MECHANISMS OF LONG TERM POTENTIATION IMPAIRMENT IN ALZHEIMER’S DESEASE

Abstract


Long term potentiation of synaptic strength (LTP) is an important neurophysiological mechanism of formation of declarative memory engram. Declarative memory disorder is a genuine symptom and obligate diagnostic criterion of Alzheimer’s disease. Che of pathophysiological components of such disorder is NMDA-dependent LTP impairment. To date, the scientific literature has accumulated data on the pathogenetic mechanisms of this impairment. Further study of pathogenesis of the declarative memory disorder in Alzheimer’s desease and development of ways to treat the disease requires summarizing of the data. This is the purpose of this literature review.

Введение. Один из важнейших нейрофизиологических механизмов, участвующих в формировании декларативной памяти - долговременная потенциация синаптического проведения (ДВП), зависимая от NMDA-рецепторов (NMDA-ДВП) [1-3]. Данное положение, ранее вызывавшее сомнения, подтверждено экспериментально: обучение животных сопровождается индукцией долговременной по-тенциации в гиппокампе [4] и миндалине [5]. Нарушение ДВП - один из патофизиологических компонентов нарушения декларативной памяти при болезни Альцгеймера [6, 7]. Это общепринятое предположение подтверждено исследованиями, выполненными на больных. С использованием неинвазивного метода транскраниальной магнитной стимуляции обнаружено, что у больных отсутствует ДВП-подобная корковая пластичность в неокортек-се [8, 9]. Обобщение и систематизация накопленных к настоящему времени в литературе сведений о патогенетических механизмах нарушения долговременной потенци-ации при болезни Альцгеймера рассматривалось авторами в качестве основной задачи данной работы. В соответствии с общепринятой теорией патогенеза болезни Альцгеймера нарушение NMDA-ДВП вызвано накоплением в мозге растворимых олигомеров ß-амилоида (oAß) - белка, секретируемого нейронами [10], астроцитами [11] и печенью [12] и играющего существенную роль в реализации синаптической пластичности в норме [13-15]. Накопление oAß при болезни Альцгеймера происходит в первую очередь в структурно-функциональных отделах мозга, ответственных за декларативную память [16]: неокортексе и гиппокампальной формации [17]. В них oAß вызывают характерные для болезни Альцгеймера патологические изменения, МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014 г., ТОМ 14, № 1 43 включая подавление NMDA-ДВП [18, 19]. Оно проявляется меньшим долговременным увеличением амплитуды постсинаптического потенциала действия в ответ на тетаническое раздражение [19] и меньшей продолжительностью такого увеличения [20]. Доказательства получены в экспериментах на животных in vivo и ex vivo, путем прямой аппликации высоких доз1 экзогенного ß-амилоида (см., например, [21, 22]), а также при воздействии эндогенного ß-амилоида на мозг трансгенных животных [23]. Растворимые олигомеры ß-амилоида подавляют как раннюю, так и позднюю фазы ДВП [24]. Изменения ДВП продолжаются несколько дней и обратимы [25]. Анализ литературы показал, что возможны различные механизмы нарушения ДВП индуцированного ß-амилоидом. Одни из них опосредованы микроглией, другие обусловлены непосредственным действием ß-амилоида на нейроны. 1. Механизмы подавления ранней фазы ДВП 1.1. Механизмы подавления ДВП, опосредован-ные микроглией. Экспериментальным доказательством роли микроглии служит тот факт, что oAß не вызывают депрессию ДВП in vivo и на срезах гиппокампа животных при условии подавления секреции клетками активированной микроглии фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) или блокирования рецепторов к этому фактору на нейронах [29]. Эти результаты соответствуют изменениям, наблюдающимся у больных: активированная микроглия и хронический воспалительный процесс в мозге [30]. Активация микроглии под влиянием oAß опосредована рецептором конечных продуктов гликозилиро-вания (RAGE) (рисунок, а) [31, 32]. Это мультили-гандный рецептор семейства иммуноглобулинов [33], одним из лигандов которого является ß-амилоид [34]. Вследствие взаимодействия oAß с микроглиальными RAGE в клетках микроглии повышается активность митоген-активированной протеинкиназы p38 (MAPK p38) и экстрацеллюлярных сигнал-регули-руемых киназ 1 и 2 (ERK 1/2). Этим обусловлена секреция провоспалительных цитокинов [35, 36] и последующее нарушение памяти у экспериментальных животных [37]. Можно предположить, что синтез и секреция провоспалительных цитокинов опосредованы активирующимся под влиянием MAPK p38 и ERK 1/2 транскрипционным фактором NF-kB, поскольку этот путь считается общим для разных активирующих микроглию агентов [38]. Однако подтверждения этому предположению мы в литературе не обнаружили. 1 Низкие дозы ß-амилоида, соответствующие его физиологическому но даже усиливают ее [27, 28]. Описан и другой путь активации микроглии - с участием клеточных прионов PrPC (рисунок, b). Связываясь с ними, oAß повышают инфлюкс ионов кальция в клетки микроглии через потенциалзависимые кальциевые каналы (L-, N- или P-типа) [39, 40], что приводит к кальций-зависимой активации MAPK p38 и последующей секреции оксида азота (NO) [41]. Функциональная роль потенциалзависимых кальциевых каналов в подавлении ДВП под влиянием ß-амилоида показана и на тканевом уровне, без указания клеточной специфичности этих каналов (нейроны или глия) [26, 42, 43]. В то же время нельзя не учитывать, что наличие потенциалзависимых кальциевых каналов в клетках микроглии подвергается сомнению [44]. Анализ данных литературы позволяет предположить, что наблюдающееся при болезни Альцгеймера снижение уровня ацетилхолина в новой коре и гиппокампе [45] тоже вносит вклад в опосредованное микроглией подавление ДВП, так как ацетилхолин является модулятором активности микроглии и снижает секрецию ФНО-а, действуя через микроглиальные а7-^холинорецепторы (рисунок, с) [46]. Действуя на клетки микроглии, oAß вызывают активацию того же клеточно-молекулярного механизма, что и другие нейротоксические агенты [38]. Повышение активности НАДФ-оксидазы приводит к синтезу супероксид-анионов (O2 ), которые, действуя как вторичный посредник, активируют MAP-киназы, транскрипционный фактор NF-kB, повышают экспрессию индуцибельной NO-синта-зы, что в конечном счете усиливает синтез нейрото-ксических цитокинов, в частности ФНО-а и NO [47-51]. В свою очередь, ФНО-а [29, 52] и NO [51] опосредуют подавление NMDA-зависимой ДВП, что показано в эксперименте на зубчатой извилине крыс [53]. Механизм подавления ДВП, опосредованный ФНО-а, изучен более подробно (рисунок, d). Этот интерлейкин действует на постсинаптический нейрон через рецептор TNF-R1 с участием метабо-тропного глутаматного рецептора группы I mGluR5 и MAP-киназы p38 [29], запуская механизм, описанный в обзоре Mark Pickering и соавт. [54]. Активация mGluR5 приводит к опосредованному инози-тол-3-фосфатом высвобождению ионов кальция из эндоплазматической сети и накоплению его в цитоплазме нейронов, что нарушает ДВП [55]. Непосредственная причина ослабления ДВП для механизмов, связанных с активацией микроглии, не описана. Однако можно предположить, что она анауровню, не только не подавляют долговременную потенциацию [26], 44 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014 г., ТОМ 14, № 1 логична причинам, к которым приводит непосредственное действие oAß на постсинаптический нейрон. 1.2. Нейронные механизмы нарушения ДВП под влиянием ß-амилоида. Действие oAß на постсинаптический нейрон приводит к ослаблению инфлюкса ионов кальция в дендритные шипики, опосредованного каналами NMDA-рецепторов [24] - триггеция, входящий в дендритный шипик, и, следовательно, вероятность активации в нейроне механизма ранней и поздней фаз NMDA-ДВП, включающего кальций-кальмодулин-зависимую протеинкиназу (CaMKII), протеинкиназу C, протеинкиназу B, митоген-активиро-ванную протеинкиназу p38 и повышение числа AMPA- Рисунок. Обобщенная схема механизмов нарушения ранней фазы долговременной потенциации синаптического проведения при болезни Альцгеймера. a7-NAChR - холинергические рецепторы a7; Ca2+ - ионы кальция; CREB - цАМФ-элемент-связывающий белок; Cu2+ - ионы меди; EphB2-R - эфриновые рецепторы B2; ERK 1/2 - внеклеточные сигнал-регулируемые киназы; Fyn - протеинкиназа Fyn; G - G-белок; I3P инозитол-1;4;5-трифосфат; iNOS - индуцибельная NO-синтаза; KaM - кальмодулин; MAPK p38 - митоген-активированная протеинкиназа p38; mGluR5 - метаботропные глутаматные рецепторы класса 5; NF-KB - транскрипционный фактор NF-KB; в. с. NMDAR - внесинаптические NMDA-рецепторы; с. NMDAR - синаптические NMDA-рецепторы; NO - молекулы оксида азота; O2 - супероксид-ный анион; PLC - фосфолипаза C; PP2B - протеинфосфатаза 2B (кальциневрин); PrPC - клеточный прион PrPC; RAGE - рецептор конечных продуктов гликозилирования; STEP 61 - тирозин-фосфатаза STEP 61; VDCC - потенциалзависимые кальциевые каналы; ФНО2а - фактор некроза опухолей-2а; ЭПС - эндоплазматическая сеть; UPS - убиквитин-протеасомная система. Латинскими буквами обозначены элементы схемы, соответствующие различным механизмам, описанным в литературе. Пояснения в тексте. ра NMDA-зависимой долговременной потенциации [56]. Ослабление инфлюкса обусловлено снижением чувствительности постсинаптических NMDA-рецепторов к глутамату [57] или усилением нормального процесса регулируемого эндоцитоза (интернализации) этих рецепторов [58-61]. В результате интернализации NMDA-рецепторов (NMDAR) снижается опосредованный ими ток кальрецепторов на постсинаптической мембране, а также активацию фактора транскрипции CREB [56, 62-64]. Один из механизмов усиления интернализации NMDAR связан с дейстивем oAß на нейрональные Н-холинорецепторы а7 (а7-Н-ХР) (рисунок, е). В этом механизме непосредственной причиной усиления интернализации NMDA-рецептора является дефосфорилирование одной из его субъединиц - МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014 г., ТОМ 14, № 1 45 NR2B - под влиянием тирозин-фосфатазы STEP61 вследствие повышения ее уровня и активности [61, 65]. Повышение уровня этого фермента связывают со снижением его убиквитинирования в результате подавления убиквитин-протеосомной системы под влиянием oAß [66]. Повышение активности STEP61 вызвано током ионов кальция, входящим в постсинаптический нейрон через a7-Н-ХР [67, 68] и опосредовано кальциневрином, который напрямую или посредством других киназ дефосфорилирует этот фермент [24]. Существенным доказательством участия описанного механизма интернализации NMDAR в патогенезе болезни Альцгеймера является то, что изменение его элементов выявлено в мозге больных: увеличение уровня и активности STEP61, снижение уровня NR2B-субъединиц и их фосфорилирования [69], повышение уровня кальция в нейронах [70, 71]. Авторы изложенной гипотезы не настаивают, что oAß взаимодействуют с а7-Н-ХР непосредственно [61]. Однако это не исключено, поскольку экспериментально доказано, что такое взаимодействие возможно [72] и вызывает функциональную активацию а7-Н-ХР и входящий через их каналы в клетку ток ионов кальция [65, 73, 74]. Теоретически, активировать описанный механизм интернализации NMDAR могут и другие механизмы инфлюкса ионов кальция в нейрон, не опосредованные а7-Н-ХР. Данные литературы свидетельствуют о возможности формирования неселективных катионных каналов в мембране нейронов из молекул ß-амилоида. Диффузия ионов кальция через такие каналы показана в эксперименте на искусственных клеточных мембранах, различных клеточных линиях и мембранах нейронов гиппокампа [23]. Другой вероятный механизм инфлюкса ионов кальция связан с тем, что в гидрофобном слое клеточной мембраны могут формироваться кольцевидные протофибриллы, состоящие из молекул ß-амилоида [75]. Интрамемб-ранная олигомеризация ß-амилоида нарушает плотное расположение липидных молекул мембраны, ее текучесть, снижает ее толщину и повышает проницаемость для ионов [76-79]. Однако сведений о возможности реализации последних двух механизмов в подавлении ДВП in vivo и при болезни Альцгеймера мы в литературе не обнаружили. Вызванный oAß инфлюкс ионов кальция в нейроны может осуществляться и через потенциалзависимые кальциевые каналы. Роль этих каналов в вызванном oAß нарушении NMDA-ДВП показана на уровне ткани [42]. Эксперименты, выполненные в условиях, при которых клетки глии отсутствуют - на культуре нейронов - показывают возможную роль нейрональных потенциалзависимых кальциевых каналов в реализации описанного выше механизма интернализации NMDAR и нарушении NMDA-ДВП [80, 81]. Взаимодействие oAß с клеточными прионами (PrPC) нейронов [82] активизирует другие механизмы интернализации NMDA-рецепторов. В литературе обсуждаются два таких механизма (рисунок, f). n В основе одного из них тот факт, что PrP составляет с NMDAR единый сигнальный комплекс [83]. В норме PrPC, связывая ионы меди, снижает сродство NMDAR к его коагонисту глицину и тем самым десенситизирует рецептор. oAß также связывают ионы меди. Конкуренция за эти ионы между прионом и oAß и/или связь приона с oAß, нагруженными ионами меди, приводит к повышению сродства NMDAR к глицину и продолжительному постоянному току ионов кальция, входящему в нейрон. Этот ток нарушает механизм ДВП [84]. В соответствии с другой теорией, взаимодействие oAß с PrPC приводит к двухфазному ответу. Первая фаза связана с активацией киназы Fyn и последующим фосфорилированием NR2B субъединицы NMDAR [85, 86]. В результате происходит кратковременное (15 мин) увеличение числа поверхностных NMDAR и, по-видимому, входящего через них тока ионов кальция. Вторая фаза заключается в снижении активности Fyn до нормального уровня и повышении активности STEP. Это вызывает уменьшение числа поверхностных NMDA-рецепторов и уменьшение числа дендритных шипиков, что проявляется нарушением когнитивных функций у экспериментальных животных [87]. Эта теория согласуется с данными, полученными при обследовании больных, в мозге которых экспрессия Fyn увеличена [88, 89]. Авторы изложенных теорий полагают, что клеточные прионы PrPC - обязательный элемент механизма угнетения ДВП [90] и нарушения памяти [87] у экспериментальных животных под влиянием oAß. Однако другие исследователи придерживаются иного мнения [91, 92]. Еще один механизм подавления ДВП (вероятно включающий в себя интернализацию NMDAR) обусловлен взаимодействием oAß с нейрональным рецептором конечных продуктов гликозилирования (RAGE) (см. выше) и опосредован MAP-киназой p38 [93] (рисунок, g). Конечная причина подавления ДВП в этом механизме не изучена. В статье, не связанной с RAGE, показано, что активация MAPK p38 под влиянием oAß приводит к увеличению тока ионов кальция, входящего в нейрон через внесинаптические NMDAR, и последующему нарушению чувствительности синаптических NMDAR 46 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014 г., ТОМ 14, № 1 к тетаническому раздражению (вероятно, вследствие их интернализации) [94]. Другой механизм усиления интернализации NMDAR под влиянием oAß связан с эфриновыми рецепторами типа B2 (EphB2) [95] (рисунок, h). Эти рецепторы расположены на постсинаптической мембране [96] и в норме обеспечивают восприятие информации от аксонов, секретирующих лиганд этих рецепторов эфрин B2. Активация EphB2 оказывает позитивное модулирующее влияние на ДВП, заключающееся в повышении экспрессии постсинаптичес-ких NMDAR [97]. Повышение экспрессии постси-наптических NMDAR обусловлено тирозиновым фосфорилированием субъединицы NR2B. Предполагают существование двух путей фосфорилирования NR2B: прямое действие EphB2 на NMDAR на эк-страцеллюлярном уровне без участия киназной активности рецептора [98] и с участием посредников, в число которых входит тирозин-киназа Fyn [99]. oAß связываются с EphB2, что приводит к усилению деградации этих рецепторов в протеосомах [100]. Результатом является уменьшение числа EphB2 на поверхности нейрона и, следовательно, снижение их позитивного модулирующего влияния на ДВП. Об участии EphB2 в патогенезе болезни Альцгеймера свидетельствуют данные, полученные в исследовании гиппокампов умерших больных. В них снижена плотность этих рецепторов [101]. В гиппокампах трансгенных животных с повышенным уровнем ß-амилоида также наблюдалось снижение экспрессии EphB2 и связанное с ним нарушение пространственной памяти [61, 100, 101]. 2. Механизм подавления поздней фазы ДВП Подавление поздней фазы ДВП объясняется снижением активности биосинтеза в постсинаптических нейронах, которое препятствует одному из механизмов поздней фазы ДВП - увеличению числа дендритных шипиков и синапсов на этих клетках [102]. Подавление биосинтеза обусловлено снижением активности транскрипционных факторов CREB и mTOR (мишень рапамицина млекопитающих) [62, 103]. CREB является элементом нормального механизма ДВП. Снижение активности (дефосфорилирова-ние) CREB обусловлено снижением тока ионов кальция, входящего через NMDA-рецепторы (механизмы описаны выше). mTOR играет существенную роль в научении и памяти, а нарушение mTOR (генно-модифициро ванные мыши) приводит к нарушению этих функций [104-111]. Снижение активности mTOR связывают с повышением активности киназы гликоген-син-тазы 3 (GSK3) [62, 103, 112]. Этот фермент считают ключевым регулятором синаптической пластичности, вовлеченным в механизм ДВП, лежащий в основе научения и памяти [60, 113, 114]. К активации GSK3 приводит внутриклеточное накопление ß-амилоида в результате его интернализации. Внутриклеточные мономеры ß-амилоида через каспазу-3 инактивируют PKB(Akt), что приводит к активации GSK3 [62, 115-117]. Участие каспазы-3 в модуляции синаптической пластичности подтверждено рядом исследований [118]. Обобщая данные литературы, можно заключить, что в настоящее время выявлена роль растворимых олигомеров ß-амилоида и намечены в общих чертах механизмы нарушения ДВП под их влиянием. Остается неясным, активируются ли описанные механизмы все вместе или вид задействованного патогенетического механизма зависит от тех или иных условий: количества аминокислотных остатков в молекуле ß-амилоида, уровня его полимеризации, структуры мозга и т. п. Зависимость от структуры мозга более вероятна, так как в одних экспериментах прерывание влияния глии на нейрон полностью блокирует подавление ДВП ß-амилоидом, а в других - подавление ДВП по-видимому не опосредовано глией, так как обусловлено влиянием oAß на рецепторы нейрона и весь (?) механизм локализуется в нем. Основной массив описанных в литературе экспериментальных работ посвящен патогенезу нарушения ДВП в гиппокампальной формации, и лишь малая часть - в новой коре. Ряд элементов сигнальных путей, задействованных в патогенезе подавления ДВП, локализуются и в нейронах, и в микроглии: а7-^холинорецепто-ры, клеточные прионы PrPC, рецепторы RAGE, потенциалзависимые кальциевые каналы, MAP-киназа p38 и кальциневрин. Это делает неопределенными результаты исследований, выполненных на уровне ткани без учета клеточной специфичности процессов. В то же время перечисленные элементы могут служить лучшей терапевтической мишенью, так как их фармакологическое блокирование могло бы с большей вероятностью нейтрализовать мехниз-мы подавления ДВП, приводящие к нарушению декларативной памяти при болезни Альцгеймера.

V N Mukhin

Institute of Experimental Medicine of the NorthWest Branch of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: Valery.Mukhin@gmail.com
St.-Petersburg, Russia

V M Klimenko

Institute of Experimental Medicine of the NorthWest Branch of the Russian Academy of Medical Sciences

St.-Petersburg, Russia

  1. Cavus I., Teyler T. Two forms of long-term potentiation in area CA1 activate different signal transduction cascades // J. Neurophysiol.- 1996.- Vol. 76 (5).- Р. 3038-3047.
  2. Luscher C., Malenka R. C. NMDA Receptor-Dependent Long-Term Potentiation and Long-Term Depression (LTP/LTD) // Cold Spring Harb Perspect Biol.- 2012.- Vol. 4 (6).
  3. Lynch M. A. Long-Term Potentiation and Memory // Physiol Rev.- 2004.- Vol. 84 (1).- Р. 87-136.
  4. Whitlock J. R., Heynen A. J., Shuler M. G., Bear M. F. Learning Induces Long-Term Potentiation in the Hippocampus // Science.- 2006.- Vol. 313 (5790).- Р. 1093-1097.
  5. Rogan M. T., Staubli U. V., LeDoux J. E. Fear conditioning induces associative long-term potentiation in the amygdala // Nature.- 1997.- Vol. 390 (6660).- Р. 604-607.
  6. Rowan M. J., Klyubin I., Wang Q., Anwyl R. Synaptic plasticity disruption by amyloid beta protein: modulation by potential Alzheimer s disease modifying therapies // Biochem. Soc. Trans.- 2005.- Vol. 33 (Pt 4).- Р. 563-567.
  7. Selkoe D. J. Alzheimer’s Disease Is a Synaptic Failure // Science.- 2002.- Vol. 298 (5594).- Р. 789-791.
  8. Battaglia F., Wang H.-Y., Ghilardi M. F. et al. Cortical Plasticity in Alzheimer s Disease in Humans and Rodents // Biological Psychiatry.- 2007.- Vol. 62 (12).- Р. 1405-1412.
  9. Koch G., Di Lorenzo F., Bonni S. et al. Impaired LTP-but not LTD-Like Cortical Plasticity in Alzheimer s Disease Patients // Journal of Alzheimer’s Disease.- 2012.- Vol. 31 (3).- Р. 593-599.
  10. Wei W., Nguyen L. N., Kessels H. W. et al. Amyloid beta from axons and dendrites reduces local spine number and plasticity // Nature Neuroscience.- 2010.- Vol. 13 (2).- Р. 190-196.
  11. Busciglio J., Gabuzda D. H., Matsudaira P., Yankner B. A. Generation of beta-amyloid in the secretory pathway in neuronal and nonneuronal cells // PNAS.- 1993.- Vol. 90 (5).- Р. 2092-2096.
  12. Koudinov A. R., Koudinova N. V. Alzheimer s soluble amyloid beta protein is secreted by HepG2 cells as an apolipoprotein // Cell Biol. Int.- 1997.- Vol. 21 (5).- Р. 265-271.
  13. Kamenetz F., Tomita T., Hsieh H. et al. APP processing and synaptic function // Neuron.- 2003.- Vol. 37 (6).- Р. 925-937.
  14. Koudinov A. R., Berezov T. T. Alzheimer s amyloid-beta (A beta) is an essential synaptic protein, not neurotoxic junk // Acta Neurobiol Exp (Wars).- 2004.- Vol. 64 (1).- Р. 71-79.
  15. Lesne S., Ali C., Gabriel C. et al. NMDA Receptor Activation Inhibits a-Secretase and Promotes Neuronal Amyloid-b Production // J. Neurosci.- 2005.- Vol. 25 (41).- Р. 9367-9377.
  16. Sweatt J. D. Mechanisms of Memory.- Academic Press, 2009.
  17. Duyckaerts C., Delatour B., Potier M.-C. Classification and basic pathology of Alzheimer disease // Acta Neuropathologica.- 2009.- Vol. 118 (1).- Р. 5-36.
  18. Cirrito J. R., Yamada K. A., Finn M. B. et al. Synaptic activity regulates interstitial fluid amyloid-beta levels in vivo // Neuron.- 2005.- Vol. 48 (6).- Р. 913-922.
  19. Cleary J. P., Walsh D. M., Hofmeister J. J. et al. Natural oligomers of the amyloid-beta protein specifically disrupt cognitive function // Nat. Neurosci.- 2005.- Vol. 8 (1).- Р. 79-84.
  20. Cullen W. K., Suh Y. H., Anwyl R., Rowan M. J. Block of LTP in rat hippocampus in vivo by beta-amyloid precursor protein fragments // Neuroreport.- 1997.- Vol. 8 (15).- Р. 3213-3217.
  21. Walsh D. M., Klyubin I., Fadeeva J. V. et al. Naturally secreted oligomers of amyloid beta protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation in vivo // Nature.- 2002.- Vol. 416 (6880).- Р. 535-539.
  22. Wang H.-W., Pasternak J. F., Kuo H. et al. Soluble oligomers of b amyloid (1-42) inhibit long-term potentiation but not long-term depression in rat dentate gyrus // Brain Research.- 2002.- Vol. 924 (2).- Р. 133-140.
  23. Randall A.D., Witton J., Booth C. et al. The functional neurophysiology of the amyloid precursor protein (APP) processing pathway // Neuropharmacology.- 2010.- Vol. 59 (4-5).- Р. 243-267.
  24. Chen Q.-S., Wei W.-Z., Shimahara T., Xie C.-W. Alzheimer Amyloid b-Peptide Inhibits the Late Phase of Long-Term Potentiation through Calcineurin-Dependent Mechanisms in the Hippocampal Dentate Gyrus // Neurobiology of Learning and Memory.- 2002.- VT 77 (3).- Р. 354-371.
  25. Holscher C., Gengler S., Gault V. A. et al. Soluble beta-amyloid[25-35] reversibly impairs hippocampal synaptic plasticity and spatial learning // Europ. J. of Pharmacology.- 2007.- Vol. 561 (1-3).- Р. 85-90.
  26. Zhang J.-M., Wu M.-N., Qi J.-S., Qiao J.-T. Amyloid b-protein fragment 31-35 suppresses long-term potentiation in hippocampal CA1 region of rats in vivo // Synapse.- 2006.- Vol. 60 (4).- Р. 307-313.
  27. Wu J., Anwyl R., Rowan M. J. beta-Amyloid-(1-40) increases long-term potentiation in rat hippocampus in vitro // Eur. J. Pharmacol.- 1995.- Vol. 284 (3).- Р. R1-3.
  28. Wu J., Anwyl R., Rowan M. beta-Amyloid selectively augments NMDA receptor-mediated synaptic transmission in rat hippocampus // Neuroreport.- 1995.- Vol. 6 (17).- Р. 2409-2413.
  29. Wang Q., Wu J., Rowan M. J., Anwyl R. b-amyloid inhibition of long-term potentiation is mediated via tumor necrosis factor // Europ. J. of Neuroscience.- 2005.- Vol. 22 (11).- Р. 2827-2832.
  30. Akiyama H., Barger S., Barnum S. et al. Inflammation and Alzheimer s disease // Neurobiology of Aging.- 2000.- Vol. 21 (3).- Р. 383-421.
  31. Lue L.-F., Walker D. G., Brachova L. et al. Involvement of Microglial Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE) in Alzheimer s Disease: Identification of a Cellular Activation Mechanism // Experimental Neurology.- 2001.- Vol. 171 (1).- Р. 29-45.
  32. Yan S. D., Chen X., Fu J. et al. RAGE and amyloid-b peptide neurotoxicity in Alzheimer s disease // Nature.- 1996.- Vol. 382 (6593).- Р. 685-691.
  33. Rouhiainen A., Kuja-Panula J., Tumova S., Rauvala H. RAGE-Mediated Cell Signaling. Calcium-Binding Proteins and RAGE / ed. C. W. Heizmann.- Humana Press, 2013.- Р. 239-263.
  34. Yan S., Chen X., Walker D. et al. RAGE: A Potential Target for A-beta -Mediated Cellular Perturbation in Alzheimers Disease // Current Molecular Med.- 2007.- Vol. 7 (8).- Р. 735-742.
  35. Bachstetter A. D., Xing B., de Almeida L. et al. Microglial p38a MAPK is a key regulator of proinflammatory cytokine up-regulation induced by toll-like receptor (TLR) ligands or beta-amyloid (Ab) // J. Neuroinflammation.- 2011.- Vol. 8 (1).- Р. 1-12.
  36. Pyo H., Jou I., Jung S. et al. Mitogen-activated protein kinases activated by lipopolysaccharide and beta-amyloid in cultured rat microglia // Neuroreport.- 1998.- Vol. 9 (5).- Р. 871-874.
  37. Fang F., Lue L.-F., Yan S. et al. RAGE-dependent signaling in microglia contributes to neuroinflammation, Ab accumulation, and impaired learning/memory in a mouse model of Alzheimer’s disease // FASEB J.- 2010.- Vol. 24 (4).- Р. 1043-1055.
  38. Block M. L., Hong J.-S. Microglia and inflammation-mediated neurodegeneration: Multiple triggers with a common mechanism // Progress in Neurobiology.- 2005.- Vol. 76 (2).- Р. 77-98.
  39. MacManus A., Ramsden M., Murray M. et al. Enhancement of 45Ca2+ influx and voltage-dependent Ca2+ channel activity by b-Amyloid-(1-40) in rat cortical synaptosomes and cultured cortical neurons modulation by the proinflammatory cytokine interleukin-1b // J. Biol. Chem.- 2000.- Vol. 275 (7).- Р. 4713-4718.
  40. Silei V., Fabrizi C., Venturini G. et al. Activation of microglial cells by PrP and b-amyloid fragments raises intracellular calcium through L-type voltage sensitive calcium channels // Brain Research.- 1999.- Vol. 818 (1).- Р. 168-170.
  41. Thellung S., Villa V., Corsaro A. et al. ERK1/2 and p38 MAP kinases control prion protein fragment 90-231-induced astrocyte proliferation and microglia activation // Glia.- 2007.- Vol. 55 (14).- Р. 1469-1485.
  42. Freir D. B., Herron C. E. Inhibition of l-type voltage dependent calcium channels causes impairment of long-term potentiation in the hippocampal CA1 region in vivo // Brain Research.- 2003.- Vol. 967 (1-2).- Р. 27-36.
  43. Rovira C., Arbez N., Mariani J. Abeta(25-35) and Abeta(1-40) act on different calcium channels in CA1 hippocampal neurons // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2002.- Vol. 296 (5).- Р. 1317-1321.
  44. Kettenmann H., Hanisch U.-K., Noda M., Verkhratsky A. Physiology of Microglia // Physiol Rev.- 2011.- Vol. 91 (2).- Р. 461-553.
  45. Bartus R. T., Dean R. L. 3rd, Beer B., Lippa A. S. The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction // Science.- 1982.- Vol. 217 (4558).- Р. 408-414.
  46. Minghetti L., Carnevale D., Simone R. D. Microglia-Neuron Interaction in Inflammatory and Degenerative Diseases: Role of Cholinergic and Noradrenergic Systems // CNS & Neurological Disorders - Drug Targets (Formerly Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders).- 2007.- Vol. 6 (6).- Р. 388-397.
  47. Bianca V. D., Dusi S., Bianchini E. et al. Beta-amyloid activates the 02-forming NADPH oxidase in microglia, monocytes, and neutrophils. A possible inflammatory mechanism of neuronal damage in Alzheimer’s disease // J. Biol. Chem.- 1999.- Vol. 274 (22).- Р. 15493-15499.
  48. Ii M., Sunamoto M., Ohnishi K., Ichimori Y. b-Amyloid protein-dependent nitric oxide production from microglial cells and neurotoxicity // Brain Research.- 1996.- Vol. 720 (1-2).- Р. 93-100.
  49. Meda L., Cassatella M. A., Szendrei G. I. et al. Activation of microglial cells by b-amyloid protein and interferon-g // Nature.- 1995.- Vol. 374 (6523).- Р. 647-650.
  50. Qin L., Liu Y., Cooper C. et al. Microglia enhance b-amyloid peptide-induced toxicity in cortical and mesencephalic neurons by producing reactive oxygen species // Journal of Neurochemistry.- 2002.- Vol. 83 (4).- Р. 973-983.
  51. Wang Q., Rowan M. J., Anwyl R. b-Amyloid-Mediated Inhibition of NMDA Receptor-Dependent Long-Term Potentiation Induction Involves Activation of Microglia and Stimulation of Inducible Nitric Oxide Synthase and Superoxide // J. Neurosci.- 2004.- Vol. 24 (27).- Р. 6049-6056.
  52. Alkam T., Nitta A., Mizoguchi H. et al. Restraining tumor necrosis factor-alpha by thalidomide prevents the Amyloid beta-induced impairment of recognition memory in mice // Behavioural Brain Research.- 2008.- Vol. 189 (1).- Р. 100-106.
  53. Wang Q., Walsh D. M., Rowan M. J. et al. Block of Long-Term Potentiation by Naturally Secreted and Synthetic Amyloid b-Peptide in Hippocampal Slices Is Mediated via Activation of the Kinases c-Jun N-Terminal Kinase, Cyclin-Dependent Kinase 5, and p38 Mitogen-Activated Protein Kinase as well as Metabotropic Glutamate Receptor Type 5 // J. Neurosci.- 2004.- Vol. 24 (13).- Р. 3370-3378.
  54. Pickering M., Cumiskey D., O’Connor J. J. Actions of TNF-a on glutamatergic synaptic transmission in the central nervous system // Exp. Physiol.- 2005.- Vol. 90 (5).- Р. 663-670.
  55. Piers T. M., Kim D. H., Kim B. C. et al. Translational concepts of mGluR5 in synaptic diseases of the brain. Front. Pharmacol.- 2012.- Vol. 3.- Р. 199.
  56. Mayford M., Siegelbaum S. A., Kandel E. R. Synapses and Memory Storage // Cold Spring Harb Perspect Biol.- 2012.- Vol. 4 (6).
  57. Kessels H. W., Nabavi S., Malinow R. Metabotropic NMDA receptor function is required for b-amyloid-induced synaptic depression // PNAS.- 2013.
  58. Nong Y., Huang Y.-Q., Ju W. et al. Glycine binding primes NMDA receptor internalization // Nature.- 2003.- Vol. 422 (6929).- Р. 302-307.
  59. Snyder E. M., Philpot B. D., Huber K. M. et al. Internalization of ionotropic glutamate receptors in response to mGluR activation // Nature Neuroscience.- 2001.- Vol. 4 (11).- Р. 1079-1085.
  60. Dewachter I., Ris L., Jaworski T. et al. GSK3b, a centre-staged kinase in neuropsychiatric disorders, modulates long term memory by inhibitory phosphorylation at Serine-9 // Neurobiology of Disease.- 2009.- Vol. 35 (2).- Р. 193-200.
  61. Snyder E. M., Nong Y., Almeida C. G. et al. Regulation of NMDA receptor trafficking by amyloid-beta // Nat. Neurosci.- 2005.- Vol. 8 (8).- Р. 1051-1058.
  62. Jo J., Whitcomb D. J., Olsen K. M. et al. Ab(1-42) inhibition of LTP is mediated by a signaling pathway involving caspase-3, Akt1 and GSK-3b // Nat. Neurosci.- 2011.- Vol. 14 (5).- Р. 545-547.
  63. Stornetta R. L., Zhu J. J. Ras and Rap Signaling in Synaptic Plasticity and Mental Disorders // Neuroscientist.- 2011.- Vol. 17 (1).- Р. 54-78.
  64. Townsend M., Mehta T., Selkoe D. J. Soluble Ab Inhibits Specific Signal Transduction Cascades Common to the Insulin Receptor Pathway // J. Biol. Chem.- 2007.- Vol. 282 (46).- Р. 33305-33312.
  65. Kurup P., Zhang Y., Xu J. et al. Ab-Mediated NMDA Receptor Endocytosis in Alzheimer s Disease Involves Ubiquitination of the Tyrosine Phosphatase STEP61 // J. Neurosci.- 2010.- Vol. 30 (17).- Р. 5948-5957.
  66. Tseng B. P., Green K. N., Chan J. L. et al. Ab inhibits the proteasome and enhances amyloid and tau accumulation // Neurobiology of Aging.- 2008.- Vol. 29 (11).- Р. 1607-1618.
  67. Begley J. G., Duan W., Chan S. et al. Altered Calcium Homeostasis and Mitochondrial Dysfunction in Cortical Synaptic Compartments of Presenilin-1 Mutant Mice // Journal of Neurochemistry.- 1999.- Vol. 72 (3).- Р. 1030-1039.
  68. Mattson M. P., Cheng B., Davis D. et al. beta-Amyloid peptides destabilize calcium homeostasis and render human cortical neurons vulnerable to excitotoxicity // J. Neurosci.- 1992.- Vol. 12 (2).- Р. 376-389.
  69. Sze C.-I., Bi H., Kleinschmidt-DeMasters B. K. et al. N-Methyl-d-aspartate receptor subunit proteins and their phosphorylation status are altered selectively in Alzheimer’s disease // Journal of the Neurological Sciences.- 2001.- Vol. 182 (2).- Р. 151-159.
  70. Mattson M. P., Duan W., Pedersen W. A., Culmsee C. Neurodegenerative disorders and ischemic brain diseases // Apoptosis.- 2001.- Vol. 6 (1).- Р. 69-81.
  71. Murray F. E., Landsberg J. P., Williams R. J. et al. Elemental analysis of neurofibrillary tangles in Alzheimer s disease using proton-induced X-ray analysis // Ciba Found. Symp.- 1992.- Vol. 169.- Р. 201-210; discussion 210-216.
  72. Hernandez C. M., Dineley K. T. a7 Nicotinic Acetylcholine Receptors in Alzheimer s Disease: Neuroprotective, Neurotrophic or Both? // Curr. Drug Targets.- 2012.- Vol. 13 (5).- Р. 613-622.
  73. Dineley K. T., Westerman M., Bui D. et al. b-Amyloid Activates the Mitogen-Activated Protein Kinase Cascade via Hippocampal a7 Nicotinic Acetylcholine Receptors:In Vitro and In Vivo Mechanisms Related to Alzheimer’s Disease // J. Neurosci.- 2001.- Vol. 21 (12).- Р. 4125-4133.
  74. Mehta T. K., Dougherty J. J., Wu J. et al. Defining pre-synaptic nicotinic receptors regulated by beta amyloid in mouse cortex and hippocampus with receptor null mutants // Journal of Neurochemistry.- 2009.- Vol. 109 (5).- Р. 1452-1458.
  75. Zhang Y.-J., Shi J.-M., Bai C.-J. et al. Intra-membrane Oligomerization and Extra-membrane Oligomerization of Amyloid-b Peptide Are Competing Processes as a Result of Distinct Patterns of Motif Interplay // J. Biol. Chem.- 2012.- Vol. 287 (1).- Р. 748-756.
  76. Kayed R., Pensalfini A., Margol L. et al. Annular Protofibrils Are a Structurally and Functionally Distinct Type of Amyloid Oligomer // J. Biol. Chem.- 2009.- Vol. 284 (7).- Р. 4230-4237.
  77. Kayed R., Sokolov Y., Edmonds B. et al. Permeabilization of Lipid Bilayers Is a Common Conformation-dependent Activity of Soluble Amyloid Oligomers in Protein Misfolding Diseases // J. Biol. Chem.- 2004.- Vol. 279 (45).- Р. 46363-46366.
  78. Small D. H., Maksel D., Kerr M. L. et al. The b-amyloid protein of Alzheimer’s disease binds to membrane lipids but does not bind to the a7 nicotinic acetylcholine receptor // Journal of Neurochemistry.- 2007.- Vol. 101 (6).- Р. 1527-1538.
  79. Sokolov Y., Kozak J. A., Kayed R. et al. Soluble Amyloid Oligomers Increase Bilayer Conductance by Altering Dielectric Structure // J. Gen Physiol.- 2006.- Vol. 128 (6).- Р. 637-647.
  80. Ekinci F. J., Malik K. U., Shea T. B. Activation of the L Voltage-sensitive Calcium Channel by Mitogen-activated protein (MAP) kinase following exposure of neuronal cells to b-amyloid kinase mediates b-amyloid-induced neurodegeneration // J. Biol. Chem.- 1999.- Vol. 274 (42).- Р. 30322-30327.
  81. Ueda K., Shinohara S., Yagami T. et al. Amyloid b Protein Potentiates Ca2+ Influx Through L-Type Voltage-Sensitive Ca2+ Channels: A Possible Involvement of Free Radicals // Journal of Neurochemistry.- 1997.-Vol. 68 (1).- Р. 265-271.
  82. Lauren J., Gimbel D. A., Nygaard H. B. et al. Cellular prion protein mediates impairment of synaptic plasticity by amyloid-|[bgr]| oligomers // Nature.- 2009.- Vol. 457 (7233).- Р. 1128-1132.
  83. You H., Tsutsui S., Hameed S. et al. Ab neurotoxicity depends on interactions between copper ions, prion protein, and N-methyl-d-aspartate receptors // PNAS.- 2012.- Vol. 109 (5).- Р. 1737-1742.
  84. Stys P. K., You H., Zamponi G. W. Copper-dependent regulation of NMDA receptors by cellular prion protein: implications for neurodegenerative disorders // The Journal of Physiology.- 2012.- Vol. 590 (6).- Р. 1357-1368.
  85. Sala C., Sheng M. The fyn art of N-methyl-d-aspartate receptor phosphorylation // PNAS.- 1999.- Vol. 96 (2).- Р. 335-337.
  86. Um J. W., Strittmatter S. M. Amyloid-b induced signaling by cellular prion protein and Fyn kinase in Alzheimer disease // Prion.- 2013.- Vol. 7 (1).- Р. 37-41.
  87. Gimbel D. A., Nygaard H. B., Coffey E. E. et al. Memory Impairment in Transgenic Alzheimer Mice Requires Cellular Prion Protein // J. Neurosci.- 2010.- Vol. 30 (18).- Р. 6367-6374.
  88. Ho G. J., Hashimoto M., Adame A. et al. Altered p59Fyn kinase expression accompanies disease progression in Alzheimer s disease: implications for its functional role // Neurobiology of Aging.- 2005.- Vol. 26 (5).- Р. 625-635.
  89. Shirazi S. K., Wood J. G. The protein tyrosine kinase, fyn, in Alzheimer s disease pathology // Neuroreport.- 1993.- Vol. 4 (4).- Р. 435-437.
  90. Barry A.E., Klyubin I., Donald J. M. M. et al. Alzheimers Disease Brain-Derived Amyloid-b-Mediated Inhibition of LTP In Vivo Is Prevented by Immunotargeting Cellular Prion Protein // J. Neurosci.- 2011.- Vol. 31 (20).- Р. 7259-7263.
  91. Cisse M., Sanchez P. E., Kim D. H. et al. Ablation of Cellular Prion Protein Does Not Ameliorate Abnormal Neural Network Activity or Cognitive Dysfunction in the J20 Line of Human Amyloid Precursor Protein Transgenic Mice // J. Neurosci.- 2011.- Vol. 31 (29).- Р. 10427-10431.
  92. Forloni G., Balducci C. b-amyloid oligomers and prion protein: Fatal attraction? // Prion.- 2011.- Vol. 5 (1).- Р. 10-15.
  93. Origlia N., Righi M., Capsoni S. et al. Receptor for Advanced Glycation End Product-Dependent Activation of p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Contributes to Amyloid-b-Mediated Cortical Synaptic Dysfunction // J. Neurosci.- 2008.- Vol. 28 (13).- Р. 3521-3530.
  94. Li S., Jin M., Koeglsperger T. et al. Soluble Ab Oligomers Inhibit Long-Term Potentiation through a Mechanism Involving Excessive Activation of Extrasynaptic NR2B-Containing NMDA Receptors // J. Neurosci.- 2011.- Vol. 31 (18).- Р. 6627-6638.
  95. Hruska M., Dalva M. B. Ephrin regulation of synapse formation, function and plasticity // Molecular and Cellular Neuroscience.- 2012.- Vol. 50 (1).- Р. 35-44.
  96. Buchert M., Schneider S., Meskenaite V. et al. The Junction-associated Protein AF-6 Interacts and Clusters with Specific Eph Receptor Tyrosine Kinases at Specialized Sites of Cell-Cell Contact in the Brain // J. Cell Biol.- 1999.- Vol. 144 (2).- Р. 361-371.
  97. Henkemeyer M., Itkis O. S., Ngo M. et al. Multiple EphB receptor tyrosine kinases shape dendritic spines in the hippocampus // J. Cell Biol.- 2003.- Vol. 163 (6).- Р. 1313-1326.
  98. Dalva M. B., Takasu M. A., Lin M. Z. et al. EphB Receptors Interact with NMDA Receptors and Regulate Excitatory Synapse Formation // Cell.- 2000.- Vol. 103 (6).- Р. 945-956.
  99. Takasu M. A., Dalva M. B., Zigmond R. E., Greenberg M. E. Modulation of NMDA Receptor- Dependent Calcium Influx and Gene Expression Through EphB Receptors // Science.- 2002.- Vol. 295 (5554).- Р. 491-495.
  100. Cisse M., Halabisky B., Harris J. et al. Reversing EphB2 depletion rescues cognitive functions in Alzheimer model // Nature.- 2011.- Vol. 469 (7328).- Р. 47-52.
  101. Simon A. M., de Maturana R. L., Ricobaraza A. et al. Early Changes in Hippocampal Eph Receptors Precede the Onset of Memory Decline in Mouse Models of Alzheimer’s Disease // Journal of Alzheimer’s Disease.- 2009.- Vol. 17 (4).- Р. 773-786.
  102. Shankar G. M., Bloodgood B. L., Townsend M. et al. Natural oligomers of the Alzheimer amyloid-beta protein induce reversible synapse loss by modulating an NMDA-type glutamate receptor-dependent signaling pathway // J. Neurosci.- 2007.- Vol. 27 (11).- Р. 2866-2875.
  103. Ma T., Hoeffer C. A., Capetillo-Zarate E. et al. Dysregulation of the mTOR Pathway Mediates Impairment of Synaptic Plasticity in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease // PLoS Che.- 2010.- Vol. 5 (9).
  104. Antion M. D., Merhav M., Hoeffer C. A. et al. Removal of S6K1 and S6K2 leads to divergent alterations in learning, memory, and synaptic plasticity // Learn Mem.- 2008.- Vol. 15 (1).- Р. 29-38.
  105. Banko J. L., Merhav M., Stern E. et al. Behavioral alterations in mice lacking the translation repressor 4E-BP2 // Neurobiol. Learn Mem.- 2007.- Vol. 87 (2).- Р. 248-256.
  106. Banko J. L., Poulin F., Hou L. et al. The translation repressor 4E-BP2 is critical for eIF4F complex formation, synaptic plasticity, and memory in the hippocampus // J. Neurosci.- 2005.- Vol. 25 (42).- Р. 9581-9590.
  107. Blundell J., Kouser M., Powell C. M. Systemic inhibition of mammalian target of rapamycin inhibits fear memory reconsolidation // Neurobiol Learn Mem.- 2008.- Vol. 90 (1).- Р. 28-35.
  108. Gafford G. M., Parsons R. G., Helmstetter F. J. Consolidation and reconsolidation of contextual fear memory requires mammalian target of rapamycin-dependent translation in the dorsal hippocampus // Neuroscience.- 2011.- Vol. 182.- Р. 98-104.
  109. Hoeffer C. A., Cowansage K. K., Arnold E. C. Inhibition of the interactions between eukaryotic initiation factors 4E and 4G impairs long-term associative memory consolidation but not reconsolidation // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.- 2011.- Vol. 108 (8).- Р. 3383-3388.
  110. Hoeffer C. A., Klann E. mTOR signaling: at the crossroads of plasticity, memory and disease // Trends Neurosci.- 2010.- Vol. 33 (2).- Р. 67-75.
  111. Stoica L., Zhu P. J., Huang W. et al. Selective pharmacogenetic inhibition of mammalian target of Rapamycin complex I (mTORC1) blocks long-term synaptic plasticity and memory storage // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.- 2011.- Vol. 108 (9).- Р. 3791-3796.
  112. Zhu L.-Q., Wang S.-H., Liu D. et al. Activation of Glycogen Synthase Kinase-3 Inhibits Long-Term Potentiation with Synapse-Associated Impairments // J. Neurosci.- 2007.- Vol. 27 (45).- Р. 12211-12220.
  113. Hooper C., Markevich V., Plattner F. et al. Glycogen synthase kinase-3 inhibition is integral to long-term potentiation // Europ. J. of Neuroscience.- 2007.- Vol. 25 (1).- Р. 81-86.
  114. Peineau S., Bradley C., Taghibiglou C. et al. The role of GSK-3 in synaptic plasticity // Brit. J. of Pharmacology.- 2008.- Vol. 153 (S1).- Р. S428-S437.
  115. Liao Y., Hung M.-C. Physiological regulation of Akt activity and stability // Am. J. Transl. Res.- 2010.- Vol. 2 (1).- Р. 19-42.
  116. Magrane J., Rosen K. M., Smith R. C. Intraneuronal b-Amyloid Expression Downregulates the Akt Survival Pathway and Blunts the Stress Response // J. Neurosci.- 2005.- Vol. 25 (47).- Р. 10960-10969.
  117. Taru H., Yoshikawa K., Suzuki T. Suppression of the caspase cleavage of b-amyloid precursor protein by its cytoplasmic phosphorylation // FEBS Letters.- 2004.- Vol. 567 (2-3).- Р. 248-252.
  118. D Amelio M., Cavallucci V., Cecconi F. Neuronal caspase-3 signaling: not only cell death // Cell Death & Differentiation.- 2010.- Vol. 17 (7).- Р. 1104-1114.

Views

Abstract - 33

PDF (Russian) - 0

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2014 Mukhin V.N., Klimenko V.M.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies