ANTIMICROBIAL PEPTIDES IN THE REAIZATION OF VARIED HOST DEFENSE REACTIONS

Abstract


Cationic antimicrobial peptides (AMPs) of phagocytes and epithelial cells are the key effector molecules of the innate immune system, providing the anti-infective host defense. Besides the antimicrobial action AMPs exert a broad spectrum of varied effects towards host cells giving a ground for considering these peptides as possible biomodulatory molecules. The review outlines different types of the biological activity of structurally diverse AMPs, including those discovered by us in the leukocytes of animals (protegrins, bactenecins ChBac5, ChBac3.4). AMPs posses the potent antimicrobial and lipopolysaccharide-binding activity; some of them are cytotoxic for tumor and normal human cells in vitro, while others demonstrate the wound healing action. AMPs of the defensin family display the corticostatic activity: they inhibit stimulated by adrenocorticotropic hormone (ACTH) steroidogenesis in adrenal cells in vitro. We also showed that defensins and protegrin 3 abolish ACTH- or stress-induced increase of the corticosterone level in blood of experimental animals. Taken together, the described in the literature and our own data contribute to the idea that AMPs are the multifunctional molecules participating in the interaction between the innate and adaptive immune systems as well as between immune and neuroendocrine systems.

Full Text

Исследование молекулярных механизмов реализа- не только обеспечивает неотложный ответ организма ции функций системы врожденного иммунитета при- на вторжение патогенных микроорганизмов, влекает все больше внимания, поскольку эта система но и участвует во многих других жизненно важных МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 43 физиологических процессах, направленных на адаптацию организма к различным неблагоприятным воздействиям [1-8]. Одними из ключевых эффектор-ных молекул системы врожденного иммунитета являются катионные пептиды, содержащиеся преимущественно в лизосомоподобных гранулах нейтро-филов и клетках барьерных эпителиев. Эти пептиды были открыты как соединения, обладающие выраженной антимикробной активностью [9-11], поэтому за ними закрепилось название «антимикробные пептиды» (АМП). АМП имеют разнообразные первичные структуры и различные конформации молекул. Одна из классификаций АМП основана на различиях в их вторичной структуре и разделяет известные пептиды на несколько основных групп: - линейные пептиды, имеющие конформацию а-спирали (магейнин, L-37 и др.); - линейные пептиды, имеющие в составе молекулы повышенное содержание той или иной аминокислоты - обогащенные пролином пептиды (апидаецины, дрозоцин, мечниковины и другие АМП беспозвоночных; бактенецины, PR-39, профенин), в том числе АМП с конформацией поли^-пролиновой спирали II типа (бактенецин 5 быка и др.), а также обогащенные триптофаном, гистидином или глицином пептиды; - цистинсодержащие пептиды, имеющие одну, две или более дисульфидных связей и содержащие в составе молекул в-слои (ареницины, протегрины, дефенсины и др.); - макроциклические пептиды (0-дефенсины RTD-1, -2, -3; PhD1, PhD3). У млекопитающих описаны две основные группы антимикробных пептидов - дефенсины и кателици-дины. Семейство дефенсинов включает цистинсо-держащие пептиды, имеющие структурное сходство. К этой группе относятся а-дефенсины, содержащиеся, в основном, в лизосомоподобных гранулах фагоцитов [12], в клетках Панета [13]; в-дефенсины, присутствующие в клетках барьерных эпителиев [14]; 0-дефенсины, обнаруженные в лейкоцитах некоторых приматов [15, 16] Семейство кателициди-нов включает пептиды с разнообразными первичными структурами. Однако они объединены в одно семейство, учитывая то обстоятельство, что все эти АМП образуются из молекул-предшественниц [17], в состав которых входит полипептидный фрагмент, гомологичный белку кателину (т. е. ингибитору катепсина L, который был впервые выделен из лейкоцитов свиньи [18]). Кателицидины содержатся в гранулах фагоцитов, клетках различных барьерных эпителиев [19]. К этой группе относятся линейные пептиды с конформацией а-спирали (LL-37 лейкоцитов человека и др.), обогащенные пролином пептиды бактенецины, АМП с конформацией в-шпильки (протегрины и др.). Хотя АМП открыли как соединения с выраженными антимикробными свойствами, впоследствии было показано, что некоторые пептиды обладают более широким спектром биологической активности: стимулируют хемотаксис макрофагов, нейтрофилов, незрелых дендритных клеток [20, 21]; дегрануляцию тучных клеток [22], увеличивают проницаемость сосудов и стимулируют их рост [23]; влияют на функциональную активность и метаболизм тромбоцитов [24] связывают бактериальный липополи-сахарид [25]; влияют на процессинг ИЛ-1 [26], ингибируют индуцированный адренокортикотропным гормоном стероидогенез в клетках коркового слоя надпочечников, а также индуцированный а-мелано-цит-стимулирующим гормоном синтез альдостерона клетками надпочечников [27]. Цель настоящего обзора - освещение литературных и полученных авторами данных о многообразных биологических эффектах природных АМП, подтверждающих представление о них как о поли-функциональных соединениях и возможных регуляторных молекулах, участвующих во взаимодействии систем врожденного и приобретенного иммунитета, а также иммунной и нейроэндокринной систем. Характер действия АМП на эукариотические клетки во многом зависит от концентраций этих веществ и состава среды. Антимикробные эффекты АМП реализуются при действии пептидов в диапазоне концентраций 1-10 мкмоль. В концентрациях, в несколько раз больших, чем необходимые для проявления антимикробных эффектов, многие АМП проявляют токсическое действие в отношении собственных клеток организма - как нормальных, так и трансформированных. В норме концентрация АМП в плазме крови невысока и составляет 10-40 нмоль, но при различных формах патологии (инфекционном процессе, дистрессе и др.) происходит высвобождение во внеклеточное пространство содер-жимого лизосомоподобных гранул нейтрофилов -клеток, являющихся доминирующей фракцией лейкоцитов крови, а также одним из основных источников АМП во внутренней среде организма. В результате концентрация этих веществ в крови может повышается на один-два порядка. При этом часть пептидов связывается с белками плазмы крови, теряя свою биологическую активность. Ниже рассмотрены различные виды функциональной активности АМП. Антимикробная активность. Антимикробная активность а-дефенсинов в основном реализуется в фаголизосомах нейтрофильных гранулоцитов, в то время как пептиды из семейства кателицидинов 44 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 в большей степени осуществляют антимикробную функцию в плазме крови после секреции их из клеток во внеклеточное пространство [28]. Спектр антимикробной активности АМП зависит от их структуры. Некоторые пептиды имеют широкий спектр антибиотического действия и активны в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий. Другие АМП имеют более ограниченный спектр антимикробного действия - как, например, обогащенные пролином пептиды, преимущественно активные в отношении грамотрицательных бактерий. Ряд АМП обладает фунгицидной активностью: а-дефенсины кролика и человека, в-дефенсины человека, гистатины, протегрины и другие пептиды [4, 7, 29]. Многие пептиды проявляют выраженную антимикробную активность в отношении штаммов микроорганизмов, устойчивых к большинству антибиотических препаратов, применяемых в медицине [30, 31]. Эти свойства пептидов обусловлены механизмом их антимикробного действия. Несмотря на огромное структурное разнообразие описанных к настоящему времени природных АМП, все они, как правило, представляют собой катионные и амфипатические молекулы, в которых пространственно разобщены гидрофильные и гидрофобные группы аминокислотных остатков. Наличие положительного заряда позволяет им электростатически связываться с анионными компонентами мембран микробных клеток (анионными фосфолипидами, липополисахаридами, тейхоевыми кислотами), а благодаря гидрофобным свойствам -встраиваться в липидные бислои мембран. Результатом встраивания АМП в липидную мембрану обычно бывает нарушение ее структурной целостности, приводящее к гибели бактериальных клеток, хотя характер наблюдаемых эффектов взаимодействия пептидов с мембраной различен и зависит от структур АМП. Для большинства АМП именно мембраны являются основной мишенью антимикробного действия, что и обусловливает быстроту этого воздействия и затрудненность формирования резистентности к нему у микроорганизмов. Один из типичных представителей пептидов с выраженной мембранолитической активностью -протегрин 1, выделенный нами из лейкоцитов свиньи [32]. Этот пептид характеризуется широким спектром антимикробной активности: минимальные ингибирующие рост микроорганизмов концентрации пептида составляют 0,5-4 мкмоль для большинства исследованных штаммов грамотрицательных и грам-положительных бактерий, грибов и оболочечных вирусов [9, 32, 33]. Однако некоторые АМП инактивируют микроорганизмы без существенного повреждения их цито плазматической мембраны, а преимущественно действуют путем нарушения различных процессов жизнедеятельности бактерий - синтеза нуклеиновых кислот, белка, процессов фолдинга белка, образования клеточной стенки и других ключевых процессов [28]. Так, например, для линейных обогащенных пролином пептидов, в том числе бактенецинов, основной мишенью антимикробного действия является бактериальный белок теплового шока DnaK, который вовлечен в шаперон-связанный белковый фол-динг. Cвязываясь с DnaK, пептиды ингибируют его АТФ-азную активность, что приводит к накоплению белков с нарушенной конформацией и гибели клетки [34]. Для многих пептидов, в том числе де-фенсинов, показано наличие нескольких мишеней антимикробного действия: они повреждают мембраны бактериальных клеток, а также нарушают внутриклеточные процессы [35]. Исследованные нами пептиды из семейства бактенецинов (ChBac5, ChBac3.4 и др.), как и описанные в литературе обогащенные пролином АМП [36], осуществляли антимикробное действие без существенного нарушения барьерной функции цитоплазматической мембраны бактерий [33], при этом из изученных бактенецинов относительно более выраженное повреждающее действие на цитоплазматическую мембрану E.coli проявлял пептид ChBac3.4. Этот пептид имел и несколько более широкий спектр антимикробного действия по сравнению с остальными бактенецинами, которые были активны преимущественно против грамотрицательных бактерий [33]. Кроме прямого антибактериального действия АМП, осуществляемого при инфекционном процессе, одним из важных функциональных проявлений пептидов является их свойство связывать липополисахарид (ЛПС), представляющий собой структурный компонент наружной мембраны грамотрицательных бактерий. Показано что АМП связывают (нейтрализуют) свободный ЛПС, что может играть важную защитную роль при сепсисе, развивающемся при инфекционных процессах, вызываемых грамотрицательными бактериями [28]. Связывание антимикробных пептидов с ЛПС, находящимся в составе наружной мембраны бактерий, происходит на первой стадии контакта пептидов с микроорганизмами, и от характера этого связывания во многом зависит эффективность антимикробного действия АМП. Хотя резистентность бактерий к природным АМП наблюдается нечасто, в некоторых случаях одной из причин более высокой устойчивости бактерий к пептидам являются модификации в структуре компонентов бактериальных мембран, в частности в структуре ЛПС у грамотрицатель- МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 45 ных штаммов. Так, изучение нами ЛПС-связываю-щей активности протегрина оказалось важным для понимания причин устойчивости некоторых бактерий к его антимикробному действию. Хотя спектр активности пептида широк, существуют некоторые бактерии, устойчивые к его действию. К числу таких микроорганизмов принадлежит Burkholderia cepacia -бактерия, которая обнаруживается в легких больных муковисцидозом, хронической гранулематозной болезнью, что считают одной из причин неблагоприятного исхода этих заболеваний [37]. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) PG1 для этой бактерии составляет 32 мкмоль, в то время как его МИК для большинства других бактерий, например Pseudomonas aeruginosa, находится в диапазоне 1-3 мкмоль. С использованием протегрина, меченного 125I, нами показано, что с поверхностью бактерии Pseudomonas aeruginosa, чувствительной к антимикробному действию пептида, связывается большее количество молекул PG-1, чем с наружной мембраной резистентной бактерии Burkholderia cepacia [37], которая, по данным литературы [38], имеет модификацию в липиде А: модифицирована одна из фосфатных групп в остатках глюкозамина вследствии включения 4-амино-4-дезоксиарабинозы. Нами установлено, что PG1 связывается с липидом А P. aeruginosa с большей аффиннстью, чем с липидом А B. cepacia, что позволяло предположить, что различия в связывании PG1 c поверхностью бактерии P. aeruginosa и B. cepacia могут объясняется различиями в аффинности связывания пептида с липополисахаридом этих бактерий [37]. Таким образом, в микромолярных концентрациях АМП проявляют антимикробную и липополисаха-рид-связывающую активности. В более высоких концентрациях (10 и более мкмоль) они могут быть токсичными для клеток макроорганизма. Цитотоксическая активность в отношении эукариотических клеток. АМП нейтрофилов млекопитающих - а-дефенсины - в концентрациях 6-30 мкмоль цитотоксичны для нормальных и трансформированных клеток в культуре [39]. а-Дефен-сины человека HNP-1-3 лизировали ряд культивируемых опухолевых клеток (К-562, L-929, клетки карциномы ротовой полости) [39, 40], а также нормальные клетки - лимфоциты, нейтрофилы [39] и эндотелиальные клетки [41] человека, тимоциты и спленоциты мыши [39]. Цитотоксическая актив -ность показана и для многих других АМП: додека-пептида, индолицидина, ВМАР 27, BMAP-28 нейтрофилов быка [42, 43], кателицидина человека LL-37 [44], цекропинов гемолимфы насекомых [45], бревенина и магейнина из кожи лягушек [46, 47] и других пептидов. Для некоторых пептидов на блюдалась селективность их цитотоксического действия в отношении опухолевых клеток по сравнению с нетрансформированными, что позволило ряду авторов рассматривать АМП в качестве возможных противоопухолевых агентов [48, 49]. Механизм цитотоксической активности остается недостаточно изученным. Известно, что он во многом зависит от структуры пептидов, как и в случае их антимикробного действия. Показано, что линейный пептид из лейкоцитов быка ВМАР-28 инициирует апоптоз опухолевых (K-562, U-937) и нормальных (активированных лимфоцитов человека) клеток [43]; а АМП человека LL-37 индуцирует апоптоз в клетках эпителия дыхательных путей [50]. Дефенсины человека вызывают клеточную гибель в основном не по пути апоптоза, а по пути некроза [51]. С другой стороны, есть работы, в которых сообщается о свойстве пептида LL-37 и в-дефенсинов человека, а также пептида PR-39 свиньи ингибировать процесс апоптоза нейтрофильных гранулоцитов [52, 53], хотя природа наблюдаемых явлений пока не ясна. Нами показано, что мембраноактивный пептид PG1 оказывает цитотоксическое действие в отношении различных типов культивируемых опухолевых клеток, а также ряда нормальных клеток (нейтрофи-лы, мононуклеары человека и др.) в диапазоне концентраций, превышающих антимикробные (3-30 мкмоль) [33, 54]. При этом большинство изучаемых бактенецинов, которые не вызывали нарушения структурной целостности мембран бактерий, не проявляли существенных токсических эффектов в отношении эукариотических клеток, за исключением ба-ктенецина ChBac3.4, обладающего повышенным, по сравнению с другими бактенецинами, свойством повреждать цитоплазматическую мембрану E.coli, который демонстрировал цитотоксическое действие в отношении ряда опухолевых и, в несколько меньшей степени, нормальных культивируемых клеток [33, 55]. Действие PG1 осуществлялось за короткий промежуток времени, цитотоксические эффекты ChBac3.4 были более отсрочены. Цитотоксическое действие бактенецина ChBac3.4 в концентрациях 10-20 мкмоль на клетки К-562 (клетки эритроид-ного лейкоза человека) и U-937 (клетки гистиоци-тарной лимфомы человека) осуществлялось преимущественно в результате инициации апоптоза при действии пептида, а в концентрации 40 мкмоль -некроза. Механизм повреждающего действия мембраноактивного пептида PG1 не был связан с индукцией апоптоза в клетках-мишенях [55]. Хотя цитотоксическое действие многих АМП в отношении опухолевых клеток установлено, роль пептидов в обеспечении противоопухолевой защиты 46 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 организма остается невыясненной. Несмотря на некоторую селективность их токсических эффектов в отношении трансформированных клеток, большинство АМП повреждают и нормальные клетки. Цитотоксическое действие АМП нейтрофильных гранулоцитов на собственные клетки организма может реализовываться в очагах воспаления, где скапливается большое количество фагоцитов и происходит секреция содержимого их гранул, в том числе и АМП, в межклеточное пространство, создавая опасность повреждения окружающих клеток и тканей. Однако существуют возможные механизмы ограничения таких повреждающих воздействий, обусловленные взаимодействием антимикробных пептидов с белками плазмы крови, приводящим к нейтрализации цитотоксической активности пептидов. Для дефенсинов человека показано, что эти пептиды избирательно связываются с белками из семейства ингибиторов сериновых протеиназ (серпи-нов), а также с некоторыми другими ингибиторами протеиназ, например а2-макроглобулином; причем в результате такого связывания не только отменяются цитотоксические эффекты дефенсинов, но и снижается ингибирующее действие белков плазмы в отношении протеиназ [56]. Нами показано, что цитотоксическое действие PG1 и, в меньшей степени ChBac3.4, тоже снижается в присутствии белка-серпина - а1-антитрипсина [57]. При этом протег-рин, дефенсины, но не бактенецины, ингибировали антипротеазную активность серпина а-[-антитрипси-на. Получены также данные, свидетельствующие о свойстве дефенсинов модулировать биологическую активность кортикостероид-связывающего глобулина [57], являющегося представителем семейства серпинов и участвующего в механизмах реализации функций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Однако влияние АМП на функциональную активность серпинов проявляется лишь при их эквимолярных соотношениях, т. е. в норме АМП не влияют на активность серпинов. Эти эффекты могут наблюдаться при высокой концентрации пептидов, которая достигается в плазме крови только при развитии патологических процессов (воспалительном, инфекционном, дистрессе). Таким образом, цитотоксическое действие АМП на нормальные и опухолевые клетки может снижаться в присутствии белков-серпинов. Однако кроме прямого токсического действия, АМП могут проявлять и опосредованный противоопухолевый эффект, стимулируя функциональную активность естественных киллерных клеток. Влияние АМП на цитотоксическое действие естественных киллерных клеток. Циркулирующие в кровяном русле или присутствующие в различных тканях нейтрофилы находятся в окружении других клеток системы врожденного и адаптивного иммунитета, в частности тех, которые на настоящий момент рассматриваются как основные участники противоопухолевой защиты организма - естественные кил-лерные клетки и цитотоксические Т-лимфоциты. Осуществляя свои защитные функции, они могут оказаться в непосредственном контакте с биологически активными молекулами, секретируемыми нейтро-филами. Данные о влиянии белковых факторов, сек-ретируемых нейтрофильными гранулоцитами, в том числе АМП, на функциональную активность естественных киллерных клеток практически отсутствуют в литературе. Нами показано, что PG1 и ^Вас5 модулируют цитотоксическую активность спленоцитов крысы в отношении двух типов клеток-мишеней: К-562 и U-937 в культуре. При добавлении пептидов в нетоксических концентрациях (2 мкмоль) к клеткам-мишеням за 30 мин до внесения спленоцитов возрастала цитотоксическая активность спленоцитов по сравнению с контрольными пробами, где клетки-мишени инкубировали со спленоцитами без пептидов, а также пробами, в которых клетки-мишени инкубировали с пептидами, но без добавления спленоцитов [58]. При этом действие PG1 более выражено, чем действие ^Вас5. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют в пользу предположения о возможном вовлечении АМП в механизмы противоопухолевой защиты, опосредованные их влиянием на функциональную активность спленоцитов, в состав которых входят естественные киллерные клетки и цитотоксические Т-лимфоциты. Влияние АМП на пролиферацию эукариотических клеток. Если в концентрациях, сопоставимых или превышающих необходимые для реализации антимикробной активности, многие АМП имеют токсическое действие в отношении клеток макроорганизма, то в низких концентрациях они могут проявлять противоположные эффекты - стимулировать пролифера-тивную активность эукариотических клеток. Так, а-дефенсины человека HNP-1, -2, -3 в концентрациях 2-9 мкмоль стимулировали пролифера-тивную активность эпителиальных клеток мыши и мышиных фибробластов линии NIH 3T3 [59, 60]. В концентрациях более 10 мкмоль пептиды вызывали гибель тех же клеток. Обогащенный пролином пептид PR-39 тоже стимулировал пролиферацию клеток в культуре, а также ускорял процесс регенерации тканей у экспериментальных животных [61]. Нами подобное свойство продемонстрировано для обогащенного пролином пептида бактенецина ChBac5, который оказывал стимулирующее дейст МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 47 вие на пролиферативную активность фибробластов кожи человека, инкубировавшихся в течение 72 ч в присутствии ChBac5 [62]. Действие АМП на процесс заживления ран. Для ряда АМП установлено ранозаживляющее действие. Так, на модели кожной раны у крыс продемонстрировано, что применение а-дефенсинов нейтрофилов кролика ускоряло процесс заживления раны у экспериментальных животных [63]. При поражении кожного покрова у человека в области раневого дефекта наблюдался повышенный уровень кателицидина hCAP18/LL-37. Наибольшей величины концентрация кателицидина достигала через 48 ч после повреждения кожи и снижалась по мере заживления раны. hCAP18/LL-37 детектировался как в воспалительном инфильтрате, так и эпителиальных клетках. На моделях ex vivo показано, что добавление в среду антител к пептиду LL-37, блокирующих его биологическую активность, ингибирует процесс ре-эпителизации. У пациентов с хроническими язвами практически не детектировался кателицидин в эпителиальных клетках, окружающих язвы [64]. Авторы предполагают, что пептид играет важную роль в процессе заживления ран и снижение его уровня может приводить к нарушению ре-эпителизации и развитию хронических язв. Ранозаживляющее действие продемонстрировано и для обогащенного пролином пептида из лейкоцитов свиньи PR-39 [61]. Нами показано, что применение бактенецина ChBac5 влияет на динамику заживления ран у экспериментальных животных. Обработка полнослойных кожных ран у мышей 10 мкмоль раствором ChBac5 приводила к более быстрому уменьшению площади раневого дефекта по сравнению с контрольной группой животных [62]. В целом можно заключить, что секретируемые нейтрофилами и клетками барьерных эпителиев био-логически-активные соединения пептидной природы вызывают разнонаправленные и зависимые от их концентрации эффекты при развитии воспалительных процессов. С одной стороны, они могут оказывать повреждающее действие на ткани, окружающие очаг воспаления, а также стимулировать экспрессию генов некоторых провоспалительных факторов в эпителиях (например, эпителиях дыхательных путей), что приводит к развитию ряда заболеваний. С другой стороны, учитывая, что токсическое действие АМП, в частности дефенсинов нейтрофильных гранулоцитов, нейтрализуется в присутствии серпинов и а2-макро-глобулина, можно предположить, что эти пептиды играют важную роль в процессах репарации тканей. Ранозаживляющее действие АМП в сочетании с их антибактериальной активностью свидетельствует о перспективности изучения возможности практического применения препаратов, созданных на основе знания структур пептидов, для коррекции патологических процессов при ранениях. О перспективности создания лекарственных средств на базе АМП свидетельствует и иммуномодулирующая активность, продемонстрированная для многих природных АМП. Иммуномодулирующая активность АМП. Одним из наиболее обстоятельно изученных аспектов влияния АМП на клетки иммунной системы является их хемотаксическая активность. Так, а- и в-де-фенсины человека вызывают хемотаксис моноцитов, незрелых дендритных клеток человека, наивных CD4+CD45RA+ и CD8+ Т-лимфоцитов человека in vitro [22, 65]. Установлено, что хемотаксическая активность в-дефенсинов опосредована их взаимодействием с хемокиновым рецептором CCR6 или CCR2 [66, 67]. Наряду с прямым хемотаксическим действием, дефенсины проявляли и опосредованные эффекты, стимулируя продукцию различных хемоки-нов и цитокинов. При добавлении а-дефенсинов к моноцитам, активированным форбол-миристат ацетатом, в них повышался уровень экспрессии ФНО-а и ИЛ-1Р, а ИЛ-10 снижался [68]. в-Дефенсины стимулировали миграцию кератиноцитов, а также продукцию макрофагального хемоаттрактантного белка 1 (МСР-1), макрофагального воспалительного белка 3-а (MIP-3а), иЛ-6, ФНО-а [69]. Кателицидин человека LL-37 демонстрировал хе-мотаксическую активность для моноцитов, нейтро-филов, тучных клеток и T-лимфоцитов. Это свойство пептида обусловлено его взаимодействием с одним из рецепторов, которые распознают фор-милметиониновые пептиды бактерий (FPRL-1) [70]. С другой стороны, показано, что кателицидин индуцирует транскрипцию и секрецию хемокинов, таких как ИЛ-8 и моноцитарных хемоаттрактант-ных протеинов-1 и -3 (МСР-1 и МСР-3), что способствует мобилизации различных клеток иммунной системы, участвующих в противоинфекционной защите организма [71]. Еще одним свойством АМП, обусловливающим их иммуномодулирующее действие, является способность ряда пептидов стимулировать функциональную активность тучных клеток, при активации которых происходит высвобождение широкого спектра молекул, выполняющих функции медиаторов различных воспалительных реакций. Показано, что как а-, так и в-дефенсины человека вызывают дегрануляцию тучных клеток [72, 73], взаимодействуя с неустановленным пока рецептором, связанным с G-белками. Таким образом, дефенсины, вызывая выброс гистамина тучными клетками, инициируют 48 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 различные процессы; в частности, повышение проницаемости сосудов, что способствует инфильтрации тканей очага воспаления нейтрофилами и моноцитами. Кателицидин человека LL-37 тоже обладает этим видом активности [72], хотя не имеет структурного сходства с дефенсинами. Как и дефен-сины, LL-37 индуцирует высвобождение гистамина тучными клетками, а также секрецию ими ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-1в [74]. Таким образом, АМП нейтро-филов и барьерных эпителиев могут участвовать в развитии процесса локального воспаления, вызывая хемотаксис и дегрануляцию тучных клеток [72]. Действие АМП на различные типы лимфоцитов может быть прямым или опосредованным [75]. Так, АМП оказывают действие на функциональную активность дендритных клеток, которые, в свою очередь, модулируют активность лимфоцитов. Катели-цидины и дефенсины продуцируются и самими иммунокомпетентными клетками, которые в ходе развития иммунного ответа могут выделять эти молекулы, в результате чего создаются условия для реализации иммуномодулирующей активности АМП [76]. Модулирующее влияние дефенсинов и кателициди-на LL-37 на дендритные клетки (ДК) изучено наиболее детально. Показано, что кателицидин LL-37, в-дефенсины (hBD1, hBD2, hBD3) вызывают хемотаксис незрелых ДК по рецептор-опосредованно-му механизму [66] и далее индуцируют их дифферен-цировку [77]. Установлено, что в присутствии a-де-фенсина человека HNP-1 или в-дефенсина hBD-1 повышается экспрессия костимуляторных молекул CD80, CD86, CD40 на поверхности ДК, а также маркеров созревания ДК (CD83 и HLA-DR) [78]. Эти пептиды также стимулировали продукцию прово-спалительны цитокинов ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-12 но не влияли на продукцию ИЛ-10. Участие дефенсинов и кателицидина LL-37 в анализируемых взаимодействиях в настоящее время рассматривается в качестве связующего молекулярного звена механизмов врожденного и адаптивного иммунитета [76]. Несмотря на относительно большое количество работ, посвященных исследованию влияния дефен-синов и кателицидина человека на иммунокомпе-тентные клетки, наблюдается определенная противоречивость этих данных, и однозначного мнения о характере действия АМП на эти клетки пока не сложилось. С одной стороны, АМП демонстрируют провоспалительные эффекты, так как инициируют хемотаксис моноцитов, нейтрофилов, тучных клеток, лимфоцитов и других клеток, а также индуцируют продукцию этими клетками ряда провоспали-тельных цитокинов. С другой стороны, они проявляют и противовоспалительные эффекты, так как нейтрализуют липополисахарид, а также в ряде случаев могут снижать продукцию провоспалительных факторов. Так, кателицидин LL-37 ингибирует выделение ФНО-а моноцитами человека, стимулированными введением в культуральную среду липо-полисахарида [79]. В целом, в отличие от антимикробной и цитоток-сической активности АМП, которая в большинстве случаев не связана с взаимодействием пептидов с какими-либо рецепторами, в основе их иммуномодулирующего действия обычно лежат рецептор-опо-средованные механизмы. Еще одним видом биологической активности АМП, обусловленной их связыванием с определенными рецепторами, является их кортикостатическая активность. Кортикостатическая активность дефенсинов. Кортикостатической активностью было названо свойство ряда а-дефенсинов ингибировать стимулированную адренокортикотропным гормоном (АКТГ) продукцию кортикостерона клетками коркового слоя надпочечников крыс in vitro [27]. Благодаря этому свойству некоторые изоформы дефенсинов кролика, для которых оно было впервые показано, получили второе название - кортикостатины [27]. Минимальная эффективная концентрация кортикостатина-1 (де-фенсин NP-3а), действующая на стимулированную АКТГ продукцию кортикостерона, составляла 5нМ (20 нг/мл), полностью стероидогенез подавлялся при концентрации пептида 500 нмоль. Этот дефенсин ингибировал также индуцированный АКТГ синтез аль-достерона клетками надпочечников крыс, но не оказывал влияния на стимулированную ангиотензином II продукцию альдостерона [80], хотя и ингибировал синтез альдостерона, вызываемый введением в среду а-меланоцитстимулирующего гормона [80]. а-Дефенсины кролика проявляли кортикостатическую активность в различной степени. Так, наибольшую кортикостатическую активность проявлял пептид NP-3а, несколько меньшую - NP-3b, в то время как некоторые дефенсины, в частности NP-5, были значительно менее активны. Оказалось, что для проявления данного вида активности важно присутствие двух остатков аргинина на С-конце молекулы пептида, а также трех остатков аргинина, располагающихся у дефенсина NP-3a в положениях 6, 7, 8, в то время как наличие или отсутствие N-концевых остатков аргинина не влияет на кортикостатическое действие пептидов [80]. Кроме аргинина, существенную роль для проявления кортикостатических свойств играет N-концевой остаток глицина. Показано, что кортикостатическая активность дефенсина NP-3a обусловлена их конкурентным связыванием с «якорной» последовательностью участка МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, № 3 49 рецептора АКТГ, что приводит к блокированию взаимодействия гормона с этим рецептором [80]. Чтобы оценить возможность реализации кортикостатической активности дефенсинов на уровне целостного организма, было исследовано, присутствуют ли они в органах, прямо или опосредованно связанных с регуляцией стероидогенеза надпочечниками. Де-фенсин NP-3a обнаружен в костном мозге, селезенке, кишечнике, надпочечниках, гипофизе и гипоталамусе кролика [81]. Уровень NP-3a в плазме крови кроликов составлял в норме около 8 нг/мл и повышался до 185 нг/мл при инфекционной патологии. В экспериментах in vitro примерно 5000-кратный избыток NP-3a требовался для существенного подавления активирующего действия АКТГ на клетки надпочечников. Учитывая, что уровень пептида в плазме крови при развитии патологических процессов в 1000-2000 раз превышает концентрацию АКТГ, существует вероятность, что дефенсин in vivo может модулировать эффекты гормона, даже при условии частичного его связывания с белками плазмы [81]. Нами установлено, что введение дефенсинов крысам и мышам вызывает снижение АКТГ-индуциро-ванного повышения уровня кортикостерона в крови экспериментальных животных. Показано, что введение суммарных фракций дефенсинов кролика и крысы в дозах 1 и 10 мкг/г массы тела животного, или индивидуальных фракций дефенсинов кролика NP-3a, NP-3b в дозах 50 и 50 нг/г массы тела вызывает снижение АКТГ-индуцированого повышения уровня кортикостерона в сыворотке крови экспериментальных животных [82]. Эти же фракции дефенсинов (NP-3a, NP-3b) проявляли наиболее высокую кортикостатичесекую активность в экспериментах in vitro, проведенных Zhu и соавт. [27]. В литературе кортикостатическая активность была описана лишь для одного структурного класса АМП - дефенсинов. Нами на модели in vivo исследованы аналогичные эффекты протегринов, первичная структура молекул которых имеет некоторое структурное сходство с N-концевыми участками молекул дефенсинов-кортикостатинов. Показано, что при введении мышам протегрина PG-3 (но не PG1 и PG2) в дозе 50 нг/г массы тела наблюдается снижение АКТГ-индуцированого повышения уровня кортикостерона в сыворотке крови экспериментальных животных. Протегрин PG3 имеет наибольшее структурное сходство с корткостатическим дефенси-ном NP-3a по сравнению с PG1 и PG2 и отличается наличием дополнительного остатка глицина (в положении 3) в N-концевой части молекулы. Кроме того, нами показано, что инъекция дефенсинов приводит к снижению в 1,5-2 раза уровня кортикостерона в крови мышей, повышенного под действием стресса, а также отменяет иммуносупрессию, вызванную введением высоких доз глюкокор-тикоидов или стрессом у крыс [82-85]. Таким образом, данные литературы и результаты проведенных авторами исследований свидетельствуют в пользу концепции о многофункциональности антимикробных пептидов как молекулярных факторов врожденного иммунитета и важной роли этих соединений в качестве эндогенных биомодуляторов, участвующих во взаимодействии систем врожденного и адаптивного иммунитета, а также иммунной и нейроэндокринной систем при реализации защитных реакций организма в ходе развития различных патологических процессов (инфекция, дистресс и др.).

About the authors

O V Shamova

Institute of Experimental medicine NWB RAMS; St.-Petersburg State University

Email: oshamova@yandex.ru
St.-Petersburg, Russia

D S Orlov

Institute of Experimental medicine NWB RAMS; St.-Petersburg State University

St.-Petersburg, Russia

V N Kokryakov

Institute of Experimental medicine NWB RAMS; St.-Petersburg State University

St.-Petersburg, Russia

E A Kornerva

Institute of Experimental medicine NWB RAMS; St.-Petersburg State University

St.-Petersburg, Russia academic RAMS

References

  1. Пигаревский В. Е. Зернистые лейкоциты и их свойства.- М.: Медицина, 1978.- 128 с.
  2. Маянский А. Н., Маянский Д. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге.- Новосибирск: Наука, 1989.- 344 с.
  3. Корнева Е. А. Введение в иммунофизиологию.- СПб.: ЭЛСБИ-СПб, 2003.- 48 с.
  4. Кокряков В. Н. Очерки о врожденном иммунитете.- СПб.: Наука, 2006.- 261 c.
  5. Черешнева М. В., Черешнев В. А. Иммунологические механизмы локального воспаления // Медицинская иммунология.- 2011.-Т. 13, № 6.- С. 557-568.
  6. Klebanoff S., Clark R. The neutrophil: function and clinical disorder.- Amsterdam: North Holland, 1978.- 810 p.
  7. Lehrer R., Lu W. а-Defensins in human innate immunity // Immunol. Rev.- 2012.- Vol. 245.- P. 84-112.
  8. Hancock R. E., Nijnik A., Philpott D. J. Modulating immunity as a therapy for bacterial infections // Nat Rev Microbiol.- 2012.- Vol. 10, №. 4.- P. 243-254.
  9. Lehrer R., Ganz T., Selsted M., Babior B. et al. Neutrophils and host defense // Ann Intern Med.- 1988.- Vol. 109, № 2.- P. 127-142.
  10. Zasloff M. Magainins, a class of antimicrobial peptides from Xenopus skin: isolation, characterization of two active forms and partial cDNA sequence of a precursor // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 1985.- Vol. 84.- P. 5449-5453.
  11. Boman H. G., Faye I., Gudmundsson G. H. et al. Cell-free immunity in Cecropia. A model system for antibacterial proteins // Eur. J. Biochem.- 1991.- Vol. 201.- P. 23-31.
  12. Lehrer R., Lichtenstein A., Ganz T. Defensins: antimicrobial and cytotoxic peptides of mammalian cells // Annu. Rev. Immunol.- 1993.-Vol. 11.- P. 105-128.
  13. Ouellette A., Lualdi J. A novel mouse gene family coding for cationic, cysteine-rich peptides. Regulation in small intestine and cells of myeloid origin // J. Biol. Chem.- 1990.- Vol. 265.- P. 9831-9837.
  14. McCray P. Jr, Bentley L. Human airway epithelia express a beta-defensin // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.- 1997.- Vol. 16.- P. 343-349.
  15. Tang Y., Yuan J., Osapay G., Osapay K. et al. A cyclic antimicrobial peptide produced in primate leukocytes by the ligation of two truncated alpha-defensins // Science.- 1999.- Vol. 5439.- P. 498-502.
  16. Leonova L., Kokryakov V., Aleshina G. et al. Circular minidefensins and posttranslational generation of molecular diversity // J. Leukoc. Biol.-2001.- Vol. 70.- P. 461-464.
  17. Zanetti M., Gennaro R., Romeo D. Cathelicidins: a novel protein family with a common proregion and a variable C-terminal antimicrobial domain // FEBS Lett.- 1995.- Vol. 374.- P. 1-5.
  18. Kopitar M., Ritonja A., Popovic T. et al. A new type of low-molecular mass cysteine proteinase inhibitor from pig leukocytes // Biol Chem Hoppe-Seyler.- 1989.- Vol. 370.- P. 1145-1151.
  19. Zanetti M. Cathelicidins, multifunctional peptides of the innate immunity // J. of Leukocyte Biology.- 2004.- Vol. 75.- P. 39-47.
  20. Huang H., Ross C., Blecha F. Chemoattractant properties of PR-39, a neutrophil antibacterial peptide // J. Leukoc. Biol.- 1997.- Vol. 61.-P. 624-629.
  21. Biragyn A., Surenhu M., Yang D. et al. Mediators of innate immunity that target immature, but not mature, dendritic cells induce antitumor immunity when genetically fused with nonimmunogenic tumor antigens // J. Immunol.- 2001.- Vol. 167.- P. 6644-6653.
  22. Territo M., Ganz T., Selsted M., Lehrer R. Monocyte-chemotactic activity of defensins from human neutrophils // J. Clin. Invest.- 1989.-Vol. 84.- P. 2017-2020.
  23. Li J., Post M., Volk R. et al. PR39, a peptide regulator of angiogenesis // Nat. Med.- 2000.- Vol. 6.- P. 49-55.
  24. Tkachenko S., Kokryakov V., Ashmarin I., Kubatiev A. Antimicribial proteins of neutrophils as regulates of platelet activity // Int. J. Immunotherapy.- 1994.- Vol. 10.- P. 159-162.
  25. Hancock R., Chapple D. Peptide antibiotics // Antimicrobials Agents and Chemotherapy.- 1999.- Vol. 43.- P. 1317-1323.
  26. Perregaux D., Bhavsar K., Contillo L. et al. Antimicrobial peptides initiate IL-1 beta posttranslational processing: a novel role beyond innate immunity // J. Immunol.- 2002.- Vol. 168.- P. 3024-3032.
  27. Zhu Q., Hu K., Mulay S. Isolation and structure of corticostatin peptides from rabbit fetal and adult lung // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1988.- Vol. 85.- P. 592-596.
  28. Jenssen H., Hamill P., Hancock R. Peptide Antimicrobial Agents // Clinical Microbiology Reviews.- 2006.- Vol.- 19. P. 491-511.
  29. Nijnik A., Hancock R. Host defence peptides: antimicrobial and immunomodulatory activity and potential applications for tackling antibiotic-resistant infections // Emerg. Health Threats J.- 2009.- Vol. 2.- e1.doi: 10.3134/ehtj.09.001.
  30. Mechkarska M., Ahmed E., Coquet L. et al. Antimicrobial peptides with therapeutic potential from skin secretions of the Marsabit clawed frog Xenopus borealis (Pipidae) // Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol.- 2010.- Vol. 152, №. 4.- P. 467-472.
  31. Wang J., Wong E., Whitley J. et al. Ancient antimicrobial peptides kill antibiotic-resistant pathogens: Australian mammals provide new options // PLoS One.- 2011.- Vol. 6, № 8.- e24030.
  32. Kokryakov V., Harwig K., Panyutich E. et al. Protegrins: leicocyte amtimicrobial peptides combine features of corticostatic defensins and tachyplesins // FEBS Lett.- 1993.- Vol. 327.- P. 231-236.
  33. Shamova O., Orlov D., Stegemann C. et al. ChBac3. 4: A novel proline-rich antimicrobial peptide from goat leukocytes // International Journal of Peptide Research and Therapeutics.- 2009.- Vol. 15, № 1.- P. 31-35.
  34. Kragol G., Lovas S., Varadi G. et al. The antibacterial peptide pyrrhocoricin inhibits the ATPase actions of DnaK and prevents chaperone-assisted protein folding // Biochemistry.- 2001.- Vol. 40.- P. 3016-3026.
  35. Liu S., Zhou L., Lakshminarayanan R., Beuerman R. W. Multivalent Antimicrobial Peptides as Therapeutics: Design Principles and Structural Diversities // Int J Pept Res Ther.- 2010.- Vol. 16.- P. 199-213.
  36. Gennaro R., Zanetti M., Benincasa M. et al. Pro-rich Antimicrobial Peptides from Animals: Structure, Biological Functions and Mechanism of Action // Current Pharmaceutical Design.- 2002.- Vol. 8.- P. 763-778.
  37. Albrecht M. T., Wang W., Shamova O. et al. Binding of protegrin-1 to Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia cepacia // Respiratory Research.- 2002.- Vol. 3. № 1 (18).- http://respiratory-research. com/content/pdf/RR-3-1-18.
  38. Gunn J., McCoy A., Tran L. et al. Identification and characterization of Burkholderia cepacia mutants sensitive to antimicrobial peptides // abstr A92. p. 22 In Abstracts of the American Society for Microbiology: 101st General Meeting.- 2001.- abst. r A92:22.
  39. Lichtenstein A., Ganz T., Selsted M. E., Lehrer R. I. In vitro tumor cell cytolysis mediated by peptide defensins of human and rabbit granulocytes // Blood.- 1986.- Vol. 68.- P. 1407-1410.
  40. McKeown S., Lundy F., Nelson J. et al. The cytotoxic effects of human neutrophil peptide-1 (HNP-1) and lactoferrin on oral squamous cell carcinoma (OSCC) in vitro // Oral Oicol.- 2006.- Vol. 42.- P. 685-690.
  41. Okrent D., Lichtenstein A., Ganz T. Direct cytotoxicity of polymorphonuclear leukocyte granule proteins to human lung-derived cells and endothelial cells // Am Rev Respir Dis.- 1990.- Vol. 141, № 1.- P. 179-185.
  42. Radermacher S. W., Schoop V. M., Schluesener H. J. Bactenecin, a leukocytic antimicrobial peptide, is cytotoxic to neuronal and glial cells // J. Neurosci Res.- 1993.- Vol. 36, №. 6.- P. 657-662.
  43. Risso A., Braidot E., Sordano M. et al. BMAP-28, an antibiotic peptide of innate immunity, induces cell death through opening of the mitochondrial permeability transition pore // Mol. Cell Biol.- 2002.- Vol. 22.- P. 1926-1935.
  44. Okumura K., Itoh A., Isogai E. et al. C-terminal domain of human CAP18 antimicrobial peptide induces apoptosis in oral squamous cell carcinoma SAS-H1 cells // Cancer Lett.- 2004.- Vol. 212.- P. 185-194.
  45. Hui L., Leung K., Chen H. M. The combined effects of antibacterial peptide cecropin A and anti-cancer agents on leukemia cells // Anticancer Res.- 2002.- Vol. 22.- P. 2811-2816.
  46. Ghavami S., Asoodeh A., Klonisch T. et al. Brevinin-2R(1) semi-selectively kills cancer cells by a distinct mechanism, which involves the lysosomal-mitochondrial death pathway // J. Cell. Mol. Med.- 2008.- Vol. 12.- P. 1005-1022.
  47. Lehmann J., Retz M., Sidhu S. et al. Antitumor activity of the antimicrobial peptide magainin II against bladder cancer cell lines // Eur Urol.- 2006.- Vol. 50.- P. 141-147.
  48. Kaas Q., Westermann J., Henriques S. T., Craik D. J. Antimicrobial Peptides in Plants // In: Antimicrobial Peptides: Discovery, Design and Novel Therapeutic Strategies.- 2010.- 250 p.
  49. Al-Benna S., Shai Y., Jacobsen F., Steinstraesser L. Oncolytic activities of host defense peptides // Int. J. Mol. Sci.- 2011.- Vol. 12, № 11.-P. 8027-8051.
  50. Barlow P., Li Y., Wilkinson T., Bowdish D. et al. The human cationic host defense peptide LL-37 mediates contrasting effects on apoptotic pathways in different primary cells of the innate immune system // J. Leukoc. Biol.- 2006.- Vol. 80.- P. 509-520.
  51. Hoskin D., Ramamoorthy A. Studies on anticancer activities of antimicrobial peptides // Biochim Biophys Acta.- 2008.- Vol. 1778.-P. 357-375.
  52. Nagaoka I., Suzuki K., Murakami T. et al. Evaluation of the effect of a-defensin human neutrophil peptides on neutrophil apoptosis // Int. J. Mol. Med.- 2010.- Vol. 26.- P. 925-934.
  53. Ramanathan B., Wu H., Ross C., Blecha F. PR-39, a porcine antimicrobial peptide, inhibits apoptosis: involvement of caspase-3 // Dev. Comp. Immunol.- 2004.- Vol. 28.- P. 163-169.
  54. Шамова О. В., Сакута Г. А, Орлов Д. С. и др. Действие антимикробных пептидов из нейтрофильных гранулоцитов на опухолевые и нормальные клетки в культуре // Цитология.- 2007.- Т. 49, № 12.- C. 1000-1010.
  55. Шамова О. В., Орлов Д. С., Пазина Т. Ю. и др. Изучение молекулярно-клеточных основ цитотоксического действия антимикробных пептидов на опухолевые клетки // Фундаментальные исследования.- 2012.- № 5 (часть 1).- С. 207-212.
  56. Panyutich A., Hiemstra P., van Wetering S., Ganz T. Human neutrophil defensin and serpins form complexes and inactivate each other // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.- 1995.- Vol. 12, № 3.- P. 351-357.
  57. Шамова О. В., Орлов Д. С., Ямщикова Е. В., Кокряков В. Н. Изучение взаимодействия антимикробных пептидов с белками из семейства ингибиторов сериновых протеиназ // Фундаментальные исследования.- 2011.- № 9.- C. 344-348.
  58. Шамова О. В., Орлов Д. С., Кокряков В. Н. Эффекты антимикробных пептидов нейтрофильных гранулоцитов на функциональную активность спленоцитов // Сборник тезисов III Международной научно-практической конференции «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли». 17-19 мая.-Казань, 2012.- C. 108-109.
  59. Murphy C., Foster B., Mannis M. et al. Defensins are mitogenic for epithelial cells and fibroblasts // J. Cell Physiol.- 1993.- Vol. 155.-P. 408-413.
  60. Otte J. M., Werner I., Brand S. et al. Human beta defensin 2 promotes intestinal wound healing in vitro // J. Cell Biochem.- 2008.- Vol. 104, № 6.- P. 2286-2297.
  61. Chan Y., Gallo R. PR-39, a syndecan-inducing antimicrobial peptide, binds and affects p130(Cas) // J. Biol. Chem.- 1998.- Vol. 273.-P. 28978-28985.
  62. Ямщикова Е. В., Орлов Д. С., Пазина Т. Ю. и др. Влияние антимикробного пептида бактенецина 5 и его укороченных фрагментов на пролиферацию фибробластов кожи человека, и на процесс заживления ран у экспериментальных животных // Современные проблемы науки и образования.- 2012.- № 3.- URL: www. science-education. ru/103-6127.
  63. Кудряшов Б. А., Ляпина Л. А., Мазинг Ю. А. и др. Действие дефенсина на процесс заживления асептической кожной раны и на проницаемость кровеносных сосудов // Бюл. экспер. биол. мед.- 1990.- Т. 59, № 4.- С. 391-393.
  64. Heilborn J. D., Nilsson M. F., Kratz G. et al. The cathelicidin anti-microbial peptide LL-37 is involved in re-epithelialization of human skin wounds and is lacking in chronic ulcer epithelium // J. Invest. Dermatol.- 2003.- Vol. 120.- P. 379-389.
  65. Yang D., Chen Q., Chertov O., Oppenheim J. J. Human neutrophil defensins selectively chemoattract naive T and immature dendritic cells // J. Leukoc Biol.- 2000.- Vol. 68.- P. 9-14.
  66. Yang D., Chertov O., Bykovskaia S. et al. Beta-defensins: linking innate and adaptive immunity through dendritic and T cell CCR6 // Science.- 1999.- Vol. 286.- P. 525-528.
  67. Rohrl J., Yang D., Oppenheim J., Hehlgans T. Human beta-defensin 2 and 3 and their mouse orthologs induce chemotaxis through interaction with CCR2 // J. Immunol.- 2010.- Vol. 184.- P. 6688-6694.
  68. Chaly Y., Paleolog E., Kolesnikova T. et al. Neutrophil alpha-defensin human neutrophil peptide modulates cytokine production in human monocytes and adhesion molecule expression in endothelial cells // Eur. Cytokine Netw.- 2000.- Vol. 11.- P. 257-266.
  69. Niyonsaba F., Ushio H., Nakano N. et al. Antimicrobial peptides human beta-defensins stimulate epidermal keratinocyte migration, proliferation and production of proinflammatory cytokines and chemokines // J. Invest. Dermatol.- 2007.- Vol. 127, № 3.- P. 594-604.
  70. De Y., Chen Q., Schmidt A. P., Anderson G. et al. LL-37, the neutrophil granule- and epithelial cell-derived cathelicidin, utilizes formyl peptide receptor-like 1 (FPRL1) as a receptor to chemoattract human peripheral blood neutrophils, monocytes, and T cells // J. Exp. Med.- 2000.-Vol. 192.- P. 1069-1074.
  71. Bowdish D., Davidson D., Lau Y. et al. Impact of LL-37 on anti-infective immunity // J. Leukoc. Biol.- 2005.- Vol. 77.- P. 451-459.
  72. Niyonsaba F., Someya A., Hirata M. et al. Evaluation of the effects of peptide antibiotics human beta-defensins- 1/-2 and LL-37 on histamine release and prostaglandin D(2) production from mast cells // Eur. J. Immunol.- 2001.- Vol. 31.- P. 1066-1075.
  73. Niyonsaba F., Iwabuchi K., Matsuda H. et al. Epithelial cell-derived human beta-defensin-2 acts as a chemotaxin for mast cells through a pertussis toxin-sensitive and phospholipase C-dependent pathway // Int. Immunol.- 2002.- Vol. 14.- P. 421-426.
  74. Yoshioka M., Fucuishi N., Kubo Y. et al. Human Cathelicidin CAP18/LL-37 Changes Mast Cell Function toward Innate Immunity // Biol. Pharm. Bull.- 2008.- Vol. 31, № 2.- P. 212-216.
  75. Lai Y., Gallo R. L. AMPed up immunity: how antimicrobial peptides have multiple roles in immune defense // Trends Immunol.- 2009.-Vol. 30.- P. 131-141.
  76. Wuerth K., Hancock R. E. W. New insights into cathelicidin modulation of adaptive Immunity // Eur. J. Immunol.- 2011.- Vol. 41.-P. 2817-2819.
  77. Davidson D. J., Currie A. J., Reid G. S. The cationic antimicrobial peptide LL-37 modulates dendritic cell differentiation and dendritic cell-induced T cell polarization // J. of Immunology.- 2004.- Vol. 172, № 2.- P. 1146-1156.
  78. Presicce P., Giannelli S., Taddeo A. et al. Human defensins activate monocyte-derived dendritic cells, promote the production of proinflammatory cytokines, and up-regulate the surface expression of CD91 // J. Leukoc Biol.- 2009.- Vol. 86, № 4.- P. 941-948.
  79. Mookherjee N., Brown K., Bowdish D. et al. Modulation of the TLR-mediated inflammatory response by the endogenous human host defense peptide LL-37 // J. Immunol.- 2006.- Vol. 176, № 4.- P. 2455-2464.
  80. Solomon S. Corticostatins // Trends Endocrinol Metab.- 1993.- Vol. 4, № 8.- Р. 260-264.
  81. Tominaga T., Fukata J., Hayashi Y. et al. Distribution and characterization of immunoreactive corticostatin in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis // Endocrinology.- 1992.- Vol. 130, № 3.- P. 1593-1598.
  82. Шамова О. В., Лесникова М. П., Кокряков В. Н. и др. ДеИствие дефенсинов на уровень кортикостерона в крови и иммунный ответ при стрессе // Бюл. экспер. биол. мед.- 1993.- Т. 115, № 6.- C. 646-649.
  83. Шамова О. В., Орлов Д. С., Лесникова М. П. и др. Отмена дефенсином иммуносупрессии, обусловленной стрессом или введением высоких доз гидрокортизона // Успехи физиол. наук.- 1995.- № 1.- С. 113-114.
  84. Фомичева Е. А., Пиванович И. Ю., Шамова О. В., Немирович-Данченко Е. А. Глюкокортикоидные гормоны в реализации иммуномодулирующего деИствия дефенсинов // РоссиИскиИ физиол. журн. им. Сеченова.- 2002.- Т. 88, № 4.- С. 496-502.
  85. Korneva E. A., Rybakina E. G., Kokryakov V. N. et al. Interleukin 1β and defensins in thermoregulation, stress and immunity // Annals of NY Acad. Sci.- 1997.- Vol. 81.- Р. 465-474.

Statistics

Views

Abstract - 71

PDF (Russian) - 1

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2013 Shamova O.V., Orlov D.S., Kokryakov V.N., Kornerva E.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies