30 мин до введения галоперидола. Для количественной оценки противопар- кинсонической (антикаталептической) активности ИЭМ-1913, ИЭМ-2121, ИЭМ-2127 и мемантина, определяли уменьшение длительности иммобилизации (с) по сравнению с контролем (дистиллированная вода). Анальгезирующее действие веществ оценивали по удлинению латентного периода рефлекса отдергивания хвоста в тесте tail-flick у крыс [17, 18]. В тесте tail-flick болевое раздражение моделируют путем погружения хвоста крысы в горячую воду с температурой 52±0,1° С. Латентный период отдергивания хвоста (время избавления от болевого раздражителя) определяют каждые 3 мин. Для оценки болевой чувствительности используют крыс с коротким латентным периодом рефлекса (4-5 с) в последние 15 мин перед введением веществ. Раствор тестируемого соединения и мемантин вводят внутримышечно в нарастающих дозах до получения максимальной анальгезии (латентный период рефлекса отдергивания хвоста более 30 с) при последних трех измерениях болевой чувствительности. Для количественной оценки анальгезирующей активности ИЭМ-1913, ИЭМ-2121, ИЭМ-2127 и мемантина определяли среднюю минимальную эффективную дозу, которая вызывает максимальную анальгезию у крыс (латентный период рефлекса отдергивания хвоста более 30 с). Антидепрессивное действие веществ исследовали в двухдневном плавательном тесте Порсольта у крыс [19]. Для исследования в плавательном тесте крысу помещают в стеклянный цилиндр с водой с температурой 22° С. В первый день в течение 15 мин плавательного теста время иммобилизации крыс не фиксируется. Во второй день плавательного теста определяется суммарное время иммобилизации (в секундах) в течение 5 минут повторного плавания. Растворы ИЭМ-1913, ИЭМ-2121, ИЭМ-2127 и мемантина в воде, контроль (дистиллированная вода) вводят однократно, внутримышечно, за 30 минут до повторного плавания крыс. Антидепрессивную активность ИЭМ-1913, ИЭМ-2121, ИЭМ-2127 и мемантина оценивают по уменьшению суммарного времени иммобилизации по сравнению с контролем в течение 5 минут повторного плавания. Острую токсичность ИЭМ-1913, ИЭМ- 2121, ИЭМ-2127 и мемантина определяют путем внутрибрюшинного введения веществ интактным мышам в токсических дозах до получения 100% летального эффекта. Рассчитывают дозу вещества, вызывающую гибель 50% мышей (ЛД50). Безопасность веществ оценивают по терапевтическому индексу (ТИ): ЛД50/ЕД50 - отношение токсической дозы, вызывающей гибель 50% мышей (ЛД50) к дозе, предупреждающей клонико-тониче- ские коразоловые судороги у 50% крыс (ЕД50). Для расчета ТИ используют результаты экспериментов в тесте острой токсичности у мышей и тесте коразоловых судорог у крыс. Препараты ИЭМ-1913, ИЭМ-2121 и ИЭМ- 2127 синтезированы в отделе нейрофармакологии НИИЭМ РАМН. Строение и чистота соединений подтверждены данными элементного анализа, спектральными и хроматографическими методами. Мемантин (3,5-диметил-1-аминоадамантан гидрохлорид) получен от фирмы «Sigma». Данные опытов статистически обработаны с использованием критерия Стьюдента. Результаты и их обсуждение. 1. Антигипоксическое действие (табл. 1). Препарат сравнения мемантин при внутримышечно введении в дозе 5 и 10 мг/кг статистически незначимо по сравнению с контролем увеличивает время жизни крыс с гемической гипоксией с 56 мин соответственно до 63 и 77 мин. Только в максимальной дозе 20 мг/кг мемантин вызывает статистически значимый антигипоксический эффект, так как в 1,5 раза (с 56 мин до 86 мин по сравнению с контролем) увеличивает выживаемость крыс. ИЭМ-1913 при внутримышечным введении в дозе 0,01 мг/кг статистически незначимо по сравнению с контролем увеличивает время жизни крыс с гемической гипоксией с 56 мин до 68 мин (табл. 1). В дозе 0,1 и 0,3 мг/кг ИЭМ-1913 вызывает статистически значимый антигипоксический эффект, так как в 1,7-1,6 раза (с 56 мин соответственно до 97 и 91 мин по сравнению с контролем) увеличивает выживаемость крыс. ИЭМ-1913 в дозе 0,03 мг/кг, в 600 раз меньшей, чем максимальная доза мемантина, вызывает наибольший антигипоксический эффект, поскольку в 2 раза, с 56 мин до 108 мин по сравнению с контролем увеличивает выживаемость крыс (см. табл. 1). ИЭМ-2121 и ИЭМ-2127 при внутримышечном введении в дозе 0,1 мг/кг статистически незначимо по сравнению с контролем увеличивают время жизни крыс с гемической гипоксией с 56 мин соответственно до 65 и 69 мин. ИЭМ-2121 в дозе 0,3 и 1,0 мг/кг и ИЭМ-2127 в дозе 0,3 мг/кг вызывают статистически значимый антигипоксический эффект, так как в 1,6-1,7 раза по сравнению с контролем увеличивают выживаемость крыс. ИЭМ-2121 в дозе 3 мг/кг и ИЭМ-2127 в дозе 1 мг/кг вызывают максимальный антигипоксический эффект, поскольку в 1,8-1,9 раза увеличивают выживаемость крыс с гемической гипоксией (с 56 мин до 101-105 мин, см. табл. 1). 2. Противосудорожное действие (см. табл. 1). Внутримышечное введение коразола в дозе 80 мг/кг вызывает развитие генерализованных клонико-тони- ческих судорог тяжестью 4-5 баллов у 100% крыс. Мемантин при внутримышечном введении лишь в максимальной дозе 20 мг/кг вызывает по сравнению с контролем статистически значимый противосудорожный эффект, так как в 2,5 раза уменьшает тяжесть коразоловых судорог (с 4,8 до 1,9 балла). ИЭМ-1913 при внутримышечном введении в дозах 0,03 мг/кг, 0,1 мг/кг и 0,3 мг/кг статистически значимо, в 2,7-3,0 раза уменьшает тяжесть коразоловых судорог (соответственно с 4,8 до 1,8, 1,6 и 1,6 балла). ИЭМ-2121 в дозах 0,1-1,0 мг/кг в дозе 1 мг/кг через 60 мин вызывает у крысы, помещенной на крупную сетку под углом в 45°, иммобилизацию длительностью 110-120 с (максимальная каталепсия). Препарат сравнения мемантин при внутримышечном введении в дозе 3 мг/кг статистически незначимо по сравнению с контролем лишь в 1,4 раза уменьшает величину галоперидоло- вой каталепсии, так как укорачивает длительность иммобилизации на сетке со 113 с до 78 с. В большой дозе 10 мг/кг, внутримышечно, мемантин максимально эффективно в 6,3 раза уменьшает величину галоперидоловой каталепсии (со 113 с до 18 с). Таблица 1 Антигипоксическое, противосудорожное, противопаркинсоническое и антидепрессивное действие V [ЭМ-1913, ИЭМ-2121, ИЭМ-2127 и мемантина Антигипоксическое Противосудорожное Противопаркинсоничес Антидепрессивное кое действие в тесте Вещество Доза, „ * гемическои гипоксия ** коразоловых судорог галоперидоловой каталепсии 1-г ААг'АД I юрсольта внутримышечно время жизни крысы, тяжесть коразоловых иммобилизации на иммобилизации при сетке, с повторном плавании, с Вода дистиллиро- - 56±5 (7) 4,8±0,4 (8) 113±8 (8) 181±14,3 (7) ванная Мемантин 1 мг/кг 111+7 (7) 149+15,0 (6) 3 мг/кг 78+4(7) 5 мг/кг 63+5(6) 4,2+0,7 (7) 92+11,2 (7) 10 мг/кг 77±4 (7) 3,4+0,5 (7) 18+4 (8)2 20 мг/кг 86+7 (7)1 1,9+0,4 (8)1 46+4,1 (7)1 ИЭМ-1913 0,01 мг/кг 68+11 (6) 3,4+0,4 (7) 68+7 (7) 0,03 мг/кг 108+15 (7)3 1,8+0,3 (7)1 60+6 (6)1 106+6,6 (6) 0,1 мг/кг 97+15 (7)1 1,6+0,3 (7)1 24+4 (7)2 71+8,3 (7)1 0,3 мг/кг 91+9 (6)1 1,5+0,3 (8)3 20+5 (7)2 28+4,8 (7)3 1,0 мг/кг 43+4 (6)1 ИЭМ-2121 0,03 мг/кг 3,6+0,4 (6) 0,1 мг/кг 65+10(6) 1,9+0,4 (7)1 79+5(6) 95+7,6 (6) 0,3 мг/кг 92+11 (7)1 2,2+0,2 (7)1 65+4 (7)1 67+13,6 (7)1 1,0 мг/кг 93+12 (7)1 2,0+0,3 (8)1 46+5 (7)1 42+3,4 (7)1 3,0 мг/кг 101+14 (6)3 22+4 (в)2 ИЭМ-2127 0,03 мг/кг 3,8+0,3 (6) 0,1 мг/кг 69+9 (6) 2,7+0,7 (7) 76+3(6) 99+7,9 (6) 0,3 мг/кг 95+4 (7)1 1,8+0,5 (8)1 67+4 (7)1 65+11,6 (7)1 1,0 мг/кг 105+18 (7)3 1,9+0,2 (7)1 41+3 (7)1 45+6,4 (8)1 3,0 мг/кг 20+2 (в)2 *Нитрит натрия, 80 мг/кг, внутримышечно. **Коразол, 80 мг/кг, внутримышечно, тяжесть судорог по шкале 0-6 баллов. ***Длительность иммобилизации на сетке (с) через 60 мин после введение галоперидола в дозе 1 мг/кг. Длительность иммобилизации (с) в течение 5 мин повторного плавания в тесте Порсольта. Примечание. В скобках - количество крыс в группе. ^р<0,05 - по сравнению с контролем; ^р<0,01 - по сравнению с контролем; Зр<0,05 - по сравнению с мемантином. и ИЭМ-2127 в дозах 0,3-1,0 мг/кг при внутримышечном введении статистически значимо в 2,2-2,7 раза уменьшают тяжесть коразоловых судорог (с 4,8 до 2,2-1,8 балла). 3. Противопаркинсоническое действие (см. табл. 1). Внутримышечное введение галоперидола ИЭМ-1913 при внутримышечном введении в дозе 0,01 и 0,03 мг/кг статистически значимо по сравнению с контролем в 1,7-1,9 раза уменьшает величину галоперидоловой каталепсии, так как укорачивает длительность иммобилизации на сетке со 113 с, соответственно, до 68 с и 60 с. В диапазоне доз 0,1-0,3 мг/кг ИЭМ-1913, подобно мемантину в дозе 10 мг/кг, максимально эффективно, в 5,0-5,7 раза уменьшает величину галоперидоловой каталепсии (со 113 до 24-20 с). ИЭМ-2121 и ИЭМ-2127 при внутримышечно введении в дозе 0,3 мг/кг и 1,0 мг/кг статистически значимо по сравнению с контролем соответственно в 1,7-1,8 раза и 2,4-2,7 раза уменьшают величину галоперидоловой каталепсии, так как укорачивают длительность иммобилизации на сетке со 113 с соответственно до 65-67 с и 46-41 с. В дозе 3 мг/кг ИЭМ-2121 и ИЭМ-2127, подобно мемантину, максимально эффективно в 5,2-5,7 раза уменьшают величину галоперидоловой каталепсии (со 113 с до 22 и 20 с, см. табл. 1). 4. Антидепрессивное действие (см. табл. 1). У крыс контрольной группы (внутримышечное вве- (снижает длительность иммобилизации со 181 с до 28 с). ИЭМ-2121 и ИЭМ-2127 при внутримышечном введении в дозе 0,3 мг/кг статистически значимо по сравнению с контролем в 2,7-2,8 раза уменьшают длительность иммобилизации со 181 с соответственно до 67 и 65 с. В дозе 1 мг/кг, внутримышечно, ИЭМ-2121 и ИЭМ-2127 наиболее эффективно в 4,3 и 4,0 раза по сравнению с контролем уменьшают иммобилизацию крыс в тесте Порсольта (снижают длительность иммобилизации со 181 с соответственно до 42 с и 45 с). 5. Анальгезирующее действие (табл. 2). Анальгезирующее действие ИЭМ-1913, ИЭМ- 2121, ИЭМ-2127 и мемантина оценивали по удлинению латентного периода рефлекса отдергивания хвоста в тесте tail-flick у крыс с коротким (3-5 с) латентным Таблица 2 Анальгезирующая активность, острая токсичность и терапевтический индекс ИЭМ>1913, ИЭМ-2121, ИЭМ-2127 и мемантина Вещество Анальгезирующая активность* мг/кг, внутримышечно Острая токсичность у мышей, ЛД50** мг/кг в/бр Терапевтический индекс (ТИ) ЛДзо/ЕДзо*** Мемантин 21,1±3,1 79±15 7,9 (79/10)**** ИЭМ-1913 0,4±0,072 193±251 64 302 (193/0,03)**** ИЭМ-2121 5,3±1,21 75±12 7502 (75/0,1)**** ИЭМ-2127 4,6±0,71 105±20 7002 (105/0,15)**** Минимальная эффективная доза вещества, вызывающая в тесте отдергивания хвоста у крыс максимальную анальгезию (латентный период рефлекса отдергивания хвоста более 30 с). **Токсическая доза вещества, вызывающая гибель 50% мышей (ЛД5о).***ЕД5о ---------- МИНИмальная эффективная доза вещества, устраняющая генерализованные коразоловые судороги у 50% крыс. ****В скобках - отношение АДзо/ЕДзо- Для расчета ТИ используют результаты экспериментов в тесте коразоловых судорог на крысе и в тесте острой токсичности у мышей. ^р<0,05 - по сравнению с мемантином; ^р<0,01 - по сравнению с мемантином. дение дистиллированной воды за 30 мин до тестирования) на второй день 5-минутного плавательного теста Порсольта суммарное время иммобилизации составляло 181 с, что свидетельствует о развитии максимальной депрессии. Препарат сравнения мемантин при внутримышечном введении в дозе 1 и 5 мг/кг по сравнению с контролем статистически незначимо, в 1.2 и 1,9 раза уменьшает длительность иммобилизации (соответственно от 181 с до 149 и 92 с). Лишь в высокой дозе - 15 мг/кг мемантин статистически значимо в 3,9 раза по сравнению с контролем уменьшает иммобилизацию крыс в тесте Порсольта (снижает длительность иммобилизации со 181 с до 46 с). ИЭМ-1913 при внутримышечном введении в дозе 0,1 мг/кг статистически значимо по сравнению с контролем в 2.5 раза уменьшает длительность иммобилизации со 181 с до 71 с (см. табл. 1). В дозе 0,3 мг/кг внутримышечно ИЭМ-1913 максимально эффективно в 6.4 раза по сравнению с контролем уменьшает иммобилизацию крыс в тесте Порсольта периодом рефлекса. Для количественной оценки анальгезирующей активности определяли среднюю минимальную эффективную дозу вещества, которая вызывает максимальную анальгезию у крыс (латентный период рефлекса отдергивания хвоста более 30 с). ИЭМ-1913, ИЭМ-2121, ИЭМ-2127 и мемантин при внутримышечном введении в минимальной эффективной дозе, соответственно, 0,4 мг/кг, 5,3 мг/кг, 4,6 мг/кг и 21,1 мг/кг вызывают максимальную анальгезию (латентный период рефлекса отдергивания хвоста более 30 с). 6. Острая токсичность (см. табл. 2). Для количественной оценки острой токсичности ИЭМ-1913, ИЭМ-2121, ИЭМ-2127 и мемантина у мышей рассчитывали их токсические дозы при внутрибрюшинном введении, вызывающие гибель 50% мышей (ЛД50). ЛД50 мемантина составляет 79 мг/кг, ЛД50 ИЭМ-1913, ИЭМ-2121 и ИЭМ-2127 равны соответственно 193 мг/кг, 75 мг/кг и 105 мг/кг. 7. Безопасность веществ (см. табл. 2). Для оценки безопасности ИЭМ-1913, ИЭМ-2121, ИЭМ- 2127 и мемантина рассчитывали их терапевтический индекс (ТИ): ЛД50/ЕД50 - отношение токсической дозы, вызывающую гибель 50% мышей (ЛД50) к дозе, предупреждающей клонико-тониче- ские коразоловые судороги у 50% крыс (ЕД50). Мемантин при внутрибрюшинном введении вызывает гибель 50% мышей (ЛД50) в дозе 79 мг/кг, а коразоловые судороги при внутримышечном введении устраняет у 50% крыс (ЕД50) в дозе 10 мг/кг. Поэтому мемантин имеет низкий терапевтический индекс, равный 7,9, свидетельствующий о недостаточной безопасности применения мемантина. ИЭМ-2121 и ИЭМ-2127 при внутрибрюшинном введении имеют примерно одинаковую с мемантином ЛД50, но при внутримышечном введении они в 70-100 раз меньшей дозе, чем мемантин (0,1-0,15 мг/кг), устраняют коразоловые судороги у 50% крыс (ЕД50). Поэтому ИЭМ-2121 и ИЭМ-2127 имеют высокий терапевтический индекс - соответственно 700 и 750. ЛД50 ИЭМ-1913 при внутрибрюшинном введении в 2,4 раза больше, чем у мемантина, а при внутримышечном введении ИЭМ-1913 уже в малой дозе 0,03 мг/кг (в 300 раз меньшей, чем у мемантина) устраняет коразоловые судороги у 50% крыс (ЕД50). Поэтому ИЭМ-1913 имеет наиболее высокий терапевтический индекс, равный 6430. Серьезным недостатком мемантина является недостаточно высокая противосудорожная, нейропротекторная и противоишемическая активность, требующая применения мемантина в максимально высоких дозах, а также значительное нейротоксическое действие в дозах, всего в 3-5 раз превышающих лечебные. Такие соединения имеют низкий терапевтический индекс и относятся к категории лекарств с малой широтой терапевтического действия [8-10]. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что по совокупности свойств соединение ИЭМ-1913 обладает существенными преимуществами перед использующимся в клинике мемантином, так как значительно превосходит мемантин по антигипоксической, противосудорожной, антидепрессивной и анальгезирующей активности, имеет равную с мемантином противопаркинсоническую активность, а также в отличие от мемантина является нетоксичным и безопасным для применения соединением. Соединения ИЭМ-2121 и ИЭМ-2127 имеют равную с мемантином противопаркинсоническую, противосудорожную и антидепрессивную актив - ность, но превосходят мемантин по противогипоксической и анальгезирующей активности, а также, по сравнению с мемантином, являются малотоксичными и более безопасными для применения соединениями. В отличие от мемантина, эффективного только в одной максимальной дозе 15-20 мг/кг, ИЭМ- 1913 , а также ИЭМ-2121 и ИЭМ-2127 вызывают достоверные фармакологические эффекты в более широком диапазоне доз, соответственно, 0,03-1 мг/кг и 0,3-3 мг/кг. В опытах in vitro на срезах гиппокампа крысы была показано, что ИЭМ-1913, ИЭМ-2121 и ИЭМ-2127 являются комбинированными блокаторами НМ ДА и АМПА рецепторов. При этом ИЭМ-2121 и ИЭМ-2127 преимущественно блокируют АМПА рецепторы, а ИЭМ-1913 равноэффективно блокирует оба типа рецепторов [11, 12]. По-видимому, более высокая фармакологическая активность и низкая токсичность ИЭМ-1913, ИЭМ-2121 и ИЭМ-2127 объясняются тем, что в отличие от селективного НМДА блокатора мемантина, бис-катионные адамантан-содержащие соединения вызывают комбинированный блок НМДА и АМПА рецепторов мозга. Можно предположить, что максимально высокая фармакологическая активность и низкая токсичность ИЭМ-1913 объясняются равноэффективным блоком НМДА и АМПА рецепторов мозга.

V E Gmiro

institute for Experimental Medicine

Email: g2119@online.ru
St. Petersburg, Russia

S E Serdyuk

institute for Experimental Medicine

St. Petersburg, Russia

O S Veselkina

Pharmaceutical company Vertex

St. Petersburg, Russia

  1. Гаврилова С. И. // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2005.- Т. 7, № 2.- С. 72-76.
  2. Левин О. С., Батукаева Л. А. // Жур. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.- 2008.- Т. 108, № 12.- С. 16-23.
  3. Rammes G., Danysz W., Parsons C. G. // Current Neuropharmacology.- 2008.- Vol. 6, № 1.- P. 55-78.
  4. Danysz W., Parsons C. G., Kornhuber J., Schmidt W. J., Quack G. // Neurosci. Biobehav. Rev.- 1997.- Vol. 21, № 4.- P. 455-468.
  5. Parsons C. G., Danysz W., Quack G. // Neuropharmacol.- 1999.- Vol. 38, № 6.- P. 735-767.
  6. Palmer G. C. // Curr. Drug Targets.- 2001.- Vol. 2, № 3.- P. 241-271.
  7. Rogers M., Rasheed A., Moradimehr A., Baumrucker S. J. // Am. J. Hosp. Palliat. Care.- 2009.- Vol. 26, № 1.- P. 57-59.
  8. Ikonomidou C., Stefovska V., Turski L. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2000.- Vol. 97, № 23.- P. 12885-12890.
  9. Гмиро В. Е., Сердюк С. Е. // Экспер. и клин. фармакол.- 2000.- Т. 63, № 6.- С. 3-8.
  10. Parsons C. G., Quack G., Bresink I., Baran L., Przegalinski E., Kostowski W., Krzascik P., Hartmann S., Danysz W. // Neuropharmacology.- 1995.- Vol. 34, № 10.- P. 1239-1258.
  11. Гмиро В. Е., Сердюк С. Е. // Бюл. эксп. биол. и мед.- 2008.- Т. 145, № 6.- С. 675-677.
  12. Федорова И. М, Гмиро В. Е, МагазаникЛ. Г., Тихонов Д. Б. // Жур. эвол. биохимии и физиологии.- 2008.- Т. 44, № 6.- С. 556-562.
  13. Krahl S. Е., Senanayake S. S., Handforth A. // Epilepsy Research.- 2000.- Vol. 38, № 2-3.- P. 171-175.
  14. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ.- М., 2000.- С. 153-158.
  15. Campbell A., Baldessarini R. J., Cremens M.C. // Neuropharmacology.- 1988.- Vol. 27, № 11.- P. 1197-1199.
  16. Гмиро В. Е., С. Е. Сердюк С. Е. // Бюлл. эксп. биол. и мед.- 2007.- Т. 143, № 5.- С. 554-556.
  17. Сердюк С. Е., Гмиро В. Е. // Бюлл. эксп. биол. и мед.- 2007.- Т. 144, № 11.- С. 535-537.
  18. Woolf C. J, Barrett G. D, Mitchell D, Myers R. A. // Eur. J. Pharmacol.- 1977.- Vol. 45, № 3.- P. 311-314.
  19. Porsolt R. D., Anton G., Blavet N., Jalfre M. // Eur. J. Pharmacol.- 1978.- Vol. 47, № 4.- P. 379-391.
  20. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ.- М., 2005.- C. 375.
  21. Stone W. S., Croul C. Е., Gold P. Е. // Psychopharmacology (Berl).- 1988.- Vol. 96, № 3.- P. 417-420.

Views

Abstract - 23

PDF (Russian) - 0

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2016 Gmiro V.E., Serdyuk S.E., Veselkina O.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies