MORPHOLOGICAL STUDY OF THE PANCREAS IN PATIENTS WITH CHRONIC PANCREATITIS USING IMMUNOHISTOCHEMICAL MARKERS

Abstract


An immunohistochemical study of biopsy samples obtained from 7 patients with chronic pancreatitis were performed using reactions to neurofilaments (NF), synaptophysin (Syn), chromogranin (CgA), myelin basic protein (MBP), and protein gene product 9.5 (PGP 9.5). Results obtained demonstrated high selectivity for revealing the endocrine cells of the islets of Langerhans for three markers: Syn, CgA, and PGP 9.5. In all the cases under investigation, the head of pancreas exhibits significant dystrophic and degenerative changes in neurons of intramural ganglia, nervous stems and bundles, demyelination of nervous fibers, destructive changes in epi-, peri-, and endoneurial sheaths, decrease or total loss of Syn-immunopositive efferent terminals around blood vessels and pancreatic ducts, denervation of glandular tissue of the exocrine and endocrine parts. Besides impairment of innervation, dystrophic changes and reorganization of the islets of Langerhans accompanied by migration and dedifferentiation of various kinds of endocrinocytes were found. In some cases, reaction to PGP 9.5 revealed an increased number of immunopositive nervous bundles, nervous fibers and their terminal branches in the hypertrophic connective tissue, around vessels, and inside or around inflammation infiltrates. It is suggested that PGP 9.5-immunopositive fibers are (nociceptive) afferent receptor apparatuses perceiving pain. The found inflammation infiltrates with a lot of plasmatic cells selectively clustered around the nervous ganglia, nervous trunks and bundles as well as disintegration of myelin sheaths revealed using MBP reaction in pancreatic nerves suggest possible development of autoimmune processes.

Введение. Известно, что эндокринный и экзок-ринный отделы поджелудочной железы (ПЖ) получают не только гуморальную, но и нервную регуляцию со стороны как центральной, так и периферической нервной системы. Особенно важную регуляторную роль играет ПНС, в частности ее парасимпатический и симпатический отделы, по-стганглионарные волокна которых тесно связаны со стенками сосудов микроциркуляторного русла и клетками обоих указанных отделов железы [1-9]. По мнению некоторых авторов, преобладающее значение в иннервации ПЖ имеет парасимпатический отдел, к которому относится блуждающий нерв [1, 4]. Считается, что в составе его ветвей, кроме чувствительных нервных волокон, проходят также преган-глионарные волокна, которые следуют из моторных ядер мозгового ствола в ПЖ, где заканчиваются синапсами на парасимпатических нейронах интрамуральных ганглиев исследуемого органа. Об обилии чувствительных нервных аппаратов свидетельствуют наблюдения клиницистов, связанные с выраженным болевым синдромом при нарушениях функции аци-нарного отдела железы. В ПЖ экспериментальных животных выявлены два типа нейроэндокринных комплексов [10, 11]. Комплексы первого типа представляют собой панкреатические островки Лангер-ганса, клетки которых связаны с телами вегетативных нейронов и нервными волокнами, комплексы второго типа — эндокринные клетки, находящиеся в тесной связи с нервными волокнами. Нейроэндокринные комплексы были изучены как при электронной микроскопии [12, 13], так и с помощью иммуно-гистохимических методов [10, 14-17]. В недавних исследованиях, выполненных с помощью иммуноги-стохимических реакций на нейрофиламенты (НФ), периферин (ПРФ), синаптофизин (СФ) и тирозин-гидроксилазу (ТГ) [14], продемонстрировано обилие нервных аппаратов в ПЖ половозрелых крыс. Обнаружено большое количество интрамуральных ганглиев, три нервных сплетения: два — из стволиков и пучков проводниковых миелиновых и безмя-котных нервных волокон (реакция на НФ и ПРФ) и третье, выявляющееся при реакции на СФ и ТГ — основное концевое сплетение, из многочисленных варикозных аксонов, представляющих эфферентные синапсы типа en passant. Последние, по данным авторов, теснейшим образом связаны с иннервацией сосудов микроциркуляторного русла, клеток ацину-сов экзокринного отдела и ПО, стенкой выводных протоков железы. С помощью реакции на СФ в ПЖ выявлены также многочисленные эфферентные синапсы преганглионарных нервных волокон на нейронах интрамуральных ганглиев. В панкреатических островках у половозрелых крыс нервные клетки не обнаружены. Несмотря на то, что иннервация ПЖ описана в литературе достаточно широко (главным образом, на экспериментальных животных), исследования, посвященные дегенеративным изменениям нервных аппаратов при патологии человека, единичны. В связи с этим возникает необходимость разработки морфологических подходов, пригодных для диагностики заболеваний ПЖ, что, в свою очередь, способствовало бы оптимизиции лечения данных заболеваний [18-20]. Цель работы: провести комплексное иммуногисто-химическое исследование изменений, происходящих в поджелудочной железе (включая нервные аппараты и панкреатические островки) при хроническом панкреатите (ХП). Материалы и методы исследования. Иммуно-гистохимические исследования операционного материала ПЖ проведены у 7 больных ХП в возрасте от 39 до 63 лет, оперированных в хирургической клинике им. С. П. Федорова Военно-медицинской академии. В соответствии с международной Марсельско-Римской классификацией хронического панкреатита (1988) пациенты были распределены на три группы: с кальцифицирующим ХП (3 человек), с обструктивным (один человек) и воспалительным ХП (3 человека) [21]. Диагноз ХП подтвержден на основании клинических данных и результатов лабораторных и инструментальных методов, которые были традиционными для данного контингента пациентов. Топическая диагностика структурных изменений в ПЖ при ХП заключалась в использовании современных неинвазивных и миниинвазивных методов исследования (УЗИ, компьютерная томография, фиброгастродуо-деноскопия, эндоУЗИ, холедохо-панкреография и др.), получивших широкое применение в настоящее время [19, 20, 22]. Фрагменты ПЖ фиксировали в 10% водном растворе формальдегида и 96% этаноле. После заливки в парафин изготавливали срезы толщиной 5-7 мкм и 12-15 мкм. Препараты окрашивали то-луидиновым синим по Нисслю. Для выявления си-наптофизина (СФ) — интегрального гликопротеина синаптических мембран использовали поликлональные кроличьи антитела (Dako, Дания). Для маркирования белков эндокриноцитов использовали хромогранин А; для выявления нейрофила-ментов (НФ) использовали моноклональные мышиные антитела к белку нейрофиламентов 2F-11 (Dako, Дания). Для идентификации нервных волокон использовали протеин-ген продукт 9.5 (ПГП МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 2 73 9.5) (1:200, Spring Bioscience, США). Для выявления основного белка миелина (ОБМ) использовали поликлональные кроличьи антитела (Dako, Дания). В качестве вторичных реагентов применяли реактивы из набора Super Sensitive Polymer-HRP Detection Kit HRP/Dab (Bio Genex, США) и реактивы из набора EnVision+System Labbeled Polymer-HRP Anti-Mouse (K4001) (Dako, Дания). Часть препаратов подкрашивали гематоксилином или толуидиновым синим. Результаты и их обсуждение. На биопсийном материале, взятом непосредственно во время оперативных вмешательств по поводу ХП, установлено, что практически во всех случаях наблюдаются гипертрофия соединительной ткани железы, реорганизация кровеносных сосудов, уменьшается количество артериол и венул, увеличивается число синусоидных капилляров. Нередко наблюдался процесс дексквамации эндотелиоцитов. В месте разрушения капилляров ацинусы дистрофически изменены, многие клетки в них находятся в состоянии дегенерации. Часто обнаруживаются дистрофические изменения в системе выводных протоков (ВП) железы. В ряде случаев дольковые средние и мелкие ВП не выявляются, что, вероятно, связано с их полнм исчезновением. Главные ВП, находящиеся в головке органа, достаточно хорошо сохраняются, но имеют гипертофированный вид. В их расширенных просветах нередко встречаются крупные кри-сталлоидные образования и имеются выраженные изменения со стороны выстилающего их эпителия. Кроме типичных цилиндрических элементов, наблюдаются уплощенные и пикнотичные клетки, в некоторых участках протоков эпителий полностью отсутствует. Для головки железы при ХП характерен выраженный реактивный рост ВП, которые отходят от основного ствола в виде многочисленных боковых разрастаний. Они представлены профилями трубчатых структур, состоящих из эпителиальных клеток. В эпителиальном слое ВП в этих случаях кроме типичных покровных клеток появляются островковые эндокриноциты. Последние четко идентифицируются с помощью антител к СФ и ХРГН, благодаря интенсивному окрашиванию зернистой цитоплазмы в черный цвет (рис. 1). Эти клетки имеют столбчатую, овальную или призматическую форму. У некоторых из них от расширенного полюса клетки отходят два коротких отростка, а от противоположного полюса — один тонкий отросток, открывающийся в просвет ВП. Наличие атипичных эндокринных клеток в эпителиальном слое ВП ПЖ свидетельствует о патологическом нарушении гормональной секреции органа. При ХП в разных участках ПЖ встречаются очаговые и диффузные воспалительные инфильтраты. В очагах инфильтрации наблюдается гибель клеток ацинусов железы и эндокринных клеток ПО. Иммуногистохимические реакции на СФ, ХРГН и ПГП 9.5 позволили не только подтвердить избирательность выявления эндокринных клеток островков, но и охарактеризовать их морфологические изменения при ХП. Удалось выявить большое количество СФ-и ХРГН-иммунопозитивных эндокринных образований. Однако в изученном материале значительная часть типичных ПО подвергается морфологическим изменениям: часть их, находящихся в области воспалительных инфильтратов, гибнет, подвергается реорганизации, изменяется их топография. Вместо крупных, овальной формы, компактных островков в биоптатах часто обнаруживаются многочисленные разрозненные мелкие скопления эндокриноцитов. На препаратах они выглядят как небольшие диффуз- Рис. 1. Дистрофические изменения и структурная реорганизация панкреатических островков (а, б, г) и нервных клеток ганглия (в) в поджелудочной железе при хроническом панкреатите: а — очаговая локализация мелких панкреатических островков, групп и одиночных эндокриноцитов вокруг выводного протока и дистрофически измененной ткани экзокринных долек; б — атипично расположенные эндокриноциты в эпителии выводного протока; в — дегенерирующие нейроны интрамурального ганглия, видны воспалительные элементы и глиальная реакция; г — панкреатические островки с тяжелыми признаками дистрофии на фоне лизирующейся экзокринной ткани. Иммуногистохическая реакция на синаптофизин (а, б) и хромогранин А (г). Окраска толуидиновым синим (в). Ув.: 100 (а); 400 (б, в, г). 74 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 2 ные скопления или одиночные элементы, располагающиеся в виде цепочек или тяжей. Возникает впечатление, что происходит миграция клеток из разрушенных островков (см. рис. 1, а), а также образование части эндокриноцитов de novo, особенно в области гиперплазии ВП ПЖ (рис. 1, б). Использование иммуно-гистохимических реакций на СФ и ХРГН позволило убедиться, что при ХП эндокриноциты ПО имеют более слабую интенсивность окраски, чем в норме (рис. 1, в). Это, по-видимому, свидетельствует о снижении синтеза гормонов эндокриноцитами. Ослабление реакции может быть связано с нарушением кровоснабжения и нейротрофики эндокриноцитов. При докрашивании тех же самых срезов толуидино-вым синим обнаружено, что в ПО там, где обычно расположены капилляры, видны клеточные и волокнистые элементы соединительной ткани (рис. 1, г), что свидетельствует в большинстве случаев о разрушении сосудов микроциркуляторного русла и нарушении кровоснабжения островков. При реакции на ХРГН видно, что многие эндокринные клетки по морфологии сходны с карциноидными элементами. Возможно, что часть эндокриноцитов при отсутствии кровоснабжения и в условиях денервации ПО дедиф-ференцируются и пролиферируют. Используемые в настоящей работе методы исследования позволяют сопоставить описанные выше структурные нарушения в ПЖ при хроническом панкреатите с изменениями со стороны нервных аппаратов: вегетативных микроганглиев, нервных стволов и пучков, нервных сплетений и нервных окончаний. В некоторых ганглиях обнаруживаются дегенерирующие и дистрофически измененные нервные клетки. В отдельных случаях можно видеть полностью погибшие ганглии с клетками-тенями. В других ганглиях выявляются нейроны с гипертрофированной цитоплазмой и эксцентрично расположенным ядром. При реакции на СФ вокруг некоторых нейронов выявляются фрагменты перицеллюлярного нервного сплетения, с сохраненными эфферентными синапсами преганглионарных волокон (рис. 2). У 4 пациентов из 7 выявлено, что большинство нервных стволов, нервных пучков и нервных волокон ПЖ также находятся в состоянии дегенерации различной степени выраженности. С помощью им-муногистохимического выявления НФ и ПГП 9.5 в крупных и мелких стволиках удалось выявить лишь немногочисленные интактные аксоны, так как большая их часть подвергается дегенерации (рис. 3, а). Патологические изменения обнаружены и со стороны оболочек нервов: эпи-, пери- и эндоневрия. При этом наблюдаются расслоение периневрия, гибель его эпителиоморфных слоев, субпериневральный отек; в некоторых местах вблизи пучков нервных волокон видны прилежащие к тяжам нейролем-моцитов воспалительные инфильтраты (рис. 3, в). С помощью иммуногистохимической реакции на основной белок миелина установлено, что при ХП в нервах ПЖ имеет место интенсивная демиелиниза- I. - ■' V - -і--- л®-'§- .. і . * ж ' .. * “"'і'-'.'* * ,.*•*< *î»' « X*’* r • « vov л? vt * tir* * ***‘ h •V* & Лшґ Рис. 2. Дегенеративные изменения нервных волокон в поджелудочной железе: а — фрагменты дегенерирующих аксонов в нервном стволе в окружении жировой клетчатки; б — воспалительные инфильтраты вокруг нервного стволика; в — фрагменты распадающихся миелиновых оболочек в нервном стволике; г — моноциты, лимфоциты и плазматические клетки в составе воспалительных инфильтатов, окружающих нервный стволик. Иммуногистохимические реакции на нейрофиламенты (а) и основной белок миелина (в), окраска толуидиновым синим по Нисслю (б, г). Ув. 100 (а, б, в), ув. 400 (г). ция мякотных волокон. Об этом свидетельствуют остатки продуктов распада миелиновых оболочек, обнаруживаемые в эндоневрии измененных нервных стволиков и пучков (рис. 3, б). Продукты распада миелина можно видеть и в цитоплазме крупных макрофагов, располагающися рядом с дистрофически измененными нервными пучками. В результате гибели нейронов, нервных стволиков и пучков гибнет большая часть терминального синаптического сплетения, а МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 2 75 что достоверно подтверждается с помощью иммуно-гистохимической реакции на СФ (рис. 1, б). Редкие синаптофизин-положительные терминали (СФПТ), представляющие собой эфферентные окончания, наблюдаются иногда в экзокринной ткани, в соединительнотканных трабекулах вблизи сосудов и в местах гиперплазии ВП. Это связано, прежде всего, с перестройкой микроциркуляторного русла и, в частности, с разрушением артериол и капилляров. Рис. 3. ПГП 9.5 -иммунопозитивные нервные волокна, врастающие в соединительную ткань междольковой септы поджелудочной железы (а), и их взаимоотношения с тучными клетками (б). Иммуногистохимическая реакция на PGP 9.5. Ув. 400. ЭД — экзокринные дольки поджелудочной железы. В отдельных случаях исследованного биопсийного материала воспалительная инфильтрация была избирательной и выявлялась исключительно вокруг нервных аппаратов: ганглиев, стволиков и пучков. Последние были окружены четко выраженными крупно-и мелкоклеточными инфильтратами (рис. 3, в). В их составе наблюдаются лимфоциты, моноциты, бласт-ные элементы, крупных размеров макрофаги, редкие эозинофилы, а также располагающиеся группами зрелые плазматические клетки (рис. 3, г). В то же время в расположенной по соседству экзокринной части железы инфильтраты отсутствовали либо были слабо выражены. Учитывая специфический характер инфильтратов вокруг нервных аппаратов и наличие продуктов распада миелина в нервных стволах и пучках, выявляемых иммуногистохимически на ОБМ, можно предположить, что в данных случаях имеет место аутоиммунный процесс, сходный с полиневритом [6]. Неожиданные результаты получены при использовании реакции на ПГП 9.5. Этот метод позволил выявить в разрастаниях междольковой соединительной ткани исследованного биопсийного материала небольшое количество интактных пучков тонких безмякотных нервных волокон, аксоны которых выходят из пучков, дихотомически ветвятся, и образуют в различных участках соединительнотканной и отчасти в экзокринной ткани тончайшие древовидные терминальные разветвления, сходные с рецепторными структурами (рис. 3). По характеру их расположения в фиброзной ткани и постепенному истончению в проксимо-дистальном направлении они сходны с растущими или регенерирующими аксонами. Сравнительный анализ этих результатов с данными литературы [13] и настоящей статьи — на СФ (реакция негативна), позволил нам предположить, что ПГП 9.5-иммунопозитивные аксоны представляют собой не эфферентные волокна, а но-цицептивное афферентное звено иннервации, являющееся источником болевой чувствительности при ХП. Следует отметить, что механизмы болевого синдрома при заболеваниях ПЖ еще недостаточно изучены [23, 24]. Предполагается, что причиной болей могут быть протоковая гипертензия и гипертрофия соединительной ткани, а также наличие воспалительных инфильтратов вокруг нервных аппаратов [18, 20]. Именно у больных с выраженным болевым синдромом выявлены с помощью реакции на ПГП 9.5-иммуноположительные нервные терми-нали вокруг сохранившихся кровеносных сосудов, в нервных стволиках, в очагах воспалительных инфильтратов и вокруг них. Любопытно отметить, что вблизи таких терминалей нередко обнаруживаются тучные клетки находящиеся на различных стадиях дегрануляции (рис. 3, б). В случаях отсутствия болевого синдрома реакция на ПГП 9.5 была негативной и описанные выше терминальные структуры не встречались. Возможно, выраженные нарушения иннервации ПЖ, наличие афферентных терминалей, связанных с воспалительными инфильтратами и тучными клетками, при ХП могут служить причиной возникновения или отсутствия боли. Однако этот вопрос, как и ряд других, требует дальнейшего совместного изучения патоморфологами и клинициста- 76 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 2 ми для обоснования тактики лечения больных хроническим панкреатитом. Выводы. 1. Использование ряда иммуногистохимических маркеров для изучения поджелудочной железы показало, что три из них (синаптофизин, хромогранин А и ПГП 9.5) являются специфическими маркерами для анализа эндокринных клеток островкового аппарата. 2. При хроническом панкреатите выявлены дистрофические и дегенеративные изменения нейронов интрамуральных ганглиев, дегенерация нервных стволов и пучков, демиелинизация аксонов, деструкция оболочек, уменьшение или полное отсутствие синаптофизин-положительных эфферентных терми-налей вокруг сосудов, выводных протоков и панкреатических островков. 3. В результате нарушения нервных аппаратов во всех изученных биоптатах поджелудочной железы выявлены различной степени дистрофические изменения со стороны железистой и соединительной тканей, сосудов микроциркуляторного русла, выводных протоков. 4. В некоторых случаях вокруг сохранившихся кровеносных сосудов железы, внутри и вблизи воспалительных инфильтратов выявлены признаки роста и/или регенерации ПГП 9.5-иммуноположи-тельных нервных терминалей, которые находятся в тесных взаимоотношениях с тучными клетками. Предполагается, что ПГП 9.5-иммунопозитивные терминали являются ноцицептивными афферентными нервными окончаниями. 5. Выявленные воспалительные инфильтраты с большим скоплением плазматических клеток, локализующихся, главным образом, вокруг нервных аппаратов, а также наличие демиелинизации свидетельствуют о возможности развития аутоиммунного полиневрита.

E I Chumasov

Email: iemmorphol@yandex.ru

N A Maystrenko

E S Petrova

A S Pryadko

I Yu Boyko

D E Korzhevskii

  1. Rossi J., Santamaki P., Airaksinen M. S., Herzig K. H. Parasympathetic innervation and function of endocrine pancreas the glial cell line-derived factor family receptor alpha2 (GFRalpha2) // Diabetes. — 2005. — Vol. 54, № 5. — P. 1324—1330.
  2. Lindsay T. H., Halvorson K. G., Peters C. M. et al. A quantitative analysis of the sensory and sympathetic innervation of the mouse pancreas // Neuroscience. — 2006. — Vol. 137, № 4. — P. 1417—1426.
  3. Brunicardi F. C., Shavelle D. M., Andersen D. K. Neural regulation of the endocrine pancreas // J. Pancreatol. — 1995. — Vol. 43. — P. 393-410.
  4. Gilon P., Henquin J. C. Mechanismus and phyosiological signiricance of the cholinergic centrol a pancreatic beta-cell function // Endocr. Rev.— 2001. — Vol. 22. — P. 565-604.
  5. Ahren B. Anatomic regulation of islet hormone secretion: implication for health and disease // Diabetologia. — 2000. — Vol. 43. — Р. 393-410.
  6. Савельев С. В., Барабанов В. М., Кривова Ю. С., Прощина А. Е. Неврогенные механизмы развития сахарного диабета 1-го типа // Архив патологии. — 2008. — № 6. — С. 6-9.
  7. Helman A., Marre M., Bobbioni E. et al. The brain-islet axis: the nervous control of the endocrine pancreas // Diabet. Metab. — 1982. — Vol. 8, № 1. — P. 53-64.
  8. Holst J. J., Gronholt R., Schaffalitzky de Muckadell O. B., Fahrenkrug J. Nervous control of pancreatic endocrion secretion in pigs. V. Influence of the sympatic nervous system on the pancreatic secretion of insulin and glucagon, and on the insulin and glucagon response to vagal stimulation // Acta. Physiol Scsnd. — 1981. — Vol. 113, № 3. — P. 279-283.
  9. Holst J. J., Schwartz T. W., Knuhtsen S. et al. Autonomic nervous control of the endocrine secretion from the isolated, perfused pig pancreas // J. Auton. Nerv. Syst. — 1986. — Vol. 17, № 1. — P. 71-84.
  10. Кривова О. С., Барабанов В. М., Савельвеа Е. С., Савельев С. В. Нейроэндокринные комплексы в поджелудочной железе нутрии (Myocastor coypus) (иммуногистохимическое исследование) // Морфология. — 2009. — Т. 135, № 3. — С. 59-62.
  11. Serizawa Y., Kobayashi S., Fujita T. Neuroinsular complex type 1 in the mouse. Re evaluation of the pancreatic islet as a modified ganglion // Arch. Histol. Jpn. — 1979. — Vol. 42, № 3. — P. 389-394.
  12. Donev S.R. Ultrastructural evidence for the presence of a glial sheath investing the islets of Langerhans in the pancreas of mammals // Cell. Tissue Res. — 1984. — Vol. 237, № 2. — P. 343-348.
  13. Persson-Sjogren S., Zashihin A., Forsgren S. Nerve cells associated with the endocrine pancreas in young mice: An ultrastructural analysis of the neuroinsular complex type I // The Histochemical J. — 2001. — Vol. 33. — P. 373-378.
  14. Чумасов Е. И., Петрова Е. С., Коржевкий Д. Э. Распределение и структурная организация автономных нервных аппаратов в пожделудочной железе крысы (иммуногистохимическое исследование) // Морфология. — 2011. — Т. 139, № 3. — С. 51-58.
  15. Lukinius A., Stridsberg M., Wilander E. Cellular expression and specific intragranular localization of chromogranin A, chromogranin B, and synaptophysin during ontogeny of pancreatic islet cells: an ultrastructural study // Pancreas. — 2003. — Vol. 27, № 1. — P. 38-46.
  16. Fujisawa M., Notohara K., Tsukayama C., Mizuno R., Okada S. CD56-positive cells with or without synaptophysin expression are recognized in the pancreatic duct epithelium: a study with adult and fetal tissues and specimens from chronic pancreatitis // Acta Med. Okayama. — 2003. — Vol. 57, № 6. — P. 279-284.
  17. Brudzynski K., Martinez V. Synaptophysin-containing microvesicles transport heat-shock protein hsp60 in insulin-secreting beta cells // Cytotechnology. — 1993. — Vol. 11, № 1. — P. 23-33.
  18. Маев И. В., Казюлин А. Н., Кучерявый Ю. А. Хронический панкреатит. — М.: Медицина, 2005. — 504 с.
  19. Гриневич В. Б., Майстренко Н. А., Прядко А. С. и др. Проблема хронического панкреатита с позиций терапевта и хирурга // Мед. акад. журн. — 2012. — Т. 12, № 2. — С. 35-55.
  20. Прядко А. С., Майстренко Н. А., Ромащенко П. Н., Бойко И. Ю. Малоинвазивные технологии в диагностике и лечении хронического панкреатита // Анналы хирургической гепатологии. — 2012. — Т. 17, № 2. — С. 55-64.
  21. Sarles H., Adler G., Dani R. et al. The pancreatitis classification of Marseilles-Rome 1988 // Scand. J. Gastroenterol. — 1989. — Vol. 24. — P. 641-642.
  22. Гальперин Э. И. Хронический панкреатит // Анналы хир. гепатол. — 2009. — Т. 14, № 3. — С. 92-99.
  23. Паклина О. В., Чекмарева И. А., Сетдикова Г. Р. и др. Поражение нервных стволов при хроническом панкреатите // Анналыхирургической гепатологии. — 2011. — Т. 16, № 3. — С. 95-101.
  24. Di Sebastiano P., di Mola F. F., Buchler M. W. et al. Pathogenesis of pain in chronic pancreatitis // J. Dig Dis.— 2004.— Vol. 22.— P. 267-272.

Views

Abstract - 30

PDF (Russian) - 0

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2013 Chumasov E.I., Maystrenko N.A., Petrova E.S., Pryadko A.S., Boyko I.Y., Korzhevskii D.E.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies