BIOKhIMIChESKIE MARKERY AUTOIMMUNNYKh DEMIELINIZIRUYuShchIKh ZABOLEVANIY TsENTRAL'NOY NERVNOY SISTEMY

Abstract



Введение. Биомаркеры - одно из основных на- Биомаркеры могли бы позволить не только на более правлений исследований в современной неврологии. раннем этапе определить заболевание, но и выяс- МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2012 г., ТОМ 12, № 4 27 нить его активность и стадию. Из демиелинизи-рующих заболеваний на данный момент специфичный маркер известен только для оптикомиели-та (ОМ). В 2004 г. выявлены антитела к водному каналу аквапорин-4 (Aqp-4), которые определялись в сыворотке крови больных оптикомиелитом и отсутствовали в сыворотке больных рассеянным склерозом (РС). Выявление антител к Aqp-4 (Ат Aqp-4) позволяет дифференцировать оптикомиелит от других заболеваний нервной системы, в том числе от РС, что очень важно для определения тактики лечения пациента. Частота выявления при оптикомиелите варьирует в различных исследованиях и, по всей вероятности, зависит в том числе от этнической принадлежности изучаемой группы пациентов. Однако она остается очень высокой, что обусловило включение Ат Aqp-4 в рекомендации по ОМ, как метода, подтверждающего данный диагноз. Цель исследования: определение Ат Aqp-4 в сыворотке крови больных демиелинизирующими заболеваниями нервной системы, в клинической картине у которых доминировали оптический неврит и поражение спинного мозга. Материалы и методы исследования. В исследование включены 9 больных с ОМ, 11 с продольным распространенным миелитом (ПРМ), 5 с острым рассеянным энцефаломиелитом, 22 больных рассеянным склерозом (РС) и одна больная с системной красной волчанкой, в клинической картине у которых доминировали ретробульбарный неврит и поражение спинного мозга. Все больные принадлежали к европейской этнической группе. Ат Aqp-4 определялись методом непрямой иммунофлюоресценции с экспонированием антигена на трансфецированных клетках с применением коммерческого набора EUROIMMUN FA1128. По результатам данного исследования сформированы две группы: 10 пациентов с положительным Ат Aqp-4-статусом и 38 -с отрицательным. Ат Aqp-4 обнаружены у 8 из 9 больных с ОМ (88,9%), у одного больного с ПРМ (9,1%), у одной больной с СКВ и ни у одного больного с РС. В группе больных, у которых были выявлены Ат Aqp-4, имелись достоверно более протяженные очаги повреждения спинного мозга по данным МРТ (p<0,001). В основе патогенеза демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы лежат процессы нейровоспаления и нейродегенерации. Большинство исследований маркеров этих двух патогенетических процессов проведены на СМЖ и крови больных РС, так как РС является самым распространенным и в то же время вариабельным заболеванием. Маркерами активности нейровоспаления считаются интерлейкин-6 и его рецептор, NO и актив -ность NOS, остеопонтин, фетуин-А. В большинстве исследований показано увеличение уровня нитритов в биологических жидкостях по сравнению с группой контроля: уровень нитритов выше при обострении, зависит от типа течения РС, хотя корреляция с уровнем EDSS, полом, возрастом и другими клиническими данными не получена. Образование нитрозопероксикарбонат-аниона и пе-роксинитрита приводит к нитрованию ортоположения в молекуле тирозина с образованием 3-нитро-Ь-тирозина (3НТ), поэтому 3НТ является маркером образования пероксинитрита in vivo. Пероксинит-рит и активные формы кислорода приводят к повреждению митохондрий, которое лежит в основе одного из возможных механизмов нейродегенерации при РС. В наше исследование нитрозативного стресса в патогенезе РС вошли четыре группы: группа больных РС, группа сравнения с ОРЭМ и две контрольные группы. В группу больных РС включены 40 человек с достоверным диагнозом РС, 5 пациентов с ОРЭМ, две контрольные группы (10 и 11 человек) из-за возрастной разницы между подгруппами с разными клиническими формами течения заболевания. Общий уровень нитритов и нитратов измерялся с использованием реактива Грисса, описанного Miranda и соавт. (2001). Измерение нитрованных по тирозину белков проводилось по методике ELISA, разработанной в нашей лаборатории. Общий уровень нит-розотиолов определен при помощи флуоресцентного зонда диаминофлуоресциина-2. Получены следующие результаты: уровень нитритов в сыворотке крови увеличен у пациентов с РРС при обострении, тогда как у пациентов с клинически изолированным синдромом (КИС), вторично-прогредиентным РС (ВПРС) и в группе сравнения с ОРЭМ увеличения уровня нитритов не выявлено. Результаты исследования. При анализе клинических данных и данных МРТ выявлено, что повышенный уровень нитрозотиолов может быть фактором риска развития поражения спинного мозга, связанного с более тяжелым течением заболевания (диагностическая ценность маркера 0,7, «хорошая»). Повреждение аксонов, апоптоз нейронов и гибель глиальных клеток имеют огромное значение в развитии РС. В последнее время на процессах нейродегенерации при РС сосредоточено пристальное внимание исследователей: если раньше считалось, что 28 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2012 г., ТОМ 12, № 4 гибнут преимущественно аксоны и только на поздних стадиях заболевания, то в последние два десятилетия многочисленные нейровизуализационные и патологоанатомические исследования показали повреждение клеток на самых ранних стадиях, причем, кроме гибели белого вещества, отмечается гибель серого вещества коры головного мозга. Высокоспецифичными маркерами разрушения аксона являются субъединицы нейрофиламентов. Данные гетерополимерные белки состоят из трех пептидов, называемых легкой, средней и тяжелой цепями (NfL, NfM и NfH соответственно). В исследование биомаркеров нейродегенерации при РС включены 20 пациентов с ВПРС, группа сравнения - 13 пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) и 13 человек без заболеваний ЦНС. Уровень NfH определялся в сыворотке крови пациентов с ВПРС, сыворотке и СМЖ пациентов с БАС, сыворотке и СМЖ контрольной группы. Получены согласующиеся с данными предыдущих работ результаты: уровень NfH выше в сыворотке больных БАС, чем в сыворотке пациентов с ВПРС; в СМЖ пациентов с БАС уровень NfH выше, чем в СМЖ пациентов контрольной группы. Гетерогенность аутоиммунных демиелинизирую-щих заболеваний ЦНС, многообразие вариантов течения РС свидетельствуют о сложном взаимодействии иммунных реакций и изменений нервной ткани. В ряде работ показано, что нейродегенеративный процесс может являться причиной появления новых аутоантигенов и потенцировать воспалительный процесс. Выводы. Таким образом, биохимические маркеры в будущем должны позволить не только детерминировать нозологию и активность/стадию заболевания, но и уточнить вклад каждого предполагаемого патогенетического механизма в развитие заболевания у конкретного пациента, своевременно провести специфическое лечение, снизить вероятность формирования необратимого неврологического дефицита.

A A Vorob'eva

Email: annavorobeva@yandex.ru

V V Fominykh

N V Vtorova

N V Gulyaeva

N A Zigangirova

M N Zakharova

  1. Di Filippo M. et al. Mitochondria and the link between neuroinflammation and neurodegenertion // J. Alzheimer’s Disease.- 2010.-Vol. 20.- P. 369-379.
  2. Ehling R., Lutterotti A., Wanschitz J. et al. // Mult Scler.- 2004.- Vol. 10, № 6.- P. 601-606.
  3. Higgins G. C. et al. Oxidative stress: emerging mitochondrial and cellular themes and variations in neuronal injury // J. Alzheimer’s disease.-2010.- Vol. 20.- P. 453-473.
  4. Lennon V., Wingerchuk D., Kryzer T. et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis // Lancet.-2004.- № 364.- P. 2106-2112.
  5. Lennon V. A. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel // J. Exp. Med.- 2005.- № 202.-P. 473-477.
  6. Mahad D. et al. Mitochondrial defects in acute multiple sclerosis lesions // Brain.- 2008.- Vol. 131.- P. 1722-1735.
  7. Malmestrom C., Haghighi S., Rosengren L. et al. Neurofilament light protein and glial fibrillary acidic protein as biological markers in MS // Neurology.- 2003.- Vol. 61, № 12.- P. 1720-1725.
  8. Miranda K. M. A Rapid, Simple Spectrophotometric Method for Simultaneous Detection of Nitrate and Nitrite // Nitric Oxide: Biology and Chemistry.- 2001.- Vol. 5, № 1.- P. 62-71.
  9. Pittock S. J., Lennon V. A., de Seze J. et al. Neuromyelitis optica and non organ-specific autoimmunity // Arch. Neurol.- 2008.- № 65.-P. 78-83.
  10. Reynolds R. et al. The neuropathological basis of clinical progression in multiple sclerosis // Acta neuropathol.- 2011.- Vol. 122.-P. 155-170.
  11. Sellner J., Boggild M., Clanet M. et al. EFNS guidelines on diagnosis and management of neuromyelitis optica // Eur J. Neurol.- 2010.-Vol. 17, № 8.- P. 1019-1032.
  12. Silber E., Semra Y. K., Gregson N. A., Sharief M. K. Patients with progressive multiple sclerosis have elevated antibodies to neurofilament subunit // Neurology.- 2002.- Vol. 58, № 9.- P. 1372-1381.
  13. Wingerchuk D. M., Hogancamp W. F., O’Brien P. C., Weinshenker B. G. The clinical course of neuromyelitis optica (Devic’s syndrome) // Neurology.- 1999.- № 53.- P. 1107-1114.
  14. Фоминых В. В., Онуфриев М. В., Каймовский И. Л. и др. Иммуноферментный анализ нитрованных по тирозину белков в ткани головного мозга и цереброспинальной жидкости: методические подходы // Нейрохимия.- 2012.- Т. 29, № 3.- С. 1-8.

Views

Abstract - 36

PDF (Russian) - 1

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2012 Vorob'eva A.A., Fominykh V.V., Vtorova N.V., Gulyaeva N.V., Zigangirova N.A., Zakharova M.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies