OYTOKINES IN THE PATHOGENESIS OF INFECTIOUS AND NONINFECTIOUS HUMAN DISEASES

Abstract


Cytokines - family of polypeptide molecules, that are produced by tissue cells and regulate embryogenesis, some normal physiological functions, defense reactions to pathogens, and several pathological processes including immunopathology, carcinogenesis, heart and vascular pathology, etc. Different experiments led to conclusion that in case of hyperproduction cytokines instead of defense factors can become the mediators of pathology. During infections elevated cytokine synthesis followed with tissue inflammation depends on the pathogen associated molecular patterns binding to the pattern recognition innate immunity receptors. In non-infectious diseases like autoimmune, allergic, and other immunopathologic conditions cytokines also induce tissue inflammatory changes. In autoinflammatory diseases including metabolic syndrome elevated cytokine synthesis is due to endogenous danger molecules binding to pattern recognition receptors. In both cases cytokines can induce tissue and organ changes with the following development of the human disease clinical symptoms. Scientific studies in this field led to the so called cytokine theory of diseases, according to which cytokines are the main reason for pathology development. Due to this theory there are two principal variants of cytokine usage in clinical practice: cytokine therapy when recombinant cytokines are used to cure cytokine deficiency or their changed balance; and anticytokine therapy for inhibition of hyper produced endogenous cytokines.

Введение. Цитокины - это семейство полипеп-тидных молекул, синтезируемых клетками организма и регулирующих эмбриогенез, ряд нормальных физиологических функций, защитные реакции при внедрении патогенов, а также развитие большинства патологических процессов, включая иммунопатологию, канцерогенез, сердечно-сосудистые нарушения и другие [1]. Цитокины служат медиаторами межклеточного сигналинга, взаимодействуя со специфическими рецепторами с очень высокой аффинностью, благодаря чему действие цитокинов как местно, так и системно проявляется в нано молярных концентрациях. Цито-кины синтезируются клетками различных тканей человека в ответ на экзогенные стимулы, такие как па-тоген-ассоциированные молекулярные структуры (паттерны) практически всех типов микроорганизмов, химические и физические повреждающие факторы, а также при воздействии ряда эндогенных молекул, концентрация которых возрастает при развитии многих заболеваний [2, 3]. В последнем случае цито-кины принимают участие в развитии патологических процессов, включая иммунопатологию, канцерогенез, нарушения в сердечно-сосудистой системе и др. Рассмотрим более подробно, как цитокины регулируют эти процессы и как могут становиться проводниками патологических изменений в органах и тканях. Общие принципы запуска и регуляции развития воспаления цитокинами. Воспалительная реакция - основа тканевого ответа на внедрение патогенов и воздействия многих повреждающих факторов, включая механические нарушения целостности тканей (травмы), а также химические и физические воздействия, например ожоги любого происхождения. Наш организм постоянно встречается с огромным числом патогенов, способных вызвать тяжелые инфекции в отсутствие адекватного иммунного ответа. Пример подобного развития событий - иммунодефицит при СПИДе, когда на фоне значительно сниженной иммунологической реактивности наблюдается развитие оппортунистических инфекций, в норме контролируемых иммунной системой. От нормальной работы иммунной системы зависит исход постоянного взаимодействия с патогенами. В настоящее время защитные реакции условно подразделяются на два основных типа: врожденный и приобретенный иммунитет. Первой линией борьбы с инфекционными агентами служит система врожденного иммунитета, благодаря его существованию мы от рождения имеем огромный арсенал защитных механизмов противодействия самым разным патогенам. Запуск реакций врожденного иммунитета происходит достаточно быстро и связан с распознаванием па тогенов специфическими молекулами, получившими название рецепторов врожденного иммунитета. Какие именно структуры патогенов распознаются нашими клетками, какие рецепторы участвуют в этом процессе и каков путь внутриклеточного сигналинга, ведущего к экспрессии генов цитокинов и активации воспаления, стало известно лишь в последние годы. Во многом это связано с описанием структурных компонентов различных патогенов, названных патоген-ассоцииро-ванными молекулярными паттернами (pathogen-associated molecular patterns - PAMP) [2], которые являются консервативными, абсолютно необходимыми для обеспечения жизнедеятельности микроорганизмов, а поэтому не подвергающимися серьезным мутационным изменениям, и общими у многих разновидностей патогенов для обеспечения минимального числа требуемых рецепторов, гены которых экспрессируются без процесса соматической рекомбинации, как происходит в случае антител и Т-клеточных рецепторов. Примерами молекулярных паттернов патогенов служат липо-полисахариды (ЛПС), пептидогликаны и флагеллин бактерий, вирусные РНК и ДНК, а также ДНК, богатая CpolyG-последовательностями, что характерно для ДНК бактерий. Рецепторы, распознающие указанные структуры или паттерны микроорганизмов, получили название паттерн-распознающих рецепторов (ПРР). ПРР представляют собой группу различных по строению и локализации молекул, обладающих способностью взаимодействовать с PAMP микроорганизмов с целью их прямой нейтрализации либо для запуска каскада провоспалительных реакций, в конечном итоге направленных на блокирование жизнедеятельности, дезинтеграцию и удаление патогена из организма. Известные сегодня ПРР могут быть разделены на три основных типа. 1. Растворимые циркулирующие молекулы, такие как компоненты системы комплемента, взаимодействующие с микроорганизмами и запускающие начальные этапы альтернативного либо лектинового путей активации комплемента, приводящей к лизису бактерий; острофазовые белки (С-реактивный белок, сывороточный амилоид Р и др.); коллектины (mannose-binding lectin и др.). 2. Клеточные мембранные рецепторы, экспрессированные на мембране клетки либо находящиеся в составе мембран фаголизосом, где они также связывают PAMP фагоцитированных микроорганизмов. Эти рецепторы по аналогии с толл-белками насекомых названы толл-подобными рецепторами (Toll-like receptors, TLR) млекопитающих. Дело в том, что мембранный рецепторный белок толл-кле-ток Drosophila melanogaster запускает активацию ка 20 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 скада внутриклеточных сигнальных молекул, завершающегося синтезом антимикробных пептидов, чрезвычайно важных для защиты насекомых от патогенов [4]. Точная идентификация и локализации гена, кодирующего рецептор TLR4, ответственный за чувствительность к ЛПС у мышей и человека, проведена с использованием метода позиционного клонирования [5]. Вслед за этим последовало открытие нескольких толл-подобных рецепторов клеток млекопитающих и человека. У человека TLR представляют собой семейство молекул, состоящее из 11 индивидуальных рецепторов, обозначаемых TLR-1, TLR-2 и т. д. [6]. TLR в состоянии распознать практически все основные типы патогенов, включая различные типы бактерий, вирусы, грибы, простейшие и паразиты. Выяснилось, что толл-белки и связанный с ними активационный сигнальный путь являются одной из наиболее древних эволюционно консервативных рецепторных и сигнальных систем, служащих для распознавания патогенов и активации защитных реакций [4-6]. Развитие этих работ привело к описанию принципов функционирования всей системы распознавания патогенов клетками млекопитающих [7]. Цикл этих исследований отмечен награждением Брюса Бойтлера Нобелевской премией 2011 года в области медицины. 3. Внутриклеточные цитоплазматические рецепторы, распознающие патоген-ассоциированные молекулярные паттерны патогенов после их попадания в цитоплазму клетки. К ним относятся NOD-по -добные рецепторы [8], которые в настоящее время обозначаются NLR (nucleotide-binding domain leucine-rich repeat containing receptors), а также MDA-5 и RIG-I-like RNA helicases (RLHs). Общим свойством всех клеточных (мембранных и цитоплазматических) ПРР является взаимодействие с PAMP и проведение активационного сигнала, указывающего на присутствие патогена и ведущего к активации защитных реакций. После связывания соответствующих лигандов все ПРР претерпевают конформационные изменения, нужные для освобождения сайтов взаимодействия с клеточными адап-терными молекулами и запуска каскада передачи сигнала [9]. Стимуляция клеток через различные ПРР может проходить с участием адаптерного белка MyD88, семейства киназ IRAK, внутриклеточного фактора TRAF6, ведущего к активации важнейшего транскрипционного фактора NFkB и его транслокации в ядро. NFkB прямо связывается с промотерными участками целого ряда генов, кодирующих молекулы, активирующие и регулирующие развитие воспалительной реакции, включая гены цитокинов. Второй важнейший путь сигналинга связан с индукцией экспрессии целого ряда так называемых генов, индуцируемых интерфероном (interferon-inducible), обычно экспрессирующихся при развитии противовирусного ответа (рис. 1). Следовательно, распознавание PAMP любых разновидностей патогенов приводит по крайней мере к двум принципиально важным типам реакций врожденного иммунитета: антибактериальной защите с развитием воспалительной реакции в тканях и к противовирусному ответу, где воспаление дополняется синтезом ИФН I типа - основным противовирусным медиатором врожденного иммунитета. Важно, что данный универсальный внутриклеточный сигнальный механизм функционирует при активации соответствующими PAMP разных ПРР. Следовательно, разные патогены после взаимодействия своих PAMP со специфическими рецепторами врожденного иммунитета могут вызвать развитие одинакового пути активации воспалительного ответа. На молекулярном уровне это подтверждено данными о различиях во внеклеточных доменах TLR, обеспечивающих специфичность распознавания PAMP, и напротив, очень большом сходстве строения внутриклеточных участков, нужных для проведения активационного сигнала [10]. Одним из важнейших событий в реализации клеточного ответа на молекулярные структуры патогенов является синтез одновременно нескольких семейств цитокинов, среди которых главными в развитии воспаления служат провоспалительные цитокины, в частности цитокины семейства ИЛ-1. Развитие воспаления обеспечивается синтезом комплекса провоспалительных и других цитокинов, стимулирующих большинство дальнейших событий в развитии воспалительной реакции и активации различных типов клеток, участвующих в поддержании и регуляции воспаления (табл. 1). Активация врожденного иммунитета вызывает развитие комплекса регулируемых цитокинами про-воспалительных реакций, приводящих к уничтожению и элиминации патогена. Вслед за этим происходит активация противовоспалительных сигналов, нужных для завершения воспаления. Эти сигналы необходимы не только для возврата защитных реакций к нормальному гомеостатическому состоянию, но также для развития репаративных процессов и для недопущения гиперреактивности и повреждения собственных тканей. Активация ПРР ведет не только к синтезу провоспалительных цитокинов и активации воспаления, но также вызывает усиление продукции антивоспалительных и регуляторных цитокинов, РАИЛ, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-13, а также появление регуляторных CD4+CD25+ Т-лимфоцитов, однако МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 21 I °1 Аипополисахариды, пептидогликаны, флагеллин, вирусные РНК и ДНК, Сро1у(ЗДНК и др. О TRAF6 NFkB JL IRF3 Патогены Патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (РАМР) Специфичные для распознавания структур патогенов внеклеточные домены Гомологичные внутриклеточныеТ! Идомены Два основных однотипных сигнальных пути активации синтеза цитокинов V Экспрессия генов провоспалительных цитокинови хемокинов Экспрессия генов интерферона ВОСПАЛЕНИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЙ ОТВЕТ Рис. 1. Сигнальные пути клеточных паттерн-распознающих рецепторов. TIR домены - Toll-IL-1 Receptor; адапторная молекула MyD88 - myeloid differentiation primary response protein 88; киназа IRAK-4 -IL-1 receptor associated kinase; TRAF6 - TNF receptor associated factor 6; транскрипционный фактор NFkB - nuclear factor kB; TRIF -TIR-domain-containing adaptor protein inducing IFNp; TBK1 - TRAF-family binding kinase 1; транскрипционный фактор IRF3 - Interferon responsive factor 3. если антивоспалительные цитокины индуцируются слишком рано и в больших концентрациях, это может вызвать состояние иммуносупрессии [11]. Очень важно, что мембранные и цитоплазматические ПРР способны также реагировать на отдельные эндогенные молекулы, образующиеся при повреждении тканей и клеточном стрессе. Эта небольшая группа молекул путем взаимодействия с ПРР обеспечивает передачу сигнала опасности и вследствие этого получила общее название danger-associated molecular patterns (DAMPs), или молекулы опасности. Ранее считалось, что ПРР способны распознавать только структуры патогенов, существенно отличающиеся от молекул синтезируемых клетками организма, следуя главному принципу работы иммунной системы, отличающей «свое» от «чужого». Однако строение некоторых ПРР дает возможность этим рецепторам взаимодействовать и с эндогенными молекулами, служащими сигналом развития клеточного стресса и повреждения тканей. Это позволяет системе рецепторов врожденного иммунитета распознавать патоло гические изменения в тканях, происходящие независимо от инфекции, и реагировать на них развитием стерильного воспаления, например при ишемии тканей, отложении солей мочевой кислоты при подагре, при появлении белков теплового шока или при травмах и в ряде других случаев [12]. Следует еще раз подчеркнуть, что молекулы, стимулирующие запуск стерильного воспаления, являются эндогенными и принципиально отличаются от PAMP микроорганизмов, однако весь последующий внутриклеточный сигналинг, синтез провоспалительных цитокинов и развитие воспаления одинаковы в обоих случаях и могут приводить к однотипным тканевым изменениям, ведущим к патологии (рис. 2). Таким образом, и экзогенные патогены и некоторые эндогенные молекулы опасности способны вызвать сходные клеточные и тканевые реакции. Этот принципиальный момент важен для всего последующего изложения роли цитокинов в патогенезе целого ряда заболеваний, вызванных развитием тканевого воспаления вне инфекционного процесса. 22 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 Т аблица 1 Функции клеток, активируемые в результате взаимодействия PAMP с ПРР № Функции клеток при активации ПРР Роль в защитных реакциях 2 3 5 6 Индукция синтеза провоспалительных цитокинов семейств ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО Индукция синтеза интерферонов 1 типа Индукция синтеза и экспрессии рецепторов ИЛ-8 и других хемокинов Активация экспрессии гена индуцибельной NO-син-тазы (iNOS) и генерации NO Синтез свободных форм кислорода Активация циклооксигеназы и липооксигеназы 10 11 12 13 Стимуляция экспрессии на поверхности эндотелия молекул адгезии (VCAM-1, E-селектин) Активация экспрессии гена фосфолипазы А2. Синтез фактора, активирующего тромбоциты Активация метаболизма соединительной ткани, пролиферации фибробластов и продукцию ими простаг-ландинов, коллагеназы, металлопротеиназ, нейтральных протеаз и др. ферментов Активация синтеза колониестимулирующих факторов Индукция синтеза цитокинов семейства ИЛ-12 Индукция дифференцировки дендритных клеток Индукция экспрессии антигенов гистосовместимости и костимуляторных молекул CD40, CD80/CD86 (B7) Распознавание рецепторами врожденного иммунитета Активация местного воспаления и системного острофазового ответа Противовирусная защита Привлечение различных типов клеток в очаг воспаления и миграция в лимфоидные органы Уничтожение патогенов, расширение сосудов для улучшения кровоснабжения, приводящее к отеку Уничтожение патогенов Синтез низкомолекулярных медиаторов воспаления (простагландинов и лейкотриенов). Расширение капилляров (артериол) для усиления притока крови в область очага воспаления, индукция лихорадки, регуляция активации лимфоцитов Усиление прикрепления лейкоцитов (главным образом нейтрофильных гранулоцитов) к эндотелию и трансмиграции в ткани с целью увеличения числа лейкоцитов для борьбы с патогеном в очаге воспаления Индукция прокоагулянтной активности. Усиление свертывания крови в мелких сосудах в зоне очага воспаления для блокады распространения патогена и остановки кровотечения при травмах Лизис и удаление поврежденных участков соединительной и костной ткани, заживление ран для регенерации тканей и восстановления их целостности Стимуляция кроветворения Дифференцировка Т-лимфоцитов Усиление представления антигенов и индукция дифференцировки Т-лимфоцитов Усиление представления антигенов и индукция дифференцировки Т-лимфоцитов Патогены Патоген-ассоциированные молекулярные структуры (РАМР) Эндогенные молекулы Холестерин, БТШ-70, БТШ-80, амилоид В, пальмитат, кристаллы уратов, кристаллы пирофосфата кальция и др. Danger-associated molecular patterns (DAMP) I и Инфекционное воспаление Стерильное воспаление Рис. 2. Распознавание структур патогенов и эндогенных молекул опасности рецепторами врожденного иммунитета. Ключевая роль ИЛ-1 и инфламмасом в развитии воспаления. В ряду первых генов, экспрессирующихся в ответ на распознавание структур патогенов рецепторами врожденного иммунитета, стоят гены цитокинов семейства интерлейкина-1 (ИЛ-1). Именно их экспрессия, активный синтез и секреция определяют ход дальнейших событий в развитии воспалительной реакции, активации каскада синтеза других цитокинов и медиаторов иммунитета, стимуляции функций антигенпредставляющих клеток и лимфоцитов, нужных для взаимодействия механизмов врожденного и приобретенного иммунитета, а также для вовлечения других систем в организацию комплекса защитных реакций в полном объеме. Эксперименты с рекомбинантными высокоочи-щенными препаратами показали, что у ИЛ-1 существует не менее 50 различных биологических функций, где мишенями служат клетки практически всех органов и тканей. Столь широкий спектр биологической активности сводится при внимательном анализе к одному ясному выводу: ИЛ-1 является главным 1 4 7 8 9 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 23 медиатором развития местной воспалительной реакции и острофазового ответа на уровне организма. Именно с этой точки зрения становятся понятными все его, на первый взгляд, необъяснимо разные биологические функции [13]. ИЛ-1 вместе с другими цитокинами стимулирует развитие целого комплекса защитных реакций организма, направленных на ограничение распространения инфекции, элиминацию внедрившихся микроорганизмов и восстановление целостности поврежденных тканей. При остром воспалении быстрое, но кратковременное увеличение его синтеза критически необходимо для развития всего комплекса защитных реакций для удаления патогена. Но следует помнить, что механизм действия ИЛ-1 связан с развитием тканевого воспаления, и хроническое превышение его физиологического уровня может привести к патологическим изменениям в тканях [14]. Такое хроническое увеличение синтеза ИЛ-1 известно в трех случаях: 1) при хроническом инфекционном воспалении; 2) при хроническом воспалительном процессе на фоне аллергии, аутоиммунных реакций, а также вызванном эндогенными молекулами опасности; 3) при наследственных аутовоспалительных процессах, связанных с генетическими дефектами белков в составе инфламмасомы и нарушением контроля над гиперпродукцией ИЛ-1р. Семейство ИЛ-1 состоит из 11 гомологичных по аминокислотной последовательности белков, которые, несмотря на высокую степень гомологии, обладают достаточно разными функциями. Среди них наиболее известны ИЛ-1а, ИЛ-1Р и ИЛ-18, обладающие провоспалительными свойствами, рецепторный антагонист ИЛ-1 (РАИЛ), блокирующий взаимодействие ИЛ-1а и ИЛ-1Р со специфическими рецепторами, и ИЛ-33, активирующий аллергическое воспаление. ИЛ-1Р и ИЛ-18 в отличие от ИЛ-1а, активно секретируются клетками человека в окружающую среду, причем их внутриклеточный процессинг протекает нестандартным путем с участием фермента ИЛ-1-конвертазы (или каспазы-1), превращающего как предшественник ИЛ-1р, так и предшественник ИЛ-18 в зрелые биологически активные секреторные формы с молекулярной массой около 18 кДа. У ИЛ-1Р нет типичного сигнального пептида, нужного для обычного пути секреции. Молекула предшественника должна быть конвертирована в секреторную форму с помощью ИЛ-1-конверта-зы. ИЛ-1-конвертаза (IL-1 converting enzyme, ICE) или каспаза-1 является сериновой протеазой и представляет собой гетеродимер, состоящий из двух различных полипептидных цепей с молекулярной массой 10 и 20 кДа [15]. Данный фермент специфичен в от ношении ИЛ-1Р и ИЛ-18, а также активен в отношении еще одного члена семейства ИЛ-1 - IL-1F7, но не действует на предшественник ИЛ-1а. Предшественник ИЛ-1Р не обладает биологической активностью, поэтому посттрансляционный процессинг путем расщепления каспазой-1 с образованием зрелой формы с молекулярной массой 18 кДа является обязательным условием для формирования биологически активного ИЛ-1р. В ходе продукции ИЛ-1Р биологически неактивная молекула предшественника сначала накапливается в цитозоле, а затем перемещается в специализированные секреторные лизосомы, где находится неактивная форма каспазы-1 - прокаспаза-1 [16]. Далее происходит активация прокаспазы-1 с образованием биологически активного фермента под влиянием нескольких цитоплазматических белков, формирующих так называемую инфламмасому [17]. Инфламмасомы представляют собой цитоплазматические гетерогенные белковые комплексы, распознающие молекулярные паттерны патогенов и эндогенные молекулы опасности и обеспечивающие перевод прокаспазы-1 в активное состояние для процессинга предшественников ИЛ-1Р и ИЛ-18 и образования их биологически активных форм, далее секретируемых из клеток. Инфламмасома не является внутриклеточной органеллой, а представляет собой функциональное образование или так называемую платформу из нескольких цитоплазматических белков. Прежде всего, это группа из 22 внутриклеточных цитоплазматических NOD-подобных белков, включая 14 NLRP белков, 5 NLRC белков, NAIP, NLRX и CIITA [18, 19], которые в ходе изучения имели разные названия, но в настоящее время имеют единую классификацию [8]. Таким образом, инфламмасомы гетерогенны по своему составу. В настоящее время известны несколько разных цитоплазматических белковых комплексов, проявляющих активность инфламмасом и отвечающих за образование биологически активной каспазы-1. Наиболее изучены инфламмасомы, сформированные с участием белка из группы NOD-подобных цитоплазматических паттерн-распознающих рецепторов - NLRP3, ранее известных также под другими названиями: Nalp3, cryopyrin, CIAS1, PYPAF1, CLR1.1. Этот тип инфламмасом активируется под влиянием целого ряда бактериальных производных (ЛПС, МДП, бактериальные РНК), а также ряда эндогенных молекул (кристаллы мочевой кислоты, в-амилоид) и экзогенных веществ (асбест, кремний, адъюванты на основе солей алюминия) [20, 21]. Второй из известных типов инфламмасом -NLRP1-инфламмасома, активирующаяся под воз 24 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 действием МДП, летального токсина Bacillus anthracis и некоторых других компонентов бактерий. Белок NLRP1 ранее назывался Nalp1, DEFCAP, NAC, CARD7 или CLR17.1. Для этого типа ин-фламмасомы показано, что очищенные цитоплазматические белки NLRP1, ASC и прокаспаза-1 in vitro в присутствии МДП формируют олигомерные комплексы, т. е. действительно, происходит связывание МДП, способное вызвать в клетке активацию всего описанного комплекса [22, 23]. Третий вариант инфламмасомы сформирован с участием белка NLRC4 (другие прежние названия: IPAF, CARD12, CLR2.1, CLAN), относящегося к NOD-подобным цитоплазматическим белкам и распознающего главным образом флагеллин. Активация этого типа инфламмасом может происходить независимо от распознавания флагеллина мембранными рецепторами TLR5, указывая на существование двух независимых путей распознавания этой микробной структуры: с помощью мембранных TLR5 и с помощью цитоплазматического белка NLRC4/IPAF. К активаторам NLRC4 ин-фламмасом относятся грамотрицательные бактерии: Salmonella, Shigella, Legionella и Pseudomonas. Возможно также существование специализированных инфламмасом для распознавания нуклеиновых кислот (AIM2 инфламмасомы), играющих важную роль при активации ответа и на бактериальные и на вирусные патогены [24]. Внутриклеточные NLR, так же как и мембранные TLR, взаимодействуют с молекулярными структурами микроорганизмов, что приводит к активации двух принципиально важных путей внутриклеточного сигналинга: 1) активация транскрипционного фактора NF-kB, его транслокация в ядро и запуск экспрессии генов цитокинов семейства ИЛ-1 и других провоспали-тельных цитокинов; 2) активация внутриклеточных белков, входящих в состав инфламмасомы, приводящая к образованию биологически активной каспазы-1 [25]. Таким образом, для продукции клетками биологически активного ИЛ-1^ требуется как минимум два сигнала. Первый сигнал генерируется при взаимодействии компонентов патогена либо эндогенных молекул опасности с мембранными или внутриклеточными паттерн-распознающими рецепторами, обеспечивающими через NF-kB индукцию экспрессии гена и появление в цитоплазме неактивного предшественника ИЛ-1р. Второй сигнал связан с активацией инфлам-масом, переводом прокаспазы-1 в активное состояние для обеспечения процессинга ИЛ-1^ в биологически активную секреторную форму (рис. 3). Молекулярный процессинг ИЛ-1^ с участием ин-фламмасом принципиально важен для противоин-фекционной защиты организма. Knockout мыши с дефектными генами каспазы-1 или генами белков, составляющих инфламмасому, имели пониженную способность развивать воспалительную реакцию при внедрении патогенов и противоинфекционную резистентность [26]. Цитокины при нормальном и патологическом ответе на инфекцию. Экспериментальное блокирование ряда провоспалительных цитокинов путем направленного удаления генов либо с помощью моноклональных антител или растворимых рецепторов приводит к снижению резистентности животных к инфекциям, вызванным различными грамотрица-тельными и грамположительными микроорганизмами, указывая на важную роль цитокинов в противо-инфекционной защите. И в экспериментальных и в клинических исследованиях продемонстрировано, что практически любой инфекционный процесс сопровождается активацией синтеза ИЛ-1, появлением белков этого семейства в тканях и увеличении уровней в циркуляции. Повышение концентрации провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО и ИЛ-8, в тканях служит маркером местного воспалительного ответа при гнойно-деструктивных процессах и коррелирует с выраженностью местной воспалительной реакции [27-29]. Талл'подобные рецепторы Клеточная мембрана Цитоплазмические ППР \j для вирусов и бактерий Rigl, MDA5, Nodi, Nod2 Инфламмасома NFkB > -► / ПроИЛ-ip -(ИЛ-1р)| 1 сигнал - распознавание патогенов, 2 сигнал - активация экспрессия гена и синтез неактивного каспазы-1 процессинг предшественника ИЛ-1|3 предшественника ИЛ-1р Рис. 3. Схема активации синтеза и процессинга ИЛ-1р. Пояснения в тексте. При ответе на внедрение патогенов и травмы продукция ИЛ-1 и других провоспалительных цитоки-нов начинается в зоне первого контакта клеток-про- МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 25 дуцентов с микроорганизмами, т. е. местно в области повреждения кожи и слизистых оболочек и в региональной лимфоидной ткани. В связи с этим и первые проявления биологического действия ИЛ- 1 сводятся к активации местных защитных реакций, а именно: локальной гиперемии, отеку, инфильтрации тканей лейкоцитами [30], вызывая развитие воспаления со всеми его классическими проявлениями. Провоспалительное действие ИЛ-1 направлено на индукцию экспрессии нескольких основных групп генов и активацию процессов, играющих ключевые роли в развитии воспалительной реакции как местно в тканях, так и на системном уровне (см. табл. 1). На местном уровне цитокины семейства ИЛ-1 ответственны за все последовательные этапы развития адекватного ответа на внедрение патогена, обеспечение его локализации и удаления, а затем восстановления поврежденной структуры тканей, где бы ни развивалась воспалительная реакция. В случае несостоятельности местных защитных реакций воспаление продолжает развиваться, возрастает синтез цитокинов, они попадают в кровоток, и их действие проявляется на системном уровне. Начинается следующий этап воспаления - системная воспалительная реакция или острофазовый ответ на уровне организма. В этом случае провоспалитель-ные цитокины оказывают влияние практически на все органы и системы организма, участвующие в формировании защитных реакций и в регуляции гомеостаза. На уровне целостного организма цитокины обеспечивают «сигнал тревоги», означающий, что настало время включить все резервы и перестроить работу всех систем организма для выполнения одной, но важнейшей для выживания задачи -борьбы с внедрившимся патогеном. При этом цито-кины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции. Видимо, такая система регуляции сформировалась эволюцион-но и несет безусловные выгоды для оптимального защитного ответа макроорганизма, поэтому нельзя ограничить понятие защитных реакций только участием механизмов врожденного и приобретенного иммунитета. В единой защитной реакции участвует весь организм и все системы, на первый взгляд не относящиеся к поддержанию иммунитета. И при развитии местного воспаления, и при острофазовом ответе на уровне организма, важную роль для нормальной регуляции гомеостаза играют количественные показатели синтеза цитокинов, в первую очередь провоспалительных, клетками различных органов и тканей. На местном уровне длительное превышение физиологического уровня продукции цитокинов ведет к нарушениям нормальной структуры тканей и нарушениям нормального физиологического процесса регенерации с невозможностью полноценного восстановления строения органов и тканей, например формированием рубцов кожи, цирроза печени и пр. На системном уровне даже кратковременное неконтролируемое превышение физиологических уровней провоспалительных цитокинов может приводить к необратимым нарушениям гомеостаза, что наблюдается при развитии сепсиса и септического шока. В основе иммунопатогенеза сепсиса лежит системная воспалительная реакция на инфицирование микроорганизмами, сопровождающаяся активацией лейкоцитов, синтезом цитокинов и других медиаторов. При сепсисе местное воспаление не справляется с патогеном, и развивается системный воспалительный ответ организма на инфекцию. Это послужило основой для введения термина «синдром системного воспалительного ответа» (SIRS - systemic inflammatory response syndrome), применяемого для обозначения воспалительного ответа на уровне организма при различных состояниях, включая сепсис с бактериемией, а также состояниях без определяемой бактериемии, таких как травма и острые воспалительные заболевания отдельных органов, например острый панкреатит [31, 32]. Синтез большинства цитокинов, участвующих в регуляции воспаления, возрастает при развитии сепсиса и коррелирует с уровнями других лабораторных тестов, тяжестью клинических проявлений и исходом заболевания. Лабораторные данные определения уровней цитокинов свидетельствуют о том, что чем выше были уровни провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) при поступлении больных с диагнозом «сепсис» в отделение интенсивной терапии, тем выше оказался уровень смертности [33]. В высоких концентрациях провоспалительные цитокины способны вызывать нейроэндокринные изменения, нарушения терморегуляции, активацию эндотелия, приводящую к увеличению выхода жидкости в ткани, расширению сосудов и снижению артериального давления (коллапс), диссеминированному внутрисосуди-стому свертыванию крови (ДВС-синдром), полиор-ганной недостаточности и гибели больного. Среди провоспалительных цитокинов перечисленные патологические изменения способен вызывать ФНО. Именно этот цитокин чаще всего называют «медиатором смерти». Введение рекомбинантного ФНО животным воспроизводит практически все симптомы септического шока и в высоких дозах вызывает их гибель. ФНО стал первым цитокином, об 26 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 наруженным в повышенных концентрациях у больных с септицемией и менингококковым сепсисом. Уровень ИЛ-1Р также оказался повышен в плазме крови больных сепсисом, однако это обнаружено не во всех исследованиях, тогда как ИЛ-1а вообще обнаруживался значительно реже. Самые высокие уровни ИЛ-1Р выявлены у больных с менингококко-вым сепсисом. У них концентрации ИЛ-1^ коррелировали с выраженностью бактериемии, тяжестью клинических проявлений и развитием септического шока. Другой член семейства ИЛ-1 - ИЛ-18 также оказался повышен у больных с сепсисом, и его уровень коррелировал с клиническими проявлениями сепсиса. Наиболее высокая степень корреляции с клинической картиной сепсиса получена при исследованиях уровней ИЛ-6 и ИЛ-10. Именно концентрация в плазме крови ИЛ-6 соответствовала клинической картине сепсиса по шкале APACHE II и могла быть критерием для прогнозирования исхода заболевания. Уровень этого цитокина также хорошо коррелировал с другими маркерами септического процесса: С-реактивным белком, компонентом комплемента С3а, лактатом и ФНО. В целом результаты изучения содержания различных цитокинов в плазме крови больных сепсисом, свидетельствуют, что при сепсисе возрастает содержание в плазме большинства провоспалительных цитокинов, многих хемокинов, колониестимулирующих факторов и других медиаторов, синтезируемых различными типами активированных клеток [33]. Важно, что антивоспалительные цитокины (ИЛ-10, РАИЛ и ТРФр) и растворимые рецепторы ФНО и ИЛ-6 тоже синтезируются в повышенных количествах при сепсисе. Средние уровни ИЛ-10 и РАИЛ выше при септическом шоке по сравнению с сепсисом и выше у умерших больных по сравнению с выжившими. В целом наиболее высокие уровни ИЛ-10 встречаются у больных с наименее благоприятным течением сепсиса и плохим прогнозом, причем чем выше соотношение уровней ИЛ-10 и ФНО, тем хуже прогноз [34]. Данные о гиперпродукции анти-воспалительных цитокинов у больных сепсисом привели к появлению понятия «синдром компенсаторного антивоспалительного ответа» (compensatory anti-inflammatory response syndrome - CARS). Считается, что CARS развивается вслед за системной воспалительной реакцией, выполняя функции ограничения гиперпродукции воспалительных цитокинов и системного воспаления, но у некоторых больных это может приводить к состоянию иммуносупрессии. При сепсисе могут последовательно развиваться две противоположные реакции: SIRS, а затем CARS. SIRS при выраженной гиперпродукции цитокинов может закончиться развитием септического шока в течение нескольких часов. В то же время чем ярче проявления CARS и глубже подавление синтеза и активности провоспалительных защитных цитокинов, тем выше вероятность перехода инфекционного процесса во вторичное иммунодефицитное состояние с развитием гнойно-воспалительных осложнений, хронического септического состояния. Результаты изучения динамики изменений уровней ци-токинов у больных позволяют заключить, что для сепсиса характерно двухстадийное развитие. На первой стадии наблюдается резкое увеличение синтеза провоспалительных цитокинов - «цитокиновый шторм», а далее происходит истощение их синтеза. Согласно клиническим данным, часть больных с сепсисом погибает в первые дни его развития в результате гиперпродукции цитокинов и острого развития системного воспалительного ответа. Однако у другой части больных, переживших эту острую фазу развития сепсиса, в последующие дни развивается имму-носупрессивное состояние, проявляющееся неспособностью далее бороться с первичной, вызвавшей септическое состояние, инфекцией. Кроме того, у таких пациентов возможно присоединение вторичной госпитальной инфекции, с которой в норме их иммунная система могла бы успешно справиться [35]. В данной ситуации вновь возможна активизация септического процесса с исходом в септический шок. Если CARS по своей выраженности менее глубок, вслед за ним следует возврат к исходному уровню синтеза цитокинов, нормальному функционированию иммунной системы и выздоровление больного. Возникновение септического шока и развитие патологических изменений в органах как следствие резкого повышения уровней провоспалительных цитокинов поставило вопрос о возможности терапевтического воздействия на систему цитокинов при сепсисе, а именно проведения антицитокиновой терапии, направленной на блокирование биологической активности или удаление цитокинов из циркуляции. Это стало поворотным моментом в изучении биологических функций цитокинов в целом, так как в данном случае цитокины из медиаторов защиты превратились в медиаторы патологии и стали не средствами, а мишенями патогенетически обоснованной терапии сепсиса. Основанием для формулирования концепции антицитокиновой терапии и начала клинических испытаний ан-тицитокиновых препаратов у больных сепсисом послужили экспериментальные данные об увеличении их уровней в плазме крови больных и успешные опыты по блокированию цитокинов при экспериментальном сепсисе у животных. Уже более 30 лет назад были предприняты первые попытки проведения МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 27 иммуносупрессивной терапии больных с сепсисом, вызывающей подавление синтеза цитокинов, с использованием глюкокортикоидных гормонов, которые применяются в клинической практике и по сей день. В экспериментах на животных помимо удаления ФНО показана возможность применения блокады ИЛ-1, ИЛ-6, хемокинов и других медиаторов для предотвращения развития септического шока. В первую очередь это касается ИЛ-1, для блокады которого используется естественно существующий ингибитор - рецепторный антагонист ИЛ-1 (РАИЛ), являющийся по значимости второй после ФНО мишенью проведения антицитокиновой терапии. В качестве антицитокиновых препаратов в клинической практике используются гуманизированные или полностью человеческие моноклональные антитела против цитокинов, растворимые рецепторы и химерные конструкции рецепторов и Fc-фрагментов антител, связывающие цитокины, и природные ингибиторы, получаемые в виде рекомбинантных препаратов. Несмотря на ясные экспериментальные данные об эффективности блокады цитокинов для предотвращения септического шока на моделях у животных, клинические испытания всех без исключения вариантов антицитокиновой терапии не дали положительных результатов. Хотя в отдельных пилотных исследованиях получены обнадеживающие клинические данные, результаты проведения мультицентровых плацебоконтролируемых клинических испытаний на большом числе больных не привели к увеличению показателей выживаемости при сепсисе. Одной из возможных причин неудачи проведения такой терапии является изначально неправильная посылка из-за несоответствия мышиной модели индукции септического шока при введении ЛПС или ФНО и реальной картине развития сепсиса у человека. Другим объяснением отсутствия клинического эффекта при антицитокиновой терапии больных сепсисом может быть неправильный подход к ее проведению в плане удаления или блокирования лишь одного из провоспалительных цитокинов. Возможно другие провоспалительные цитокины, формирующие цитокиновую сеть при сепсисе полностью сохраняют биологическую активность и обусловливают развитие симптоматики сепсиса. Косвенным подтверждением этой гипотезы служат результаты успешного применения низких доз препаратов стероидных гормонов при сепсисе, как известно, подавляющих синтез сразу нескольких эндогенных цито-кинов. С другой стороны, антицитокиновая терапия имеет несомненный успех при лечении аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний, в частности ревматоидного артрита, где назначение любого из антицитокиновых препаратов (анти-ФНО или анти-ИЛ-1) приводит к явному клиническому улучшению и свидетельствует о взаимосвязи биологической активности провоспалительных цитокинов при формировании цитокиновой сети. Однако наиболее вероятным объяснением служит признание совершенно иной - защитной - роли цитокинов при сепсисе, а не только попытка представить их в качестве медиаторов развития патологических изменений в тканях. Видимо, цитокины нужно блокировать в очень короткий промежуток времени, когда они могут вызвать развитие септического шока. В другое время их удаление из организма может нанести вред больному, так как приведет к нарушению противоинфекционной защиты. Наличие иммунодефицита в определенный период развития сепсиса ставит вопрос и о возможности применения иммуностимулирующей терапии при сепсисе, в том числе иммуностимулирующей терапии цитокинами, например, рекомбинантными препаратами ИЛ-1 и ИЛ-2, но с обязательным учетом клинической стадии сепсиса и уровней эндогенных цитокинов. Безусловно, цитокины служат важнейшими факторами иммунопатогенеза сепсиса. Однако именно при сепсисе для системы цитокинов впервые продемонстрирована применимость философского закона перехода количества в качество, когда физиологические уровни цитокинов выполняют защитные функции по борьбе с инфекционными агентами, но повышение их концентраций приводит к совершенно иным биологическим эффектам и может вызвать патологию и даже гибель организма. По-видимому, роль цитокинов в патогенезе сепсиса двояка, а их биологические эффекты, как уже указывалось, зависят от концентрации в циркуляции и в тканях. Цитокины в патогенезе ревматоидного артрита. Ревматоидный артрит (РА) - яркий пример неинфекционного заболевания, где целый ряд цитокинов играет существенную роль в развитии тканевого воспаления и формировании клинических симптомов поражения суставов. Несмотря на то, что этиология большинства аутоиммунных заболеваний остается неизвестной, многие аспекты их иммунопатогенеза изучены достаточно подробно. Помимо безусловного влияния генетических факторов, например носитель-ства определенных генов главного комплекса гистосовместимости, для развития многих аутоиммунных процессов большое значение имеют цитокины, регулирующие все стороны иммунологической реактивности. При развитии иммунопатологических процессов нарушения в работе иммунной системы и клинические проявления во многом зависят от баланса клонов Тх1 и Тх2, а также Тх17, основанного на соотношении 28 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 продукции ими нескольких семейств цитокинов. Активация одного из типов Т-хелперных клонов может направить иммунный ответ по определенному пути развития и вызвать формирование иммунопатологических состояний, в частности связанных с проявлениями аутоиммунитета. Ревматоидный артрит - аутоиммунное заболевание, поражающее главным образом синовиальную оболочку, хрящевую и костную ткань суставов. Ци-токины являются одними из главных медиаторов развития патологических изменений в ткани суставов при РА, выступая в роли посредников между активацией иммунной системы в результате индукции аутоиммунитета, развитием хронического воспалительного процесса и деструкцией суставов. Аутоиммунные нарушения при развитии РА возникают задолго до клинических проявлений поражения суставов и заключаются в формировании аутоантител к IgG, известных под названием «ревматоидные факторы» и аутоантител к циклическим цитруллиниро-ванным пептидам, коллагену II типа и гликопротеину 39. Эта «досуставная» стадия иммунопатогенеза РА может продолжаться несколько лет, причем механизмы нарушения толерантности Т- и В-лимфоцитов, ведущие к развитию аутоиммунных нарушений, остаются нераскрытыми. Вслед за этим у генетически предрасположенных индивидуумов начинается развитие суставной фазы заболевания, собственно суставных клинических проявлений РА. Тканевые проявления в области суставов начинаются с гиперплазии синовиальной оболочки. В норме она содержит единичные клетки, но при развитии аутоиммунного воспаления становится инфильтрированной синовиальными фибробластами, активированными макрофагами, тучными клетками, CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, НК-и НКТ-клетками. Все эти типы клеток активированы участием в аутоиммунном воспалении и синтезируют целый спектр провоспалительных и иммуноре-гуляторных цитокинов и хемокинов. Именно цитокины в настоящее время считаются основными факторами иммунопатогенеза РА на стадии суставных проявлений [36]. Синтезируемые цитокины в первую очередь действуют местно в области суставной сумки, усиливая проявления воспалительной реакции и привлекая в данную зону другие клетки. В то же время повышенный синтез цитокинов в области воспаленного сустава может приводить к хроническому возрастанию их концентрации в кровотоке и к развитию системных проявлений биологического действия. Хроническое увеличение уровня ИЛ-1, ФНО и ИЛ-6 в циркуляции приводит к развитию нарушения метаболизма костной ткани на уровне организма, ведущего к появлению клинических признаков остеопороза трубчатых костей. ИЛ-6 стимулирует синтез острофазовых белков в печени, а ФНО вмешивается в метаболизм липидов, вызывая кахексию. Хронически высокий уровень провос-палительных цитокинов также вызывает центральные нарушения, связанные с развитием депрессии и снижением познавательной активности. Центральную роль в патогенезе РА играют Т-лим-фоциты, запускающие развитие тканевых проявлений РА в синовиальной оболочке суставов. Первоначальные исследования, проведенные на модели хронического коллаген-индуцированного артрита у мышей и крыс, позволили предположить, что развитие артрита связано в первую очередь с популяцией Т-лимфо-цитов хелперов 1 типа (Тх1), активация которых приводит к синтезу ИЛ-2, ИФНу и ФНО. Однако опыты на knockout мышах, искусственно лишенных генов данных цитокинов, не подтвердили эту гипотезу. Оказалось, что удаление генов ИФНу или рецептора ИФНу приводило к усилению проявлений артрита, а не к лечебному эффекту, как это ожидалось. Примерно то же получилось в экспериментах с удалением гена субъединицы р35 ИЛ-12 - цитокина, стимулирующего дифференцировку Тх1 [37]. Следовательно развитие артрита не зависит от субпопуляции Тх1, более того, цитокины этих Т-хелперных клонов могут даже защищать животных от симптомов артрита. Ситуация прояснилась после открытия нового типа Т-хелперных клонов - Т-хелперов, синтезирующих цитокины семейства ИЛ-17 (Тх17). Проведенные эксперименты показали, что мыши, лишенные гена ИЛ-23 (р19), индуцирующего дифференцировку Тх17, либо гена самого ИЛ-17 резистентны к развитию экспериментального коллаген-индуцированного артрита [38]. Таким образом, Т-клеточные клоны Тх17 могут оказаться важными индукторами артрита. У больных РА в синовиальной оболочке обнаружены плазмацитоидные и миелоидные дендритные клетки, которые вместе с синовиальными макрофагами синтезируют широкий спектр цитокинов, способных индуцировать дифференцировку наивных Т-лимфоцитов в любом направлении. В синовиальной жидкости при анализе экспрессии генов цитокинов по уровню мРНК и при иммуноцитохимическом анализе показано, что клетки синовиальной оболочки синтезируют ИЛ-12 и ИЛ-18, направляющие дифференцировку Т-лимфоцитов в сторону Тх1, ИЛ-4 - в сторону Тх2, а также ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-23 для развития Тх17. В отличие от экспериментов на животных, где доказана патогенетическая роль Тх17 в развитии артрита, у больных РА пока отсутствуют убедительные доказательства преиму МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 29 щественной активации одного из типов Т-хелперов. Тем не менее в целом активация CD4+ Т-лимфоци-тов хелперов аутоантигенами соединительной ткани суставов считается доказанной, и Тх17, безусловно, принимают активное участие в этом процессе. Синовиальные Т-лимфоциты активируют тканевое воспаление за счет синтеза цитокинов, главным образом цитокинов семейства ИЛ-17. Цитокины этого семейства стимулируют созревание и функциональную активацию нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов и синовиальных фибробластов, синтез ими провоспалительных цитокинов и хемокинов, продукцию простагландинов и металлопротеиназ. Провоспалительные цитокины (семейства ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО) запускают каскад активирующих сигналов, приводящих к значительному усилению воспалительной реакции и вовлечению в развитие воспаления практически всех без исключения клеток, находящихся в синовиальной оболочке. Параллельно за счет синтеза различных хемокинов происходит активное привлечение в ткани практически всех типов лейкоцитов из сосудистого русла, которые активируются под влиянием синтезируемых цитокинов. Тем самым замыкается положительная петля обратной связи, приводящая к еще большей активации воспаления в ткани сустава. Синтез цитокинов и индукция воспаления при РА тесно связаны с разрушением хрящевой и костной ткани в области суставов. При развитии воспаления суставов под влиянием провоспалительных цитокинов происходит активация хондроцитов, переходящих в активное катаболи-ческое состояние, характеризующееся синтезом мат-риксных металлопротеиназ, коллагеназы и других ферментов, разрушающих хрящевую ткань [39]. Помимо различных субпопуляций Т-лимфоци-тов хелперов в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости больных РА обнаружены регуляторные Т-лимфоциты (Трег) с фенотипом FoxP3+CD4+CD25+, однако их функциональная активность существенно снижена, и эти клетки не способны подавить развитие аутоиммунного воспаления при РА. Возможно, такое подавление Трег связано с прямым или опосредованным действием ФНО и других провоспалительных цитокинов, так как после проведения антицитокиновой терапии (анти-ФНО) функциональная активность Трег, выделенных из полости суставов восстанавливалась [40]. Более того, обнаружено, что у Трег, выделенных от больных РА, активность транскрипционного фактора FoxP3 и, соответственно, иммуносупрессорная активность Трег специфически блокирована путем дефосфорилирова-ния по сайту Ser418 ферментом протеинфосфатазой 1, чья экспрессия в синовиальных клетках стимулирует ся ФНО. Сниженная функция Трег у больных РА коррелировала с увеличением числа CD4+ Т-лимфо-цитов, синтезирующих ИЛ-17 и ИФН-у [41]. Таким образом, ФНО не только обладает прямым провоспа-лительным действием, но способен также подавлять функции Трег лимфоцитов. Не менее важна и роль цитокинов семейства ИЛ-1 (ИЛ-1а, ИЛ-1Р и ИЛ-18), экспрессия которых тоже обычно повышена у больных РА. Доказательством значения ИЛ-1 служит то, что в опытах на knockout мышах удаление гена естественного ингибитора ИЛ-1 - РАИЛ - приводило к спонтанному развитию эрозивного артрита по механизму активации функций Тх17 [42]. По сути это вело к нарушению нормального баланса в семействе ИЛ-1 и возможности проявления действия агонистов. Сейчас данные наблюдения подтверждены у человека. Оказалось, что у лиц с достаточно редкой мутацией регуляторных белков в составе инфламмасомы, приводящей к гиперпродукции ИЛ-1р, развивается спонтанная системная воспалительная реакция, сопровождающаяся развитием симптомов артрита [43]. Роль ИЛ-1 в патогенезе РА доказана и великолепными результатами проведения антицитокиновой терапии у больных с использованием препаратов РАИЛ. Удивительным кажется то, что и блокирование ФНО, и блокирование ИЛ-1, а как показали последние клинические исследования, также ИЛ-6 и ИЛ-17 у больных РА приводят к практически одинаковым клиническим эффектам, заключающимся в значительном улучшении клинической симптоматики. Таким образом, в результате развития аутоиммунного процесса при РА происходит значительное изменение синтеза нескольких групп цитокинов, приводящее к формированию аутоиммунного воспаления, патологических изменений суставов и клинической картины заболевания. Наибольшее значение в иммунопатогенезе РА имеют следующие группы провоспалительных цитокинов: цитокины семейства ИЛ-1 (ИЛ-1а, ИЛ-1р, ИЛ-18 и, вероятно, ИЛ-36); цитокины семейства ФНО, ИЛ-6, цитокины, продуцируемые Тх17, прежде всего ИЛ-17А и ИЛ-HF, определяющие тип развития тканевого воспаления и запускающие синтез ИЛ-1 и ФНО. Перечисленные цитокины самостоятельно либо посредством индукции синтеза других медиаторов активируют функциональную активность всех типов клеток, участвующих в развитии воспаления и поражения суставов. Цитокины - ведущие медиаторы развития патологии при метаболическом синдроме. В 1988 г. G. Reaven описал симптомокомплекс, включавший гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глю 30 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 козе, гипертриглицеридемию, низкий уровень липо-протеинов высокой плотности и артериальную гипертензию, объединив их под названием «синдром X», который в дальнейшем получил название «метаболический синдром». Описанные нарушения связаны единым происхождением - первичной инсулиноре-зистентностью (снижением ответа инсулинчувстви-тельных тканей на инсулин при его достаточной концентрации) и сопутствующей компенсаторной гиперинсулинемией, служащей причиной возникновения и развития метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к развитию сахарного диабета 2-го типа, атеросклероза и ишемической болезни сердца. Метаболический синдром - это комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, клинической манифестации в виде сахарного диабета, артериальной гипертензии и атеросклеротических поражений сосудов. Важнейший компонент метаболического синдрома - увеличение массы жировой ткани, в основном по типу абдоминального ожирения. Жировая ткань способствует развитию инсулинорезистентности, так как существует прямая зависимость между степенью развития абдоминально-висцеральной жировой ткани и выраженностью инсулинорезистентности, однако пока окончательно не изучены все возможные причины и механизмы развития инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении, не все составляющие метаболического синдрома можно четко связать и объяснить инсулинорезистентностью. Возможно, в развитии метаболического синдрома участвуют некоторые цитокины, активно синтезируемые клетками жировой ткани. Адипокины. Действительно, существует особая группа цитокинов, не связанных ни структурно, ни функционально, но синтезируемых клетками жировой ткани и поэтому названных адипоцитокинами или адипокинами. К адипокинам относятся лептин, адипонектин, резистин, ретинол-связывающий протеин 4 (retinol-binding protein 4, RBP4), липокалин 2, ангиопоэтин-подобный белок, а также ряд известных цитокинов из других семейств, которые могут синтезироваться клетками жировой ткани: ФНО, ИЛ-6, ИЛ-18, хемокины CCL2, CXCL5 и некоторые другие медиаторы [44]. Интерес к адипокинам возник в связи с ростом в мире числа людей, страдающих ожирением и взаимосвязанными метаболическими нарушениями и сердечно-сосудистыми заболеваниями. При ожирении соотношение клеток жировой ткани и остальных клеток организма существенно возрастает, соответственно повышается и уровень продукции адипокинов, попадающих в циркуляцию и способных оказать влияние на целый ряд физиологических процессов. В жировой ткани адипокины синтезируются тремя основными группами клеток: 1) собственно адипоцитами; 2) фибробластами, представляющими собой клетки стромы жировой ткани и потенциально способными дифференцироваться в адипоциты; 3) макрофагами, особенно интенсивно инфильтрирующими жировую ткань при ожирении. Двумя основными цитокинами, синтезируемыми адипоцитами и обладающими важнейшими регуляторными функциями, являются лептин и адипонек-тин [45]. Их рецепторы широко распространены на клетках сердечно-сосудистой и иммунной систем. Экспрессия гена в жировой ткани и уровень лептина в кровотоке коррелируют с массой тела. Концентрация лептина в плазме периферической крови при ожирении может достигать нескольких десятков нанограмм в миллилитре. Продукция лептина возрастает под действием ФНО и других провоспалитель-ных цитокинов, инсулина и эстрогенов. Люди с очень редким генетическим дефектом, связанным с отсутствием лептина, имеют повышенный аппетит и страдают ожирением. У них выявлены выраженная гиперлипидемия, гиперинсулинемия, резистентность к инсулину, нейроэндокринные и иммунные нарушения. У таких больных это состояние может быть частично скорректировано введением лептина. Лептин может проявлять свое действие непосредственно в месте синтеза в жировой ткани и попадая в циркуляцию, где он достигает гипоталамуса, регулирует синтез тиротропина и влияет на энергетический обмен. Лептин также участвует в процессах заживления ран путем активации неоангигенеза и важен для нормального функционирования плаценты. Центральное действие лептина заключается в снижении аппетита. С одной стороны, это может служить механизмом отрицательной обратной связи в регуляции формирования жировых запасов. С другой стороны, лептин может быть одним из медиаторов действия провоспалительных цитокинов, как известно, снижающих аппетит, действуя через ЦНС. Синтез лептина, но не адипонектина индуцируется провоспалительными цитокинами, ФНО и ИЛ-1. Возможно и существование еще одной петли отрицательной обратной связи. При ожирении растет синтез адипоцитами и уровень ФНО в плазме, но ФНО является известным фактором, вызывающим снижение массы тела и даже истощение (кахексию). Отсюда одно из его первых названий - ка-хектин. Свое действие ФНО оказывает, МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 31 стимулируя активность фермента липопротеинлипа-зы, препятствующей усвоению жирных кислот и накоплению нейтральных липидов в адипоцитах, приводя к снижению запасов жира в организме. Уровни ФНО и ИЛ-6 возрастают в плазме периферической крови лиц, страдающих ожирением, но снижаются при уменьшении массы тела [46, 47]. Лептин служит митогенным фактором и стимулирует пролиферацию целого ряда клеток: клеток -предшественников гемопоэза, клеток эндотелия, нормальных и трансформированных эпителиальных клеток. Одновременно лептин проявляет антиапоп-тотическое действие. По-видимому, синтез лептина в развивающейся жировой ткани нужен для процесса неоваскуляризации. Повышенный синтез лептина и увеличение его уровня в циркуляции может создавать выгодные условия для роста опухолей, где развитие новых сосудов критично для инвазивного роста. Именно поэтому ожирение может быть и блокирует индуцированный лептином синтез ФНО макрофагами. Резистин также снижает резистентность к инсулину и усиливает утилизацию глюкозы клетками различных тканей. Истинные адипокины, синтезируемые адипоцита-ми, оказывают влияние на тканевое воспаление и иммунологические реакции путем взаимодействия со специфическими рецепторами, экспрессируемыми многими клетками иммунной системы. Естественно, этим действием обладают провоспалительные и другие цитокины, синтезируемые адипоцитами и различными другими клетками в составе жировой ткани. Лептин, адипонектин и резистин главным образом оказывают иммуномодулирующее действие и влияют на сосуды, эндотелий и гладкомышечные клетки. Действие адипокинов на основные физиологические процессы, суммированное в таблице 2, свидетельствует о существовании по крайней мере двух цитокинов, лептина и адипонектина с противополо- Таблица 2 Влияние адипокинов на некоторые физиологические процессы организма Адипокины Влияние на иммунную систему Влияние на сосуды Влияние на метаболические процессы Лептин Адипонектин Провоспалительное действие. Активация функций лейкоцитов, НК клеток, Т-лимфоцитов (Тх1), усиление синтеза провоспалитель-ных цитокинов (ФНО, ИЛ-6) Антивоспалительное действие. Подавление активации клеток иммунной системы и синтеза провос-палительных цитокинов. Увеличение синтеза ИЛ-10 Активация эндотелия, приводящая к функциональным нарушениям, усиление развития атеросклероза. Уровень в плазме коррелирует с повышенным артериальным давлением Протективное действие на сосуды. Уровень в плазме отрицательно коррелирует с уровнем липидов низкой плотности Вызывает гиперлипи-демию, гиперинсули-немию, резистентность к инсулину Предотвращает резистентность к инсулину, усиливает утилизацию глюкозы фактором риска для развития рака именно за счет повышенного синтеза ангиогенных адипокинов [48], и в этом может заключаться причина роста заболеваемости раком при метаболическом синдроме. В отличие от лептина синтез адипонектина в жировой ткани отрицательно коррелирует с массой тела и подавляется при ожирении. В норме уровень адипонектина в плазме в сравнении с другими цито-кинами очень высокий - 5 - 10 мг/мл. У тучных людей уровни циркулирующего адипонектина снижены. Функции адипонектина в целом противоположны биологическому действию лептина. В основном это противовоспалительное, антидиабетическое и защитное в отношении сосудов действие. Физиологическая роль адипонектина сводится к усилению чувствительности клеток к действию инсулина либо предотвращению резистентности к инсулину. Ади-понектин также стимулирует функции эндотелия жным типом биологической активности, уровень которых в плазме прямо зависит от степени развития либо просто объема жировой ткани в организме. Ожирение часто сопровождается изменениями состояния эндотелия, сосудистыми нарушениями и симптомами системного воспалительного ответа, вызванного дисрегуляцией синтеза цитокинов, главным образом уникальных цитокинов, синтезируемых клетками самой жировой ткани. Эти изменения могут служить одним из объяснений резкого увеличения числа сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с избыточной массой тела. Главный вывод по изучению адипокинов заключается в том, что увеличение объема жировой ткани сопровождается синтезом провоспалительных цитокинов (адипокинов), стимулирующих воспалительные изменения в тканях. Формирование хронического воспаления служит причиной развития патологии, сопутствующей ожи 32 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 рению (более подробно механизмы этих процессов рассмотрены ниже). По-видимому, жировая ткань больше не может считаться просто органом сохранения запасов энергии. Скорее, это настоящий эндокринный и иммунный орган со своими функциями, проявляющимися в регуляции физиологии организма и в развитии нарушения обменных процессов и сердечно-сосудистой патологии. Более точные молекулярные механизмы участия цитокинов в патогенезе нарушений при метаболическом синдроме стали проясняться при изучении их влияния на развитие стерильного воспаления под влиянием эндогенных DAMP, концентрация которых резко возрастает в тканях и в циркуляции при развитии этого состояния. Несмотря на отсутствие видимых признаков инфекции либо аутоиммунной природы длительной активации клеток иммунной системы, хроническое воспаление при ожирении является триггером формирования патологических процессов при этом состоянии, включая диабет 2-го типа, атеросклероз, дисфункции нервной системы и вторичное имму-нодефицитное состояние. Как описано выше, эти процессы напрямую связаны с адипокинами, активно секретируемыми клетками жировой ткани. Вновь оказывается, что тогда как синтез цитокинов при инфекции является защитным механизмом, при ожирении они могут стать причиной формирования патологии, и это связано с активацией их синтеза при взаимодействии паттерн-распознающих рецепторов с DAMP. При ожирении DAMP представлены свободными жирными кислотами, кристаллами мочевой кислоты, в-амилоидом, соединениями кремния и рядом других эндогенных молекул, концентрация которых значительно возрастает при метаболическом синдроме. При этом, некоторые DAMP, например свободные жирные кислоты, взаимодействуют с мембранными толл-подобными рецепторами, тогда как многие другие способны связываться с цитоплазматическими рецепторами в составе инфламмасомы и активировать продукцию биологически активных ИЛ-1Р и ИЛ-18 с последующим развитием классической воспалительной реакции [49]. Авторы продемонстрировали, что экспериментальное блокирование функции инфламмосом у животных приводит к снижению синтеза провоспалительных цитокинов в жировой ткани и печени, подавлению воспаления и снижению резистентности к инсулину. Следовательно, инфламмасомы воспринимают эндогенные DAMP и участвуют в развитии хронического воспаления при ожирении и метаболическом синдроме и в формировании инсулинорезистентности. Особенно ярко это проявляется при анализе роли инфламмасом и ИЛ-1 в развитии сахарного диабета. Диабет. Развитие диабета 1-го типа связано с аутоиммунными механизмами деструкции клеток островков поджелудочной железы, тогда как диабет 2-го типа характеризуется развитием аутовоспалительного процесса с появлением вначале резистентности тканей к инсулину с последующим нарушением основной функции в-клеток островков и снижением синтеза инсулина [50]. Патогенез диабета 2-го типа безусловно связан с ожирением и хроническим вялотекущим воспалительным процессом, сопровождающимся синтезом провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-1. ИЛ-1в давно известен в качестве медиатора, индуцирующего апоптоз в-клеток островков Лангер-ганса поджелудочной железы, что приводит к развитию диабета 1-го типа [51]. В биопсийном материале поджелудочной железы больных диабетом 2-го типа обнаружена повышенная продукция ИЛ-1в, причем увеличение уровня глюкозы служит индуцирующим фактором для синтеза ИЛ-1в, который способен запускать апоптоз в-клеток. Таким образом, усиление местной продукции ИЛ-1в клетками островков Лангерганса может приводить к прогрессивному нарушению инсулинсинтезирую-щей функции поджелудочной железы [52]. У больных диабетом 2-го типа на фоне метаболического синдрома ИЛ-1 также может служить фактором раннего начала и более быстрой прогрессии нарушений функции поджелудочной железы. Открытие процессинга ИЛ-1в с участием инфламмасом дало существенный толчок в понимании механизма участия данного цитокина в развитии патологии. Выяснилось, что при диабете созревание биологически активного ИЛ-1в происходит главным образом с участием одного из известных типов инфламмасом - NLRP3 ин-фламмасом, состоящих из цитоплазматического белка NLRP3 (nucleotide-binding domain, leucine-rich-containing family, pyrin domain-containing-3), распознающего как структуры патогенов, так и эндогенные молекулы опасности; белка ASC (apoptosis associated speck-like protein containing a CARD) и прокаспазы-1 [53]. Именно NLRP3-инфламмасомы служат сенсорами метаболических нарушений, отвечая активацией синтеза ИЛ-1в, развитием хронического воспалительного процесса в ткани поджелудочной железы, что приводит к нарушению синтеза инсулина клетками Лангерганса и общему повышению резистентности к инсулину при метаболическом синдроме. Общая схема развития диабета 2-го типа при метаболическом синдроме может быть представлена следующим образом (рис. 4). Ожирение приводит к метаболическому стрессу, появлению и повышению концентрации в циркуля МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 33 Увеличение уровня свободных жирных кислот, ЛПНП, (3-амилоида, холестерина, уратов натрия, пирофосфата кальция и другие эндогенных молекул опасности Увеличение синтеза лептина клетками жировой ткани О Связывание с ПРР, Активация NLRP3 инфламмасом, активация NFkB, + образование каспазы-1, синтез проИЛ-1 процессинг ИЛ-1 Увеличение уровня ИЛ-1 и других провоспалительных цитокинов. Хроническое воспаление. Снижение синтеза РАИЛ, увеличение синтеза ИЛ-1 в ткани поджелудочной железы, увеличение синтеза хемокинов, привлечение лейкоцитов, развитие тканевого воспаления Повреждение клеток островков поджелудочной железы. Снижение синтеза инсулина. Рис. 4. Роль цитокинов в патогенезе диабета 2-го типа при метаболическом синдроме. ции и в ткани поджелудочной железы свободных жирных кислот, липопротеинов низкой плотности, в-амилоида, холестерина, солей мочевой кислоты (уратов натрия), пирофосфата кальция и ряда других молекул, которые относятся к группе эндогенных молекул опасности. Это приводит, с одной стороны, к их связыванию толл-подобными рецепторами с запуском синтеза ИЛ-1Р и других провоспалительных цитокинов и, с другой стороны, к взаимодействию с цитоплазматическими сенсорами DAMP, активации инфламмасомы и процессингу предшественника ИЛ-1Р в биологическую активную форму с последующим развитием тканевого воспаления и повреждением клеток Лангерганса [54, 55]. В то же время клетки избыточно развившейся жировой ткани сами синтезируют несколько провоспалительных цитоки-нов и главный адипокин - лептин. Лептин, достигая ткани поджелудочной железы, способен дополнительно стимулировать синтез ИЛ-1Р и подавлять синтез рецепторного антагониста ИЛ-1, меняя соотношение в системе ИЛ-1 в сторону продукции про-воспалительного медиатора [56]. У больных диабетом 2-го типа блокирование ИЛ-1 путем введения препарата РАИЛ анакинры уже дало положительные клинические результаты [57]. В клинических испытаниях продемонстрировано, что антагонисты ИЛ-1 (анакинра, моноклональные антитела против ИЛ-1) вызывают снижение уровня глюкозы в крови, повышают секрецию инсулина. Антагонисты ФНО не обладают таким действием, подтверждая специфичность ИЛ-1-зависимого механизма развития диабета. В настоящее время проводятся клинические испытания анакинры и у больных сахарным диабетом 1-го типа. Атеросклероз. В настоящее время существует точка зрения, согласно которой в развитии атеросклероза основное значение имеет воспаление в области стенки сосуда, связанное с нарушениями липидного обмена и вызванное главным образом липопротеина-ми низкой плотности (ЛПНП). Отложения ЛПНП в стенке артерий приводят к образованию атеросклеротических бляшек - главного морфологического признака развития атеросклероза сосудов. В процессе отложения ЛПНП происходит активация синтеза эндотелиальными и гладкомышечными клетками хе-мокина MCP-1, основной функцией которого является привлечение в ткани макрофагов. Привлечение в область отложения ЛПНП макрофагов под действием MCP-1 является важнейшим фактором дальнейшего развития атеросклеротической бляшки. Привлеченные макрофаги, пытаясь очистить стенку сосуда от избытка липидов, активно захватывают холестерин и ЛПНП с помощью так называемых ре-цепторов-мусорщиков (scavenger receptors) и постепенно превращаются в пенистые клетки. Атеросклеротические бляшки содержат наполненные липопротеинами пенистые клетки, а также макрофаги, находящиеся на разных стадиях активации, тучные клетки и лимфоциты. Развитие воспаления, лежащее в основе распада бляшек и нарушения целостности стенки сосудов, связано с типичным механизмом активации клеточных Toll-подобных рецепторов 34 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 (TLR) и индукции синтеза каскада провоспалитель-ных цитокинов. В области бляшки TLR экспрессируются моноцитами, макрофагами, эндотелиальными, дендритными и тучными клетками. Откладывающиеся в области атеросклеротической бляшки окисленные ЛПНП могут служить эндогенными лигандами TLR, главным образом TLR-4. Лигандами TLR в зоне бляшки также служат белки теплового шока и компоненты микроорганизмов, проникающих в бляшки, например ЛПС или белки хламидий, которые, как сейчас считается, таким способом могут участвовать в развитии атеросклероза. Взаимодействие всех этих лигандов с TLR приводит к активации стандартного сигнального пути с участием NF-kB, приводящего к синтезу провоспалительных цитоки-нов, хемокинов, молекул адгезии, различных типов протеаз, простагландинов, кислородных и азотных радикалов [58]. Как и в случае диабета 2-го типа, в развитии воспаления в стенке сосуда по описанному механизму активации рецепторов врожденного иммунитета принимают участие ЛПНП и холестерин, служащие в данном случае главными эндогенными молекулами опасности, активирующими тканевое воспаление путем синтеза провоспалительных цитокинов [54]. Дальнейшее развитие воспалительной реакции представляет собой основное проявление врожденного иммунитета и приводит к активации процесса формирования бляшки, привлечению новых клеток, полному закрытию просвета сосуда или переходу бляшки в стадию распада с образованием тромбов, также способных закупорить сосуды по ходу кровотока и вызвать серьезные осложнения. Развитие атеросклеротической бляшки проходит также с участием Т-лимфоцитов хелперов (CD4+), секретирующих ИЛ-2, ИФНу и ФНО [59]. Эти цитокины служат дополнительными факторами активации макрофагов, лимфоцитов и увеличения воспалительной реакции в зоне бляшки, усиливая процессы ее роста и распада. Основными проатерогенными цитокинами являются ИЛ-12, ИЛ-18 и ИФНу. Все они связаны с дифференцировкой Т-лимфоцитов хелперов 1-го типа, роль которых в развитии атеросклероза считается твердо установленной [60]. Возможно, в патогенезе атеросклероза также активно участвуют цитокины Т-хелперов 17 и некоторые цитокины Т-хелперов 2 типа, например ИЛ-4 [60]. Активация эндотелиальных клеток является важной составляющей развития воспалительного процесса. Под действием провоспалительных цитокинов эндотелиоциты экспрессируют адгезионные молекулы ICAM-1, VCAM-1, поверхностные E- и P-селе-ктины, играющие ключевую роль в прикреплении лейкоцитов и тромбоцитов к поверхности эндотелия и их экстравазации. Т-лимфоциты и макрофаги сек-ретируют несколько цитокинов, вызывающих активацию гладкомышечных клеток сосудов и индукцию апоптоза этих клеток. К ним относятся ИФНу, ФНО, Fas-лиганд и ИЛ-1а. Апоптоз гладкомышечных клеток приводит к сокращению их числа в зоне атеросклеротической бляшки, снижению уровня синтеза белков экстраклеточного матрикса, предрасполагающего к снижению плотности и развитию процесса распада бляшки. Кроме того, апоптотические гладкомышечные клетки синтезируют тканевой фактор, стимулирующий тромбообразование. Цитокины при ишемии тканей (на примере инфаркта миокарда). Накапливается все больше данных, что эндогенные молекулы опасности -DAMP (см. выше) продуцируются клетками поврежденных тканей миокарда при ишемии-реперфузии и вызывают развитии воспаления [3, 61, 62]. В экспериментах на животных выяснено, что повреждение тканей в ответ на ишемию с последующей реперфузией связано с активацией синтеза цитокинов клетками ишемизированных тканей с последующей активацией резидентных макрофагов и нейтрофиль-ных гранулоцитов [63]. Первоначально описанные как рецепторы врожденного иммунитета, необходимые для защиты от патогенов, толл-подобные рецепторы взаимодействуют не только со структурами микроорганизмов, но и с DAMP, запуская одинаковый внутриклеточный путь сигналинга, приводящий к синтезу провоспалительных цитокинов и формированию типичной тканевой воспалительной реакции [64]. Поврежденные и погибшие в результате ишемии миокарда кардиомиоциты выбрасывают в межклеточное пространство белок теплового шока 60 (БТШ60), белок HMGB1 (high mobility group protein B1), гиалуроновую кислоту, фибронектин и кардиомиозин. Все они служат эндогенными DAMP и являются лигандами толл-подобных клеточных рецепторов [65]. Механизмы повреждения после активации толл-подобных рецепторов заключаются в развитии асептического воспаления без участия патогенов и сводятся к выбросу кислородных радикалов, дегрануляции лейкоцитов с выходом в ткани протеолитических ферментов и эластазы, активной продукции метаболитов арахидоновой кислоты, в частности простагландинов и фактора, активирующего тромбоциты [66]. Среди цитокинов важная роль в механизмах развития повреждения тканей при гипоксии с последующей реперфузией отводится хемокинам, активирующим гранулоциты, главным образом ИЛ-8. Реперфузия органов после временной ишемии происходит при инфаркте миокарда, спазмах мозговых МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 35 сосудов, мультиорганной недостаточности при сепсисе и ряде других состояний. Во всех случаях восстановление кровотока в тканях вызывает гораздо большие повреждения, чем в период ишемии, и механизм этого явления во многом связан с повышенным синтезом хемокинов, вызывающих привлечение и активацию нейтрофильных гранулоцитов и генерацию ими кислородных радикалов, повреждающих ткани. Участие ИЛ-8 в этом процессе доказано в эксперименте, когда введение антител к эндогенному ИЛ-8 при искусственной ишемии-реперфузии легких у кролика приводило к резкому снижению накопления нейтрофилов и отсутствию симптомов повреждения ткани [67]. Большинство цитокинов в норме конститутивно не экспрессируются в тканях сердца. Провоспалитель-ные цитокины ФНО, ИЛ-1Р и ИЛ-6 начинают синтезироваться в сердце в ответ на повреждение миокарда, например, при инфаркте в течение первых часов после наступления ишемии. При легкой степени ишемии, как в случае нестабильной стенокардии, синтез провоспалительных цитокинов может вернуться к исходному уровню через несколько дней. При инфаркте с повреждением ткани синтез цитокинов может продолжаться несколько недель и соответствовать процессу длительного заживления ткани и формирования рубца. Повышенные уровни некоторых цитокинов в плазме крови могут служить прогностическим критерием при стенокардии. Так, уровень ИЛ-6 в циркуляции положительно коррелировал с более неблагоприятным прогнозом при нестабильной стенокардии и при инфаркте миокарда. У этих же больных оказались повышены уровни ИЛ-7, ИЛ-8 и растворимой формы CD40 лиганда [68]. Само изменение интенсивности кровотока в ишемизированном миокарде посредством участия механосенсоров уже может служить сигналом к началу синтеза провоспалительных цитокинов. В экспериментах у крыс синтез ИЛ-6 и ФНО в центральной зоне ишемии миокарда начинался уже через 30 мин [69]. Затем гипоксия приводит к росту уровня кислородных радикалов в ткани, осмотическим нарушениям и повреждению мембран клеток. Все эти процессы связаны с запуском синтеза провоспалительных цито-кинов клетками в зоне ишемии. При этом активируется синтез цитокинов в окружающих зону ишемии тканях сердца за счет одной из характерных черт биологии цитокинов - способности усиливать синтез самих себя по принципу положительной обратной связи. Кроме того, цитокины привлекают в зону инфаркта различные типы лейкоцитов из кровотока, которые служат дополнительным источником их синтеза. В результате происходит еще большее усиление ло кальной продукции провоспалительных медиаторов в ткани сердца. Таким образом, синтезируемые при развитии асептического воспаления цитокины служат эндоген -ными медиаторами развития постишемических нарушений в ткани миокарда, ведущих к серьезным нарушениям сердечной деятельности с клиническими проявлениями всего симптомокомплекса инфаркта миокарда. Однако вряд ли следует рассматривать роль цито-кинов в этом процессе только с одной стороны, как медиаторов патологии. Провоспалительные цитокины, синтезируемые в ткани сердца при инфаркте, могут обладать двумя основными свойствами. Первое связано с описанной на примере ИЛ-8 активацией нейтрофилов и других клеток, синтезом ими повреждающих ткани факторов с развитием очага некроза. Второе, напротив, заключается в цитопротективном действии провоспалительных цитокинов. Так действует ИЛ-1, оказывающий антиапоптотическое действие на нейтрофилы. ИЛ-6 также имеет цитопротек-тивные свойства посредством активации клеток через рецепторный комплекс, включающий субъединицу gp130. Активирующим влиянием на клетки через рецептор II типа (p75) обладает и ФНО, хотя через рецептор I типа (p55) он индуцирует апоптоз клеток. Суммарный вектор действия этих провоспалительных цитокинов во многом зависит от их концентрации в тканях. Высокая концентрация в ранней стадии инфаркта ведет к активации описанных выше механизмов повреждения тканей. Однако более низкие уровни локального синтеза абсолютно необходимы для правильного развития процессов регенерации поврежденных тканей и восстановления нормальной функции органа. В связи с этим и должно строиться клиническое применение рекомбинантных цитокинов. Видимо, на первом этапе развития острого инфаркта миокарда требуется быстрое применение ингибиторов провоспалительных цитокинов (антицитокиновой терапии в виде имеющихся препаратов антител к ФНО либо рецепторного антагониста ИЛ-1). В настоящее время с этой целью также используются препараты статинов, блокирующие синтез провоспалительных цитокинов, либо ингибиторы ангиотензин-конверти-рующего фермента. Это может привести к снижению повреждения тканей, вызванного местной гиперпродукцией провоспалительных цитокинов. Однако после купирования острого периода целесообразным представляется назначение препаратов рекомбинантных цитокинов в низких физиологических дозах, что позволит усилить и ускорить процессы регенерации миокарда. Уже описано успешное применение при инфаркте миокарда Г-КСФ, стимулирующего не толь 36 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 ко костномозговое кроветворение, но и функциональную активность лейкоцитов [70]. Считается также, что Г-КСФ и ГМ-КСФ могут с успехом применяться у больных с инфарктом миокарда за счет способности усиливать неоангиогенез и вызывать мобилизацию стволовых клеток из костного мозга [71]. Среди рекомбинантных цитокинов весьма перспективным для лечения больных с инфарктом миокарда представляется применение эритропоэтина (ЭПО). Несмотря на главную роль ЭПО как фактора активации эритропоэза, исследования последних лет выявили целый ряд негематологических эффектов этого ци-токина. Функционально активный рецептор ЭПО обнаружен на клетках сердечно-сосудистой системы, включая эндотелиальные клетки и кардиомиоциты. Исследования при экспериментальном инфаркте миокарда продемонстрировали, что применение ЭПО снижает площадь инфаркта и интенсивность апоптоза кардиомиоцитов и стимулирует неоваскуляризацию. Первые клинические испытания показали безопасность применения ЭПО у больных с инфарктом миокарда, однако для окончательного суждения о его эффективности требуются дальнейшие широкие клинические исследования [72]. Роль цитокинов в развитии патологии (в свете теории цитокин-опосредованных заболеваний). Приведенные данные указывают на важную роль цитокинов в патогенезе широкого круга как инфекционных, так и неинфекционных заболеваний человека главным образом с участием механизмов врожденного иммунитета. Общепринятый взгляд на иммунную систему, сформировавшийся в эпоху доминирования инфекционной иммунологии, заключается в том, что иммунитет в любых его проявлениях полезен для организма, так как защищает от патогенов. Трудно было представить, что сам организм может разрушать собственные клетки или производить молекулы, вызывающие патологические изменения в органах и тканях и даже способные вызвать гибель. Изучение роли цитокинов вначале при сепсисе, а затем и при ряде соматических заболеваний как раз доказало такую возможность, перевернув старые представления и послужив основой для появлении теории цитокин-опосредованных заболеваний. Цитокиновая теория развития заболеваний [14, 73] гласит, что эндогенные цитокины могут вызывать симптомы патологических изменений в органах, оказывать повреждающее действие на ткани, как это происходит в случае ФНО при сепсисе, в случае других цитокинов при аутоиммунном и аллергическом воспалении, а также при аутовоспалительных состояниях, как это наблюдается при метаболическом синдроме. Однако эта теория несколько смещает акценты в пра вильном понимании истинной роли цитокинов в регуляции основных физиологических процессов в организме, в частности при развитии иммунопатологии. Действительно, при повышенной продукции цитоки-ны опосредуют целый ряд патологических изменений в тканях при сепсисе, ревматоидном артрите, диабете, атеросклерозе, инфаркте миокарда и других заболеваниях человека, о чем говорилось выше. Да, цитокины являются одними из основных медиаторов развития патологии, и это нужно помнить при изучении патогенеза болезней и назначения терапии, в том числе иммунотерапии и цитокинотерапии. Но цитокины ли являются первичными медиаторами патологии? Действие цитокинов - всего лишь финальный аккорд в сложном иммунопатогенезе большинства заболеваний, исключая наследственные нарушения цитокино-вой регуляции. Цитокины - мощный инструмент иммунной системы, а не первичная причина болезней. Участие цитокинов в патогенезе многих болезней -подтверждение их ключевой роли как медиаторов межклеточного взаимодействия, особенно медиаторов врожденного иммунитета. Эволюционно продукция цитокинов - это ответ на инфекцию. У всех организмов действует схема: патоген - паттерн-распознающие рецепторы -синтез провоспалительных цитокинов, запускающих воспаление. Но, видимо, эволюционно развитие мощного цитокинового ответа и гиперпродукция ци-токинов никогда не должны были служить причиной развития патологии тканей. Изначально синтез цито-кинов нужен для организации и развития противоин-фекционного воспалительного ответа на местном уровне и при необходимости - системного воспалительного ответа, нужного для блокирования и удаления попавшего в организм патогена. Патологическая гиперпродукция цитокинов при этом возможна в основном в двух случаях: 1) отсутствие адекватного ответа против патогена со стороны приобретенного иммунитета и нарушение правильного баланса между двумя ветвями развития защитных реакций, приводящее к длительному активному персистированию патогена и неконтролируемому синтезу цитокинов, 2) особая природа патогена, связанная с очень быстрым размножением и активным противодействием развитию защитных реакций. Не исключено, что гибель отдельной особи в последнем случае служит для прекращения распространения патогена в популяции. Еще в 60-х годах XX века было высказано предположение, что выраженная системная реакция больного при сепсисе связана не с самим патогеном, а в большей степени с ответом организма, обусловленным эндогенными факторами и связанным с активацией иммунной системы [74, 75]. Ключом для МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 37 понимания всего каскада эндогенных реакций на инфекцию, приводящих к септическому шоку, послужили эксперименты Брюса Бойтлера, продемонстрировавшего ведущую роль ФНО в гибели животных от экспериментального септического шока. В этих опытах введение мышам ЛПС приводило к развитию явлений септического шока и гибели, однако если животным на фоне ЛПС вводили нейтрализующие антитела к эндогенному ФНО, явления септического шока были существенно меньше и гибели не наблюдалось [76]. Характер действия цитокинов в организме зависит от их уровней. Цитокины в низких концентрациях нужны для правильного формирования местного воспаления, более высокие дозы вызывают развитие защитной системной воспалительной реакции, но патологически высокие концентрации приводят к состоянию септического шока и гибели организма (табл. 3). В тех случаях, когда уровни цитокинов превышают физиологические концентрации, они становятся уже не медиаторами защиты, а медиаторами развития патологии, и в некоторых случаях -медиаторами «смерти». ИЛ-1. Появление данных цитокинов в кровотоке сразу приводит к увеличению синтеза стероидных гормонов, причем ИЛ-1 и другие провоспалитель-ные цитокины как вызывают усиление синтеза релизинг-факторов, так и стимулируют продукцию стероидов клетками коры надпочечников. Стероидные гормоны, известные как одни из наиболее мощных иммуносупрессоров, блокируют экспрессию генов цитокинов и не позволяют их уровню превысить предельные значения. Это является эффективным механизмом отрицательной обратной связи для контроля гиперпродукции цитокинов. Следующий уровень контроля связан с постоянной циркуляцией в плазме специфических блокато-ров цитокинов, например РАИЛ. В отличие от ин-дуцибельного синтеза ИЛ-1, РАИЛ конститутивно синтезируется в организме и постоянно присутствует в плазме крови в концентрации до 1 нг/мл. Таким образом, любое увеличение уровня ИЛ-1 заведомо встречает противодействие в виде предсуществую-щего циркулирующего ингибитора, играющего роль своеобразного буфера. Для ИЛ-18 также описан специфический сывороточный ингибитор, который Таблица 3 Дозовая зависимость биологических эффектов провоспалительных цитокинов от их концентраций в тканях и в циркуляции Варианты продукции цитокинов Биологические эффекты цитокинов Клинические проявления Локальный синтез Активация лейкоцитов и их привлечение в ткани, уси Местное тканевое воспаление в тканях ление фагоцитоза и продукции кислородных радикалов. Активация эндотелия и усиление экспрессии молекул адгезии Стимуляция синтеза цитокинов и хемокинов Увеличение метаболизма соединительной ткани Активация регенерации Увеличение синтеза Лихорадка Синдром системного воспали и действие на уровне Увеличение уровней стероидных гормонов тельного ответа организма Лейкоцитоз Увеличение синтеза острофазовых белков Высокие уровни цито Снижение сократимости миокарда и гладкомышечных Патологическое воспаление кинов в циркуляции клеток сосудов Септический шок Увеличение проницаемости эндотелия Нарушения микроциркуляции в органах Снижение артериального давления Гипогликемия Гибель организма Увеличение уровней цитокинов в циркуляции не может продолжаться бесконтрольно, так как это приводит к патологии. В связи с этим в организме существуют несколько физиологических систем контроля над уровнем прежде всего провоспалительных цитокинов, членов семейства ФНО и семейства обладает способностью связывать этот цитокин и блокировать его биологическую активность. Кроме того, существуют растворимые рецепторы ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, синтезируемые клетками для связывания избытка провоспалительных цитокинов и предотвращения их взаимодействия с мембранны 38 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 ми рецепторами. Экспрессия генов и синтез растворимых рецепторов запускается при развитии воспаления, т. е. усиливается вместе с увеличением синтеза цитокинов, что служит еще одним элементом контроля, направленного на недопущение превышения их физиологических концентраций. Все эти совершенно разные физиологические системы регуляции обеспечивают разносторонний контроль и позволяют предотвратить возрастание уровней цитокинов и избежать развития патологических изменений, обусловленных их гиперпродукцией. Существование описанного многоуровневого контроля убеждает, что эти механизмы очень эффективны и видимо формировались эволюционно вместе с развитием систем цитокинового ответа на инфекцию. Формирование этих систем - свидетельство необходимости контроля над синтезом цитокинов, значит, для выживания этот контроль нужен не меньше, чем сам синтез цитокинов. Это подтверждается и последствиями мутаций в генах рецепторов ФНО и цитоплазматических систем контроля синтеза ИЛ-1, в том числе генов белков, входящих в состав инфламмасомы, приводящих к развитию системного воспаления, лихорадки, периодической болезни [77, 78]. Цитокины представляют собой прежде всего медиаторы защиты и, если они становятся медиаторами развития патологии, значит происходит сбой в интеграции различных защитных и регуляторных механизмов, как это видно на примере сепсиса, где дефект в развитии и регуляции противоинфекцион-ного иммунного ответа в целом ведет к гиперактивации реакций врожденного иммунитета и синтеза цитокинов, которые вызывают патологию. То же можно проследить при развитии аутоиммунных состояний и при аллергии. Повышенный синтез цитокинов - всего лишь следствие неправильного ответа приобретенного иммунитета на собственные антигены, т. е. сбой происходит не в работе цитокинов, а в других механизмах, приводящих к аутоиммунитету. Цитокины всего лишь инструмент реализации иммунного ответа, и он работает исключительно слаженно и хорошо и при сепсисе, и при аутоиммунной патологии, и при аллергии. При аллергии причина развития аллергического воспаления в тканях - тоже неправильная работа приобретенного иммунитета, генетически обусловленный неправильный ответ на аллергены, затем поляризация Т-клеточных реакций. Опять цитокины выступают в роли инструмента в руках измененного ответа приобретенного иммунитета. То, что задумано природой и отработано в течение миллионов лет эволюции для защиты от паразитов, превраща ется в тяжелую клиническую патологию, затрагивающую миллионы людей. Поэтому цитокиновая теория развития патологии при болезнях человека - это всего лишь описание одной важной части, но не всего их иммунопатогенеза. Тем не менее важнейшая роль цитокинов в патогенезе заболеваний человека, проиллюстрированная приведенными выше примерами, послужила основой формирования нового направления терапии, названного антицитокиновой терапией и направленного на удаление из организма или блокирование биологической активности эндогенных цитокинов при аутоиммунных, аутовоспалительных, аллергических и некоторых инфекционных болезнях. Антицитокиновая терапия уже нашла широкое применение в клинической практике в виде утвержденных протоколов для лечения таких заболеваний, как ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, спондилоартрит, болезнь Крона и др. Кроме того, в настоящее время уже получены положительные результаты применения антицитокиновой терапии в ходе проведении клинических испытаний при лечении больных с диабетом 2-го типа, увеитами, псориазом, гломерулонефритом, рассеянным склерозом, сердечной недостаточностью, острым миелолейко-зом, бронхиальной астмой. Некоторые препараты, например рецепторный антагонист ИЛ-1, могут быть использованы для лечения нескольких групп заболеваний, причиной которых служат разные факторы, но в основе патогенезе лежит тканевое воспаление. Применение подобных препаратов в медицине может стать своеобразной терапевтической платформой, на основе которой можно развивать современные подходы к лечению, в том числе персонализированную терапию, основанную на изучении индивидуальных уровней цитокинов и генетических особенностей цитокиновой регуляции. В настоящее время продолжаются клинические испытания по десяткам разнообразных препаратов для блокирования цитокинов. В отдельных случаях антицитокиновая терапия дает очень хороший терапевтический эффект, например при РА, наследственных нарушениях в работе инфламмасом, например, при периодической болезни и других подобных состояниях. Однако в иных случаях, например при антицитокиновой терапии сепсиса, данный подход пока не приносит ожидаемых результатов и требует дополнительных исследований. Возможно, это обусловлено тем, что антицитокиновая терапия при большинстве инфекционных, аллергических и аутоиммунных заболеваниях является всего лишь симптоматическим лечением, а не искоренением причины заболеваний.

A S Simbirtsev

State Research Institute of Highly Pure Biopreparations of the Federal Medico-Biological Agency

Email: simbirtsev@hpb-spb.com
St.-Petersburg

  1. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины.- СПб.: Фолиант, 2008.- 552 с.
  2. Medzhitov R., Janeway C. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition // Cell.- 1997.- Vol. 91.- P. 295-298.
  3. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self // Science.- 2002.- Vol. 296.- P.301-305
  4. Lemaitre B. The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults // Cell.-1996.- Vol. 86.- P. 973-983.
  5. Poltorak A., He X., Smirnova I. et al. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57Bl/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene // Science.-1998.- Vol. 282.- P. 2085-2088.
  6. Zarember K., Godowski P. Tissue expression of human Toll-like receptors and differential regulation of Toll-like receptor mRNAs in leukocytes in response to microbes, their products, and cytokines // J. Immunol.- 2002.- Vol. 168.- P. 554-561.
  7. Beutler B. Microbe sensing, positive feedback loops, and the pathogenesis of inflammatory diseases // Immunol. Rev.- 2009.- Vol. 227.-P. 248-263.
  8. Ting J., Lovering R., Alnemri E. et al. The NLR gene family: a standard nomenclature // Immunity.- 2008.- Vol. 28.- P. 285-287.
  9. Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signaling // Nature Rev. Immunol.- 2004.- Vol. 4.- P. 499-511.
  10. Gay N., Keith F. Drosophila Toll and IL-1 receptor // Nature.- 1991.- Vol. 351.- P. 355-356.
  11. Caramalho I., Lopes-Carvalho T., Ostler D. et al. Regulatory T-cells selectively express Toll-like receptors and are activated by lipopolysaccharide // J. Exp. Med.- 2003.- Vol. 197.- P. 403-411.
  12. Kono H., Rock K. How dying cells alert the immune system to danger // Nat. Rev. Immunol.- 2008.- Vol. 8.- P.279-289
  13. Симбирцев А. С. Интерлейкин-1. Физиология, патология, клиника.- СПб.: Фолиант, 2011.- 480 с.
  14. Dinarello C. Immunological and Inflammatory Functions of the Interleukin-1 Family // Ann. Rev. Imm.- 2009.- Vol. 27.- P. 519-550.
  15. Wilson K. P., Black J. A., Thomson J. A. et al. Structure and mechanism of interleukin-1 beta converting enzyme // Nature.- 1994.-Vol. 370.- P. 270-273.
  16. Andrei C., Dazzi C., Lotti L. et al. The secretory route of the leaderless protein interleukin 1beta involves exocytosis of endolysosome-related vesicles // Mol. Biol. Cell.- 1999.- Vol. 10.- P. 1463-1475.
  17. Tschopp J., Martinon F., Burns K. NALPs: a novel protein family involved in inflammation // Nat. Rev. Mol. Cell Biol.- 2003.- Vol. 4.-P. 95-104.
  18. Martinon F., Tschopp J. Inflammatory caspases and inflammasomes: master switches of inflammation // Cell Death Differ.- 2007.- Vol. 14.-P. 10-22.
  19. Ye Z., Ting J. NLR, the nucleotide-binding domain leucine-rich repeat containing gene family // Curr. Opin. Immunol.- 2008.- Vol. 20.-P. 3-9.
  20. Pedra J., Cassel S., Sutterwala F. Sensing Pathogens and Danger Signals by the Inflammasome // Curr. Opin. Immunol.- 2009.- Vol. 21, № 1.- P. 10-16.
  21. Cassel S., Sutterwala F. Sterile inflammatory responses mediated by the NLRP3 inflammasome // Eur. J. Immunol.- 2010.- Vol. 40, № 3.- P. 607-611.
  22. Faustin B., Lartigue L., Bruey J. et al. Reconstituted NALP1 inflammasome reveals two-step mechanism of caspase-1 activation // Mol. Cell.-2007.- Vol. 25.- P. 713-724.
  23. Hsu L., Ali S., McGillivray S. et al. A NOD2-NALP1 complex mediates caspase-1-dependent IL-1beta secretion in response to Bacillus anthracis infection and muramyl dipeptide // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2008.- Vol. 105.- P. 7803-7808.
  24. Miao E., Alpuche-Aranda C., Dors M. et al. Cytoplasmic flagellin activates caspase-1 and secretion of interleukin 1beta via Ipaf // Nat. Immunol.- 2006.- Vol. 7.- P. 569-575.
  25. Martinon F., Burns K., Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-1β // Mol. Cell.- 2002.- Vol. 10.- P. 417-426.
  26. Netea M. G., Nold-Petry C. A., Nold M. F. et al. Differential requirement for the activation of the inflammasome for processing and release of IL-1beta in monocytes and macrophages // Blood.- 2009.- Vol. 113.- P. 2324-2335.
  27. Соловьев М. М., Симбирцев А. С., Петропавловская О. Ю. и др. Препарат «Беталейкин» в лечении гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области // Terra Medica.- 2003.- № 2.- С.14-16
  28. Саламатов А. В., Баринов О. В., Синенченко А. Г. и др. Эффективность рекомбинантного ИЛ-1 бета в лечении гнойно-деструктивных заболеваний легких и плевры // Цитокины и воспаление.- 2006.- Т. 5, № 4.- С. 39-45.
  29. Азнабаева Л. Ф., Шарипова Э. Р., Арефьева Н. А., Зайнуллина А. Г. Иммуногенетические особенности продукции интерлейкина-1 бета при затяжной и хронической (рецидивирующей) форме бактериального воспаления верхних дыхательных путей (гнойного риносинусита) // Медицинская иммунология.- 2007.- Т. 9, № 4-5.- С. 535-540.
  30. Beck G., Habicht G. S., Benach J. L., Miller F. Interleukin-1: a common endogenous mediator of inflammation and the local Shwartzman reaction // J. Immunol.- 1986.- Vol. 136.- P. 3025-3031.
  31. Bone R, Sprung C., Sibbald W. Definitions for sepsis and organ failure // Crit. Care Med.- 1992.- Vol. 20.- P. 724-726.
  32. Levy M., Fink M., Marshall J. et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference // Crit. Care Med.- 2003.- Vol. 31.- P. 1250-1256.
  33. Cavaillon J.-M., Adib-Conquy M., Fitting C. Cytokine cascade in sepsis // Scand. J. Infect. Dis.- 2003.- Vol. 35.- P. 535-544.
  34. Van Dissel J., van Langevelde P., Westendorp R. et al. Anti-inflammatory cytokine profile and mortality in febrile patients // Lancet.- 1998.-Vol. 351.- P. 950-953.
  35. Monneret G. How to identify systemic sepsis-induced immunoparalysis // Adv. Sepsis.- 2005.- Vol. 4.- P. 42-49.
  36. McInnes I., Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis // Nat. Rev. Immunol.- 2007.- Vol. 7.- P. 429-442.
  37. Schulze-Koops H., Kalden J. The balance of Th1/Th2 cytokines in rheumatoid arthritis // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol.- 2001.-Vol. 15.- P. 677-691.
  38. Lubberts E., Koenders M., van den Berg W. The role of T-cell interleukin-17 in conducting destructive arthritis: lessons from animal models // Arthritis Res. Ther.- 2005.- Vol. 7.- P. 29-37.
  39. Zhu S., Qian Y. IL-17/IL-17 receptor system in autoimmune disease // Clin.Science.- 2012.- Vol. 122.- P. 487-511.
  40. Ehrenstein M., Evans J., Singh A. et al. Compromised function of regulatory T cells in rheumatoid arthritis and reversal by anti-TNF alpha therapy // J. Exp. Med.- 2004.- Vol. 200.- P. 277-285.
  41. Nie H., Zheng Y., Li R. et al. Phosphorylation of FOXP3 controls regulatory T cell function and is inhibited by TNF-α in rheumatoid arthritis // Nature Med.- 2013.- Vol. 19.- P. 322-328.
  42. Horai R., Saijo S., Tanioka H. Development of chronic inflammatory artropathy resembling rheumatoid arthritis in interleukin-1 receptor antagonist deficient mice // J. Exp. Med.- 2000.- Vol. 191.- P. 313-320.
  43. Hoffman H., Rosengren S., Boyle D. et al. Prevention of cold-associated acute inflammation in familial cold autoinflammatory syndrome by interleukin-1 receptor antagonist // Lancet.- 2004.- Vol. 364.- P. 1779-1785.
  44. Ouchi N., Parker J., Lugus J., Walsh K. Adipokines in inflammation and metabolic disease // Nat.Rev.Immunol.- 2011.- Vol. 11.- P. 85-97.
  45. Lau D., Dhillon B., Yan H. et al. Adipokines: molecular links between obesity and atherosclerosis // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2005.- Vol. 288.- P. 2031-2041.
  46. Bastard J., Jardel C., Bruckert E. et al. Elevated levels of interleukin-6 are reduced in serum and subcutaneous adipoise tissue of obese women after weight loss // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2000.- Vol. 85.- P. 3338-3342.
  47. Dandona P., Weinstock R., Thusu K. et al. Tumor necrosis factor-а in sera of obese patients: fall with weight loss // J.Clin.Endocrinol.Metab.- 1998.- Vol. 83.- P. 2907-2910.
  48. Vona-Davis L., Rose D. Adipokines as endocrine, paracrine, and autocrine factors in breast cancer risk and progression // Endocrine-Related Cancer.- 2007.- Vol. 14.- P. 189-206.
  49. Vandanmagsar B., Youm Y.-H., Ravussin A. et al. The NLRP3 inflammasome instigates obesity-induced inflammation and insulin resistance // Nature Med.- 2011.- Vol. 17.- P. 179-188.
  50. McGonagle D., McDermott M. A proposed classification of the immunological diseases // PLoS Med.- 2006.- Vol. 3.- P. e297
  51. Mandrup-Poulsen T. Apoptotic signal transduction pathways in diabetes // Biochem. Pharmacol.- 2003.- Vol. 66.- P.1433-1440.
  52. Maedler K., Sergeev P., Ris F. et al. Glucose-induced beta-cell production of IL-1beta contributes to glucotoxicity in human pancreatic islets // J. Clin. Invest.- 2002.- Vol. 110.- P. 851-860.
  53. Schroder K., Tschopp J. The inflammasomes // Cell.- 2010.- Vol. 140.- P. 821-832.
  54. De Nardo D., Latz E. NLRP3 inflammasomes link inflammation and metabolic disease // Trends Immunol.- 2011.- Vol. 32.-P. 373-379.
  55. Grant R., Dixit W. Mechanisms of disease: inflammasome activation and the development of type 2 diabetes // Front. Immunol.- 2013.-Vol. 4.- P. 50.
  56. Donath M., Shoelson S. Type 2 diabetes as an inflammatory disease // Nat. Rev. Immunol.- 2011.- Vol. 11.- P. 98-107.
  57. Larsen C., Faulenbach M., Vaag A. et al. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med.- 2007.-Vol. 356.- P. 1517-1526.
  58. Monaco C., Paleolog E. Nuclear factor kappa B: a potential therapeutic target in atherosclerosis and thrombosis // Cardiovasc.Res.- 2004.-Vol. 61.- P. 671-682.
  59. Frostegard J., Ulfgren A., Nyberg P. et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Th1) and macrophage-stimulating cytokines // Atherosclerosis.- 1999.- Vol. 145.- P. 33-43.
  60. Lahoute C., Herbin O., Mallat Z., Tedgui A. Adaptive immunity in atherosclerosis: mechanisms and future therapeutic targets // Nat. Rev. Cardiology.- 2011.- Vol. 8.- P. 348-358.
  61. Frangogiannis N. The immune system and cardiac repair // Pharmacol.Res.- 2008.- Vol. 58.- P. 88-111.
  62. Arslan F., de Kleijn D., Pasterkamp G. Innate immune signaling in cardiac ischemia // Nature Reviews Cardiology.- 2011.- Vol. 8.-P. 292-300.
  63. Vinten-Johansen J. Involvement of neutrophils in the pathogenesis of lethal myocardial reperfusion injury // Cardiovasc. Res.- 2004.-Vol. 61.- P. 481-497.
  64. Ionita M., Arslan F., de Kleijn D., Pasterkamp G. Endogenous inflammatory molecules engage Toll-like receptors in cardiovascular disease // J. Innate. Immun.- 2010.- Vol. 2.- P. 307-315.
  65. Tsan M., Gao B. Endogenous ligands of Toll-like receptors // J. Leukoc. Biol.- 2004.- Vol. 76.- P. 514-519.
  66. Jordan J., Zhao Z., Vinten-Johansen J. The role of neutrophils in myocardial ischemia-reperfusion injury // Cardiovasc.Res.- 1999.-Vol. 43.- Р. 860-878.
  67. Sekido N., Mukaida N., Harada A. et al. Prevention of lung reperfusion injury in rabbits by a monoclonal antibody against IL-8 // Nature.-1993.- Vol. 365.- P. 654-657.
  68. Lindahl B., Toss H., Siegbahn A. et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease // New Engl. J. Med.- 2000.- Vol. 343.- Р. 1139-1147.
  69. Deten A., Volz H., Briest W. Zimmer H. Cardiac cytokine expression is up-regulated in the acute phase after myocardial infarction. Experimental studies in rats // Cardiovasc. Res.- 2002.- Vol. 55.- Р. 329-340.
  70. Takano H., Ohtsuka M., Akazawa H. et al. Pleiotropic effects of cytokines on acute myocardial infarction: G-CSF as a novel therapy for acute myocardial infarction // Curr. Pharmacol. Descriptions.- 2003.- Vol. 9.- Р. 1121-1127.
  71. Kovacic J., Muller D., Graham R. Actions and therapeutic potential of G-CSF and GM-CSF in cardiovascular disease // J. Mol. Cell. Cardiol.- 2007.- Vol. 42.- P. 19-33.
  72. Lipsic E., Schoemaker R., van der Meer P. et al. Protective effects of erythropoietin in cardiac ischemia: from bench to bedside // J. Am. Coll. Cardiol.- 2006.- Vol. 48.- P. 2161-2167.
  73. Tracey K. Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway // J. Clin. Invest.- 2007.- Vol. 117.- P. 289-296.
  74. Bennett I. et al. The effectiveness of hydrocortisone in the management of severe infection // JAMA.- 1963.- Vol. 183.- P. 462-465.
  75. Davis C., Brown K., Douglas H. et al. Prevention of death from endotoxin with antisera. I. The risk of fatal anaphylaxis to endotoxin // J. Immunol.- 1969.- Vol. 102.- P. 563-572.
  76. Tracey K., Fong Y., Hesse D. et al. Anti-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteraemia // Nature.- 1987.- Vol. 330.- P. 662-664.
  77. Martinon F., Tschopp J. Inflammatory caspases and inflammasomes: master switches of inflammation // Cell Death Differ.- 2007.- Vol. 14.-P. 10-22.
  78. Симбирцев А. С. Достижения и перспективы использования рекомбинантных цитокинов в клинической практике // Медицинский академический журнал. - 2013. Т. 13, № 1. - С. 7-22.

Views

Abstract - 83

PDF (Russian) - 1

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2013 Simbirtsev A.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies