ANTI-HNRNP (RA33) ANTIBODY IN RHEUMATOID ARTHRITIS

Abstract


Rheumatoid arthritis (RA) is a most common autoimmune rheumatological disease. The problems of diagnosing RA connected with currently used immunological markers with limited sensitivity are discussed in the article. The following data is presented: the structure, functions, pathogenic significance, methods and frequency of detecting the autoantibodies (AАВ) to nuclear antigen RA33 within rheumatic diseases.

Введение. Ревматоидный артрит (PA) - хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу деструктивно-эрозивного полиартрита [1]. РА является наиболее распространенным аутоиммунным ревматологическим заболеванием, которое ассоциировано с продукцией широкого спектра аутоантител (АAТ) различной специфичности. Продукция АДТ - основное патогенетическое звено РА, их выявление имеет важное диагностическое значение и входит в современные классификационные критерии, разработанные Американской коллегией ревматологов [2]. На сегодняшний день основные иммунологические маркеры диагностики РА - это ревматоидный фактор (РФ), присутствующий в классификационных критериях РА еще в пересмотрах 1958, 1987 и 2010 года, и антитела к циклическому цитрулли-нированному пептиду (АЦЦП), вошедшие только в последний пересмотр классификационных критериев РА 2010 года. [3-5]. Под термином «ревматоидный фактор» понимают ААТ классов IgG, IgA, IgM, распознающие Fc-фрагмент IgG [6]. Помимо диагностической функции, выявление этих ААТ позволяет выделять серопозитивную и серонегативную формы болезни. К другому семейству ААТ относят АЦЦП, которые распознают эпитопы синтетического антигена-циклического цит-руллинирующего пептида [7], синтезированного G. A. Schellekens, антигенные детерминанты филлаг-рина и других белков, содержащих атипичную аминокислоту цитруллин. В естественных условиях основными аутоантигенами АЦЦП являются цитруллини-рованный виментин, фибриноген и SA-антиген [34]. Предполагается, что процессы цитруллинирования при участии фермента пептидиларгининдеиминазы (PAD) играют важнейшую роль в механизмах образования неоантигенов у больных РА. Так, при РА в воспаленном суставе активен фермент PAD4, источником которого выступают нейтрофильные гранулоциты. Существует множество исследований, которые сравнивают клинико-диагностическую информатив- Антигены аутоантител, встречающихся при ревматоидном артрите [36] 60 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014 г., ТОМ 14, № 3 cd ai s < VC cd H e 'С /*-S 60 Mr- ¿5. а à < <u IS Ю X s s vO a 2 с .je m о rs a QO V0 a a QÛ a oc О О О o' о vp -vO о4 0s сл 00 ^ i>* * I © â о © © X о © © 3 °.°.d I Sí S О н ^ © Tí- 4) © © © -со (N in © <N оо \0 oÄo о 2 ©л о \Q © X a і CÜ < О >р 0х- О" QN ON I I l>. 40 СЛ SO qj О к X X <D m У я ^ у b s s & s <U sP a*4 o4 g vO vO l>* On cd S X X E s s s ¡5 X 55 S 5 Û. ce ce B < < 0? h Eqj I X cd S о s 3Ï a z РЙ л ó 4 oq p*- o4* in On СЛ \û X X 15 S X s 5 S ч 4 2 ^ ^9 Cl, vO On Ds nO On 9* О s о o'" 00 vO vO l> Я H о о s 43 < CJ h S ffl B A B S tr s e- <U . . c Ґ U & ность РФ и АЦЦП. При приблизительно одинаковой достаточно высокой чувствительности (75-90%) выявление АЦЦП обладает более высокой специфичностью (96-100%), нежели РФ (85-90%) [8]. Согласно другим оценкам, чувствительность обоих маркеров не превышает 60-80% [9]. Обычно РФ и АЦЦП расценивают в качестве «независимых» маркеров заболевания. Однако, несмотря на различную природу распознаваемых ими антигенов, и РФ, и АЦЦП в большинстве случаев обнаруживаются совместно в подгруппе больных РА, характеризующихся тенденцией к более быстрому и значимому эрозивному поражению суставов [35]. По различным оценкам, эта группа составляет около 80% больных РА. Остальные 20% пациентов страдают РА серонегативным по РФ и АЦЦП, который, как правило, характеризуется более мягким течением. В связи с отсутствием специфического биологического маркера заболевания у таких больных, существует проблема диагностики серонегативных форм РА. Наряду с РФ и АЦЦП, у больных РА обнаруживается достаточно широкий спектр других ААТ, распознающих цитрул-линсодержащие эпитопы в составе других белков, в том числе цитруллинированную альфа-енолазу, цитруллинированный ви-ментин и некоторые другие. Кроме того, при РА отмечаются ААТ к ядерным белкам, прежде всего к Ro/SS-A и RA33^^ тигенам [10], и ряд других ААТ, о значении которых в патогенезе данного заболевания известно существенно меньше. Характеристики основных ААТ, выявленных к настоящему времени у больных РА, представлены в табл. 1. Предполагается, что расширение спектра ААТ, определяемых у больных РА в клинической практике, повысит информативность иммунологического обследования больных. Выявление «минорных» ААТ в перспективе может улучшить раннюю диагностику заболевания, прежде всего за счет выявления так называемых «серонегативных» форм заболевания, при которых не обнаружено основных ААТ, таких как РФ и АЦЦП. Наличие специфического биомаркера при этой клинико-иммунологической форме РА позволит выявить существование уникальных клинико-иммунологических взаимосвязей или даже синдромов, что может привести к усовершенствованию методов оценки активности заболевания, а также прогнозирования его течения и ответа на терапию [10]. По совокупности параметров, в том числе степени изученности, чувствительности, специфичности, методах выявления, доступных в клинико-диагностических лабораториях на сегодняшний день антитела к RA33 антигену представляют наибольший интерес для ревматологов. Строение и функции антигенов, распознаваемых аутоантителами к RА33. Антигенами ААТ к RА33 являются белки из семейства гетерогенных ядерных рибонуклеопротеи-нов (heterogenous nuclear ribonucleoproteins, англ. - hnRNP), а именно - hnRNP А2, A2/B1 и В2. Гетерогенные ядерные рибонуклеопротеины представляют собой обширное семейство, включающее не менее 30 РНК-свя-зывающих белков, которые являются крупными структурами МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014 г., ТОМ 14, № 3 61 и относятся к числу наиболее распространенных белков в ядре эукариотической клетки. Рибонуклеопро-теиновые белки входят в сложные рибонуклеопротеи-новые комплексы из белков и гетерогенных ядерных РНК, которые представляют собой транскрипты РНК-полимеразы II. Благодаря своей распространенности подсемейство hnRNPА/В составляет до 60% от всех рибонуклепротеиновых белков клетки. Между собой различные гетерогенные ядерные рибонуклеопротеины имеют сходную структуру и содержат 2 РНК-распознающие последовательности, за которыми следует обогащенный глицином домен. Основные рибонуклеопротеины имеют в своем строении элементы, структурно похожие на гистоновые белки нуклеосом, что, по-видимому, позволяет предохранить РНК от ферментативного разрушения [11]. RRM1 RRM2 массой соответствующих антигенов (в порядке ее увеличения), начиная с hnRNP-A1 (34 кДa) до hnPNP-U (120 кДa). Из этого комплекс 6 белков семейства, а именно - A1, A2, B1, B2, C1 и C2, были названы «основными» белками. Они структурно связаны, и их молекулярный масса составляет 34-43 кДa [12, 13] (табл. 2). Среди всех рибонуклеопротеинов ААТ против hnRNP А2, A2/B1 и B2 являются наиболее изученными и исторически обозначаются как «RA33 комплекс». Следует отметить, что hnRNP А2 и hnRNP В1 и В2 являются особенно близкими в антигенном отношении, поскольку белки В1 и В2 являются сплай-соформами белка А2, и по структуре, например, белок В1 отличается от А1 лишь наличием дополнительных 12 аминокислот. Gly-rich i I i I RNP2 RNP1 □ с: і і і і RNP2 RNP1 RGG (RBD) М9 (NS) Рис. 1. Строение hnRNP [42]. RRM - участок, распознающий РНК, RBD - РНК-связывающий участок, Gly-rich - обогащенный глицином домен. 91 Таблица 2 Антигены аутоантител комплекса hnRNP [38] ß2 Рис. 2. Пространственное строение hnRNP [12]. C-terminus - С-концевой участок, N-terminus - N-концевой участок. Различные представители семейства различаются, прежде всего, по строению аминокислотной последовательностью в С-концевых и N-концевых участках молекулы, идентичность доходит до 80%, а также молекулярной массе. Типичная структура hnRNP представлена на рис. 1 и 2. В настоящее время ААТ к hnRNP принято обозначать как анти-hnRNP, далее следует буква, обозначающая один белок (простой) или группу белков (сложные). Например, антитела к белку А1, будут называться анти-hnRNP А1, а сложные, например к комплексу белков A2^, как анти-hnRNP A2/B, и т. д. Буквенные обозначения присваиваются в алфавитном порядке, в соответствии с молекулярной Название антигена Молекулярная масса антигена, кДа А1 34 А2 52 А2/В1и В2 37 С1/С2 43 D1/D2 37 Е1/Е2 38 F 46 G 48 H/Hl 49 I 51 К 57 L 60 M 77 P2 53 R 82 и 89 Основными функциями hnRNP является участие в процессах транспорта РНК, её посттранскрипци-онной модификации (сплайсинг), транспорт РНК в цитоплазму, поддержание целостности теломер и репарации ДНК, процессов онкогенеза. Однако до конца точные функции различных представителей данного семейства остаются недостаточно изученными. 62 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014 г., ТОМ 14, № 3 Предполагаемая патогенетическая значимость аутоантител к RА33 антигену при ревматоидном артрите. Применительно к патогенезу РА, представляют интерес данные о выявлении ААТ у животных моделей данного заболевания. Так, у крыс на лабораторной модели пристан-индуцированного артрита ААТ к RА33 (hnRNP А2) могут быть обнаружены до манифестации суставного синдрома. При этом их выявление коррелирует с избыточной экспрессией hnRNP А2 в синовиальной оболочке. В то же время подавление экспрессии hnRNP А2, с использованием липосом, нагруженных антисмысловой РНК, позволяло предупредить возникновение заболевания. На этой же модели было продемонстрировано существование аутореактивных Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к hnRNP А2, которые также возникали за несколько дней до манифестации клинических проявлений заболевания [27, 28]. Также ААТ к RА33 были обнаружены и на другой модели РА - у мышей, трансфицированных геном человеческого фактора некроза опухоли альфа (TNFa), у которых гиперэкспрессия данного цитокина приводит к спонтанному развитию симметричного эрозивного полиартрита, напоминающего РА [26]. Однако в этом случае ААТ были выявлены позже, уже после манифестации суставных проявлений патологии. Как и в случае ранее описанной модели, манифестация си-новита сопровождалась повышенной экспрессией hnRNP А2 клетками синовиальной оболочки. Один из возможных механизмов патогенеза, связанный с АТ к RА33, предполагает активацию иммунными комплексами, содержащими данные АТ и соответствующие рибонуклеопротеины. TLRре-цепторов (toll-like receptors, TLR) 9-го типа. Методы выявления аутоантител к RА33. До настоящего времени основным методом выявления АТ к RА33 антигену остается иммуноблот (или Вестерн-блот). Метод характеризуется высокой специфичностью, однако достаточно трудоемок для в рутинного использования. Следует отметить, что до настоящего времени недоступна коммерческие лабораторные наборы для определения hnRNPA/B данным методом. Тем не менее, большинство опубликованных работ по данной тематике выполнены именно с использованием методики иммуноблота. Создание рекомбинантных белков - компонентов hnRNP - открыло возможность для разработки тест-систем, построенных на принципе иммуно-ферментного анализа (ИФА), что в перспективе может упростить и существенно удешевить детекцию данных АТ. Первая коммерческая ИФА тест-система рекомендованная для клинического использования, которая основана на рекомбинантном анти гене hnRNPA2, (IMTEC-RA33-Antibodies), была выпущена компанией IMTECGmbH. Клиническое значение аутоантител к hnRNP при ревматологических заболеваниях. Первые описания АТ к hnRNP при различных аутоиммунных ревматических заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и смешанные заболевания соединительной ткани датируются в конце 1980-х годов (табл. 3). Первоначально АТ к неизвестному ранее антигену, содержащемуся в экстрактах клеточных ядер (клеточная линия HeLa) были выявлены Hassfeld и соавт. в сыворотке крови, а также синовиальной жидкости больных РА в 1989 году. Авторами был использован метод иммуноблота, что позволяло определять одновременно широкий спектр АТ к белкам ядра клетки. Это обеспечивало высокую специфичность метода. Обозначение RА33 было присвоено выделенному антигену (и, соответственно, вновь идентифицированным АТ) в связи с первоначально не вполне корректно определенной молекулярной массой, которая была ошибочно измерена как 33 кДа. Последующие исследования позволили идентифицировать выделенный аутоантиген как hnRNP-А2 комплекс, а также подтвердить его достаточно высокую специфичность при РА. Однако было установлено, что ААТ к RА33 аутоантигену также с высокой частотой, порядка 30%, обнаруживаются у больных системной красной волчанкой (СКВ) и системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ). Интерес к RА33, как к потенциально полезному маркеру раннего РА, существенно возрос в середине двухтысячных. В это время были опубликованы две классические работы, выполненные австрийскими исследователями под руководством GunterStainer и JosefSmolen. Авторами было проведено проспективное наблюдение когорты 200 больных недифференцированным артритом. Критериями включения в исследование служили длительность симптомов не более 3 месяцев, наличие нетравматического синовита как минимум одного сустава, повышение уровней СОЭ либо СРБ. Определение АТ проводилось методом Вестерн-блота, с помощью которого определялись АТ к рекомбинантному А2 hnRNP антигену. Через 1 год наблюдения диагноз РА мог быть установлен 102 пациентам, недифференцированный артрит - 37 пациентам у остальных больных было диагностировано другое ревматологическое заболевание. Чувствительность RÄ33 как диагностического маркера составила 28% при диагностической специфичности 90%. Для сравнения, соответствующие данные для РФ составили 55% и 89%, АЦЦП - 41% и 98%. Была отмечена значимая взаимосвязь между Первые данные, полученные о выявлении аутоантител к белкам hnRNP-комплекса (RA33) МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014 г., ТОМ 14, № 3 63 n § О) О § VÛ Н U 2 а S Ов s 0 1 s a и 8о Я « у ® а а> * і з і: s s s m Ц § M r\ U u < 'Í ï * S. э5 as 3 § 11 s s m o. 0) o á IS « C « ■ « I »■ “ « « s § s * a C обнаружением АЦЦП и РФ, тогда как АТ к RÄ33 с одинаковой частотой обнаруживались у больных РА, независимо от наличия как РФ, так и АЦЦП. Позитивными только по ААТ к RА33 оказались 13% пациентов. Кроме того, было установлено, что присутствие ААТ к RА33 ассоциировалось с более выраженным ответом на базисную терапию (оценено по динамике индекса DAS28), а также менее выраженной динамикой рентгенологического прогрессирования. При наблюдении в динамике отмечалось некоторое уменьшение частоты выявления АТ к RÄ33 антигену (с 28% до 23% больных) [23, 24]. Также существуют данные, что у некоторых больных РА данные ААТ могут выявляться до манифестации суставных проявлений заболевания [6]. Последующие работы не в полной мере подтвердили данные о высокой специфичности ААТ к RÄ33 для больных РА. Так, группой бельгийских исследователей была оценена частота выявления ААТ к hnRNPA1, B1 (RA33), C1, E1, F, Gi, H1, I, K и P2 с использованием методов Ве-стерн-блоттинга и ИФА у 298 больных ревматологическими заболеваниями (71 больной СКВ, 58 больных системной склеродермией (ССД), 56 больных болезнью Ше-грена, 29 больных дерматомиозитом, 18 больных полимиозитом, 47 больных РА, 19 больных СЗСТ. Контролем служили 106 больных синдромом хронической усталости. ААТ к hnRNPB1 (RA33) были выявлены у 17% больных РА, 11,3% больных СКВ, 26,3% СЗСТ, но также 15,5% больных системной склеродермией, 11,1% больных полимиозитом, 34,5% больных дерматомиозитом, 50% больных болезнью Шегрена. В группе контроля данные аутоантитела были обнаружены лишь у 2,8% пациентов [6]. Нами ранее при оценке частоты выявления аутоантитела к hnRNPА2 (RA33) у 253 больных РА (ИФА, (IMTEC-RA33-Antibodies, HUMAN GmbH) в сравнении с 82 пациентами из группы сравнения (больные остеоартрозом, спондилоартритами, СКВ, подагрой), а также 10 здоровыми лицами контрольной группы, были выявлены следующие факты. Чувствительность ААТ к RА33 составила 31%, специфичность 87,9%. Помимо больных РА, данный маркер выявлялся у 50% больных СКВ. Однако в группе из 72 пациентов, страдавших спондилоартритами, микрокристаллическими артритами и остеоартрозом, диагностические титры исследуемого маркера были выявлены у 7 пациентов. В контроле ААТ к RА33 не обнаруживались. Частота обнаружения ААТ к RА33 достоверно не различалась в группах серопозитивных и серонегативных по РФ и АЦЦП больных. У пациентов с ранним РА (120 человек) данный маркер был выявлен достоверно чаще, чем при длительном его течении [10]. Сравнение результатов, полученных нами при выявлении ААТ к RА33 к hnRNPА2 и к hnRNPB1 (тест-система разработана MedipanGMBH, Germany, любезно предоставлена разработчиком - проф. Dirk Roggenbuck), 64 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014 г., ТОМ 14, № 3 позволило при обследовании 299 больных РА выявить слабую, но высокозначимую положительную коррелятивную взаимосвязь между изучаемыми параметрами: коэф. Спирмена r=0,209, 95% доверительный интервал: 0,098-0,315, p<0,001). В дальнейшем при использовании данной тест-системы аутоантитела к hnRNPB1 были выявлены у 24 из 165 больных РА (14,5%), 6 из 58 больных анки-лозирующим спондилоартритом (АС) (10,3%), 11 из 65 больных ССД (16,9%), 4 из 50 больных СКВ (8%), 1 из 17 больных болезнью Шегрена (5,9%), 1 из 42 больных ювенильным хроническим артритом (ЮХА) (2,4%), 2 из 174 больных группы контроля (здоровые доноры и больные бессимптомным атеросклерозом). Подтверждено отсутствие корреляционной взаимосвязи между уровнями аутоантител к РА33 антигену, с одной стороны, и уровнями РФ и АЦЦП - с другой, что подчеркивает независимый характер данного маркера. У больных РА уровни аутоантител к hnRNPВ1 значимо отрицательно коррелировали с длительностью заболевания [18]. Представляют интерес полученные недавно данные южнокорейских иследователей. При оценке содержания аутоантител класса IgA к антигенному комплексу hnRNP А2/В1 (с ипользованием методов Вестерн-блоттинга и ИФА), аутоантитела были обнаружены у 25 из 30 больных болезнью Бехчета (83,3%), 4 из 30 больных СКВ (13,3%), 8 из 30 больных РА (26,7%), 9 из 30 больных болезнью Такаясу (30%) [30]. Выявление аутоантител к hnRNP А2/В1 у больных системными васкулитами (болезнь Такая-су, болезнь Бехчета) в сочетании с обнаружением значимой экспрессии данного белка эндотелиоцитами позволили высказать предположение о возможном участии данного семейства аутоантител в механизмах повреждения сосудистой стенки. Несмотря на то, что в настоящее время мнение о ААТ к RA33 как о диагностическом маркере, ассоциированном прежде всего с РА, СКВ и СЗСТ, разделяется большинством авторов, вопрос о его диагностической специфичности не решен окончательно. До сих пор имеется слишком мало данных о клиническом значении этих ААТ при РА, СКВ и СЗСТ. Единичные работы указывают на существование прямой взаимосвязи между выявлением анти-А2/RA33 ААТ и развитием эрозивных изменений у пациентов с СКВ и ССД [19, 31, 20]. Однако результаты недавно проведенных на высоком методическом уровне проверочных исследований у больных СКВ, использующих для оценки степени выраженности эрозивного поражения суставов магнитно-резонансной томографии, не подтверждают наличие данной закономерности [32]. У больных РА, как указывалось выше, выявление ААТ к RА33 является скорее предиктором более мягкого течения заболевания. Клиническое значение ААТ к hnRNP, содержащих иные, нежели А2/В1/В2 белки, изучено еще меньше, чем анти^А33. А1/А1 белок. Гетерогенный ядерный рибонуклео-протеин А1 также является одним из основных белков эукариотической клетки, связывающих пре-мРНК. По данным немногочисленных исследований, частота встречаемости анти-hnRNP А1 при РА, СКВ и СЗСТ коррелирует с таковой анти hnRNPA2^ [17]. Этот вывод не удивителен, если учесть, что главный аутореактивный эпитоп расположен в пределах N-концевого домена этих белков, и имеет похожее строение. Наряду с этим, имеется единичное сообщение о повышенной частоте встречаемости данного маркера у пациентов с псориазом. Это хорошо соотносится с данными о повышенной экспрессии hnRNP А1 в тканях псориатической бляшки [33]. C-белок. Белки C1 и C2 с молекулярной массой 43 кДа практически идентичны, и их структура сходна с другими белками комплекса hnRNP за исключением дополнительной 13-аминокислотной вставки в структуру C2. АТ к hnRNPC1 и C2 были найдены в сыворотке крови пациента с необычным сочетанием ССД и псориатического артрита, больной с сочетанием псориаза и полимиозита, пациента с неидентифи-цированным олигоартритом [38]. Четких данных о встречаемости антител C1/C2 при ревматологических заболеваниях в настоящее время не получено. K -белок. При анализе данных, полученных с использованием рекомбинантных hnRNPK антигенов у 350 больных с различными ревматическими заболеваниями, анти-hnRNPK были обнаружены у 44% больных СКВ, 18% СЗСТ, 14% РА и у 5-11% пациентов с другими ревматическими заболеваниями [38, 39]. I-белок. Получены немногочисленные данные о выявлении АТ к hnRNPI в сыворотке крови больных ССД, преимущественно страдающих лимитированной формой ССД (15 из 24), в случаях с диффузной формой ССД частота встречаемости ниже (7 из 16) [40]. R-белок. Ядерный антиген с молекулярной массой 82 кДа, известный как hnRNPR. Описаны случаи выявления данного АТ к hnRNPR в сыворотке крови пациентов, предъявляющих жалобы на арт-ралгии, миалгии, не страдающих ревматологическими заболеваниями, а также у больных хронической идиопатической крапивницей и при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы [41]. Заключение. В мировой и отечественной ревматологической практике накоплен определенный объем МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014 г., ТОМ 14, № 3 65 экспериментальных и клинических данных о патогенетической роли и диагностической значимости ААТ к hnRNP, прежде всего hnRNP А2 и В1 ^А33) при РА. Патогенетические механизмы, объясняющие роль данных ААТ в развитии ревматических заболеваний, остаются невыясненными, а их более широкое клиническое применение сдерживается, отсутствием стандартного метода выявления данного семейства ААТ. Учитывая гетерогенность семейства hnRNP, диагностическая значимость зависит от выбора опти мальной мишени при различных нозологических формах. Это обусловливает большую важность дополнительных клинических и экспериментальных исследований как с целью уточнения чувствительности и специфичности лабораторных показателей, так и оценки их роли в патогенезе заболеваний. Эти исследования могут привести к появлению ценных диагностических маркеров, заполняющих пробелы клинической диагностики и прогнозирования, а также послужить инструментом для более глубокого понимания патогенеза РА.

P A Oleinik

Almazov Medical Research Centre, S

Email: olejnik.polina@yandex.ru
St. Petersburg, Russia

A L Maslyanskiy

Almazov Medical Research Centre, S

St. Petersburg, Russia

S V Lapin

First St. Petersburg Pavlov State Medical University

Email: svlapin@mail.ru
St. Petersburg, Russia

A V Mazing

First St. Petersburg Pavlov State Medical University

Email: alex_mazing@mail.ru
St. Petersburg, Russia

V I Mazurov

North Western State Medical University of Nominative of Mechnikov

Email: maz.nwgmu@yandex.ru
St. Petersburg, Russia

  1. Насонова В.А. Справочник по ревматологии. - 2-е изд. - Л.: Медицина, 1983. - С. 25.
  2. Маслянский А.Л., Мазуров В.И., Боткин Е.Г. и др. Анти-В-клеточная терапия аутоиммунных заболеваний // Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9, № 1. - С. 15-34.
  3. Bennett G.A., Cobb S., Jacox R. et al. Proposed diagnostic criteria for rheumatoid arthritis // Bull. Rheum. Dis. - 1956. - Vol. 7. - Р. 121-124.
  4. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A., McShane D.J., Fries J.F., Cooper N.S., Healey L.A., Kaplan S.R., Liang M.H., Luthra H.S. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. - 1988. - Vol. 31. - Р. 315-324.
  5. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69. - Р. 1580-1588.
  6. Лапин С.В., Тотолян А.А. Иммунологическая лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний. - СПб.: Человек, 2010. - 272 с
  7. Лапин С.В., Маслянский А.Л. Лабораторная диагностика ревматоидного артрита. Новые перспективы // Клинико-лабораторный консилиум. - 2009. - Т. 1 (26). - C. 69-74.
  8. Niewold T.B., Harrison M.J., Paget S.A. Anti-CCP antibody testing as a diagnostic and prognostic tool in rheumatoid arthritis // QJM.- 2007. - Vol. 100 (4). - Р. 193-201.
  9. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide // Ann. Rheum. Dis. - 2002. - Р. 290-297.
  10. Маслянский А.Л., Лапин С.В., Мазинг А.В. и др. Диагностическая значимость серологических маркеров ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. - 2012. - № 5. - С. 20-24.
  11. Lamond A.I. Functions of nuclear pre-mRNA/mRNA binding proteins / PremRNA Processing. Swanson M.S. // Berlin/Heidelberg // Mol. Cell. Biol. - 1998. - Vol. 18 (7). - Р. 4141-4148.
  12. Dreyfuss G., Pinol-Roma S., Burd C.G. HnRNP proteins and the biogenesis of mRNA // Annu. Rev. Biochem. - 1993. - Vol. 62. - Р. 289-321.
  13. Biamonti G., Ghigna C., Caporali R., Montecucco C. Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins (hn-RNPs): An emerging family of autoantigens in rheumatic diseases // Clin. Exp. Rheumatol. - 1998. - Vol. 16. - P. 317-326.
  14. Fritzler M.J., Ali R., Tan E.M. Antibodies from patients with mixed connective tissue disease react with heterogeneous nuclear ribonucleoprotein or ribonucleic acid (hnRNP/RNA) of the nuclear matrix // J. Immunol. - 1984. - Vol. 132. - P. 1216-1222.
  15. Zouali M., Eyquem A. Antibodies to heterogeneous nuclear ribonucleoproteins in sera from patients with rheumatic autoimmune diseases // J. Clin. Immunol. - 1984. - Vol. 4. - P. 9-219.
  16. Hassfeld W., Steiner G., Hartmuth K. et al. Demonstration of a new antinuclear antibody (anti-RA33) that is highly specific for rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. - 1989. - Vol. 32 (12). - P. 1515-1520.
  17. Maslyanskiy A., Lazareva N., Olinek P. et al. Anti-hnRNP B1 (RA33) Autoantibodies Are Associated with the Clinical Phenotype in Russian Patients with Rheumatoid Arthritis and Systemic Sclerosis // J. Immunol. Res. - 2014. - P. 7.
  18. Isenberg D.A., Steiner G., Smolen J.S. Clinical utility and serological connections of anti-RA33 antibodies in systemic lupus erythematosus / J. Rheumatol. - 1994. - Vol. 7 - P. 625-645.
  19. Szkudlarek M., Klarlund M., Narvestad E. et al. // Rheumatology. - 2009. - Vol. 48 (8). - P. 920-925.
  20. Weighardt F., Biamonti G., Riva S. Bioessays. The roles of heterogeneous nuclear ribonucleoproteins (hnRNP) in RNA metabolism // Biochemical Journal Immediate Publication. - 1996. - Vol. 18. - P. 747-756.
  21. Krecic A.M., Swanson M.S. HnRNP complexes: composition, structure, and function // Curr. Opin.Cell. Biol. - 1999. - Vol. 11. - P. 363-371.
  22. Nell-Duxneuner V., Machold K., Stamm T. et al. Autoantibody profiling in patients with very early rheumatoid arthritis: a follow-up study // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69. - P. 169-174.
  23. Nell P.K., Machold K.P., Stamm T.A. et al. Autoantibody profiling as early diagnostic and prognostic tool for rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol. 64. - P. 1731-1736.
  24. Steiner G., Hartmuth K., Skriner K. et al. Purification and partial sequencing of the nuclear autoantigen RA33 shows that it is indistinguishable from the A2 protein of the heterogeneous nuclear ribonucleoprotein complex // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 90 (3). - P. 1061.
  25. Hayer S., Tohidast-Akrad M., Haralambous S. et al. Aberrant expression of the autoantigen heterogeneous nuclear ribonucleoprotein-A2 (RA33) and spontaneous formation of rheumatoid arthritis-associated anti-RA33 autoantibodies in TNF-alpha transgenic mice // J. Immunol. - 2005. - Vol. 175 (12). - P. 8327.
  26. Hoffmann M.H., Tuncel J., Skriner K. et al. The rheumatoid arthritis-associated autoantigen hnRNP-A2 (RA33) is a major stimulator of autoimmunity in rats with pristane-induced arthritis // J. Immunol. - 2007. - Vol. 179 (11). - P. 7568.
  27. Hoffmann M.H., Skriner K., Herman S. et al. Nucleic acid-stimulated antigen-presenting cells trigger T cells to induce disease in a rat transfer model of inflammatory arthritis // J. Autoimmun. - 2011. - Vol. 36 (34). - P. 288-300.
  28. Beerck K., Maes L., Bergh K. et al. Targets of Autoantibodies in Systemic Rheumatic Diseases // Heterogeneous Nuclear RNPs as arthritis & rheumatism. - 2012. - Vol. 64. - P. 213-221.
  29. Sung Bin Cho, Keun Jae Ahn, Do Hee Kim. et al. Identification of HnRNP-A2/B1 as a Target Antigen of Anti-Endothelial Cell IgA Antibody in Behcëet’s Disease // Journal of Investigative Dermatology. - 2012. - Vol. 132. - P. 601-608.
  30. Generini S., Steiner G., Miniati I. et al. Anti-hnRNP and other autoantibodies in systemic sclerosis with joint involvement // Rheumatology. - 2009. - Vol. 48 (8). - P. 920.
  31. Ball E.M., Tan A.L., Fukuba E. et al. A study of erosive phenotypes in lupus arthritis using magnetic resonance imaging and anti-citrullinated protein antibody, anti-RA33 and RF autoantibody status // Rheumatology. - 2014. - P. 20.
  32. Jones D.A., Yawalkar N., Suh K.Y. et al. Identification of autoantigens in psoriatic plaques using expression cloning // J. Invest. Dermatol. - 2004. - Vol. 23 (1). - P. 93-100.
  33. Shilkina N.P., Luzinova M.S., Vinogradov A.A. Anticitrullin antibodies-modern markers of rheumatoid arthritis // Terapevticheskiiarkhiv. - 2011. - Vol. 83 (1). - P. 70-75.
  34. Nell-Dexneuner V., Machold K., Stamm T. et al. Autoantibody profiling in patients with very early rheumatoid arthritis: a follow-up study // Ann. Rheum. - 2010. - Vol. 69. - P. 169-174.
  35. Stefan B., Engel J.-M., Gerd-Rudiger B. The immunologic homunculus in rheutoid arthritis // Arthritis & rheumatism. - 1999. - Vol. 12. - P. 2499-2506.
  36. Astaldi Ricotti G.C., Bestagno M., Cerino A. et al. Antibodies to hnRNP core protein A1 in connective tissue diseases // J. Cell. Biochem. - 1989. - Vol. 40 (1). - P. 43.
  37. Caporali R., Bugatti S., Bruschi E. Autoantibodies to heterogeneous nuclear ribonucleoproteins // Lorenzo Cavagna Carlomaurizio Montecucco Autoimmunity. - 2005. - Vol. 8 (1). - P. 25-32.
  38. Valai A., Belisova A., Hayer S., Hoefler E., Steiner G. The RNA binding domains of hnRNP K contain major autoepitopes targeted by patients with SLE and other autoimmune diseases // Ici/Focus Abstracts. - 2004. - Abstract number 1148.
  39. Montecucco C., Caporali R., Cobianchi F., Biamonti G. Identification of autoantibodies to the I protein of the heterogeneous nuclear ribonucleoprotein complex in patients with systemic sclerosis // Arthritis Rheum. - 1996. - Vol. 39. - P. 1669-1676.
  40. Hassfeld W., Chan E., Mathison D. et al. Molecular definition of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein R (hnRNP R) using autoimmune antibody: Immunological relationship with hnRNP // Nucleic. Acids. Res. - 1998. - Vol. 26. - P. 439-445.
  41. Yaowu H., Ross S. Nuclear functions of heterogeneous nuclear ribonucleoproteins A/B // Cell. Mol. Life Sci. - 2009. - Vol. 66. - P. 1241.

Views

Abstract - 61

PDF (Russian) - 0

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2014 Oleinik P.A., Maslyanskiy A.L., Lapin S.V., Mazing A.V., Mazurov V.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies