PERSONIFITsIROVANNYY PODKhOD K OPREDELENIYu I INTERPRETATsII PROSTATSPETsIFIChESKOGO ANTIGENA V KROVI

Abstract



Введение. Рак предстательной железы (РПЖ) - это актуальная медико-социальная проблема; в России РПЖ занимает второе место после рака легкого в структуре злокачественных новообразований у мужчин. Распределение больных по стадиям: I-II стадия - 44,9%; III стадия - 35,3%; IV стадия - 17,8; стадия не установлена - 2%. Летальность в течение года после установки диагноза -12,2% [1]. В странах с более эффективной системой выявления РПЖ показатель заболеваемости этой формой рака выше. В США с 2007 г. и по настоящее время заболеваемость РПЖ на первом месте [2]. Перспективы улучшения результатов лечения связаны с ранней диагностикой предраковых изменений и опухолевого процесса в предстательной железе. © М. Н. Пешков, 2012 г. Сегодня известно более 220 биохимических маркеров рака предстательной железы. До недавнего времени (с 1979 г.), считалось, что проблему точной диагностики РПЖ решает анализ уровня так называемого простатспецифического антигена (ПСА) [3], однако существуют убедительные данные о недостаточной диагностической значимости этого маркера [4-7]. Показано, что около 40% пациентов с нормальным уровнем ПСА имеют клинически выраженный РПЖ [8, 9], тогда как у 65% лиц с повышенным уровнем ПСА (выше 4,0 нг/мл) оказываются иные заболевания простаты, в частности, доброкачественные гиперплазии [10]. Как следствие, в США и других западных странах более 10 лет ведутся поиски новых, более эффективных маркеров 36 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2012 г., ТОМ 12, № 4 РПЖ [8, 11-13]. Одно из центральных мест в этих по результатам морфологического исследования биопоисках занимают работы, проводимые с помощью псийного материала с иммуногистохимией. различных постгеномных и, в частности, протеом- Результаты и их обсуждение. В результате выде-ных технологий [6, 10]. лено 7 полиморфизмов (таблица), ассоциирующих Т аблица Полиморфизм простатспецифического антигена крови по результатам гистологического исследования SNP Аллель / генотип риска Ген Хромосома Частота положительных биопсий Частота отрицательных биопсий Риск РПЖ (Odds Ratio 95% Cl) rs 2736098 A 5P15.33 5 0,34 0,32 1,04 (0,94-1,16) rs 10993994 T lOqll 10 0,41 0,40 1,05 (0,96-1,15) rs 10788160 A 10q26 10 0,28 0,32 0,79 (0,71-0,87) rs 11067228 A 12q24 12 0,55 0,59 0,87 (0,79-0,95) rs 4430796 A 17ql2 17 0,55 0,53 1,03 (0,97-1,10) rs 17632542 T 19ql3.33 19 0,93 0,95 0,77 (0,63-0,95) rs 2735839 G KLK3 19 0,88 0,89 0,85 (0,74-0,98) Ранняя диагностика в таких случаях возможна на уровне оценки предрасположенностей в зависимости от генотипа единичных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) в онкогенах и генах опухолевой супрессии [9, 11, 13]. Ранняя диагностика основывается на анализе серой зоны ПСА крови (2,5-4,0 нг/мл), когда принимается решение о выполнении биопсии простаты. Известно, что 35-45% с уровнем ПСА более 10 нг/мл получают отрицательный результат биопсии. По другим данным, 63% пациентов с аденокарциномой простаты (при показателе Глисона >7) имеют уровень ПСА менее 3 нг/мл. Материалы и методы исследования. Выполняется проспективное обследование и динамическое наблюдение 1000 пациентов с РПЖ. Для выделения группы полиморфизмов (SNP's), встречающихся у этих пациентов, проводили минисеквенирование с последующим анализом продуктов на времяпролет-ном масс-спектрометре Reflex IV (Bruker Dultonics, Германия) (MALDI-TOF based mini-sequencing) в линейном режиме, положительной моде (регистрация положительно заряженных ионов) используя азотный лазер с длинной волны 337 нм и частотой импульса 9 Гц. Фрагменты генов, содержащих области анализируемых полиморфизмов, получали методом ПЦР. Стратификация диагноза осуществляется уровень ПСА крови с результатами гистологического исследования после пункционной биопсии предстательной железы. Анализ полученных данных показывает, что у более чем 5% (1-я группа) выборки распространено генетически детерминированное повышение уровня ПСА крови на 23-47% по сравнению со средним уровнем в популяции. У 5% пациентов (2-я группа) отмечается генетически детерминированное снижение уровня ПСА крови на 30-56% по сравнению со средним уровнем в популяции. В представленной выборке, группе кровных родственников (3-я группа, более 5%), отмечается повышение значения ПСА крови на 40-92%. Вместе с тем отмечается депривация показателя ПСА на 53-80% в 4-й группе, кровных родственников (более 5%) по сравнению со средним статистическим значением в популяции. Полученные данные демонстрируют влияние четырех полиморфизмов на уровень ПСА крови и показывают корреспонденцию индивидуальную и общепринятого значения в популяции (с^ off value 4 ng/ml). Вместе с тем при расчете показателей нормы ^utoff values) c учетом индивидуальной специфичности: 1-я группа: 4,9-5,9 нг/мл; 2-я группа: 5,6-7,7 нг/мл; 3-я группа: 1,7-2,8 нг/мл; 4-я группа: 0,8-1,9 нг/мл. Проведенный анализ свидетельствует, что обладатели 3 полиморфизмов 10q26, 12q24, and 19q13.33 ассо МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2012 г., ТОМ 12, № 4 37 циированы с повышением уровня ПСА крови, другие 4 аллеля ассоциированы с повышенным риском рака предстательной железы. Определение персонального уровня ПСА крови (cut off value) с учетом генотипа пациента является существенным индикатором при определении показаний к выполнению пункционной биопсии простаты, интерпретации результатов и определения тактики ведения пациента в послеоперационном периоде. Таким образом, созданная научно-практическая модель геномно-протеомной системы позволит выделить группу риска по РПЖ из наблюдаемой популяции и организовать диспансеризацию с индикаторами контроля качества. В клинической практике данная технология молекулярной биологии позволит онкологу, урологу осуществлять лечебный менеджмент, а не только констатировать факт заболевания у пациента.

M N Peshkov

Email: Drmaksim@mail.ru

  1. Злокачественные новообразования в России в 2010 г. (заболеваемость и смертность) / Под ред. В. И. Чиссова и др.- М., 2010.
  2. Catalona W. J., Partin A. W., Slawin K. M. et al. Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective m ulticenter clinical trial // JAMA.- 1998.- Vol. 279, № 1542.
  3. Catalona W. J., Smith D. S., Ratliff T. L. et al. Detection of organ-confined prostate cancer is increased through prostate-specific antigen-based screening // JAMA.- 1993.- Vol. 270.- Р. 948.
  4. Cheville J. C., Karnes R. J., Therneau T. M. et al. Gene panel model predictive of outcome in men at high-risk of systemic progression and death from prostate cancer after radical retropubic prostatectomy // J. of Clinical Oncology.- 2008.- Vol. 26, № 24.- Р. 3930-3936.
  5. Jemal A., Bray F., Center M. M. et al. Global cancer statistics // CA Cancer Journal for Clinicians.- 2011.- Vol. 61, № 2.- Р. 69-90.
  6. Koh C. M., Bieberich C. J., Dang C. V. et al. // MYC and prostate cancer, Genes and Cancer.- 2010.- Vol. 1, № 6.- Р. 617-628.
  7. Stamey T. A., Caldwell M., McNeal J. E. et al. The PSA era in the United States is over for prostate cancer: what happened in the past 20 Years? // J. Urol.- 2004.
  8. Schaefer A., Jung M., Mollenkopf H. J. et al. Diagnostic and prognostic implications of microRNA profiling in prostate carcinoma // International Journal of Cancer.- 2010.- Vol. 126, № 5.- Р. 1166-1176.
  9. Schroder F. H., Rooboletal M. J. et al. Screening and prostate cancer mortality in a randomized european study // New Engl. J. Med.- 2009.-Vol. 360, № 13.- Р. 1320-1328.
  10. Stephenson A. J., Scardino P. T., Eastham J. A. et al. Preoperative nomogram predicting the 10-year probability of prostate cancer recurrence after radical prostatectomy // Journal of the National Cancer Institute.- 2006.- Vol. 98, № 10.- Р. 715-717.
  11. Thompson I. M., Ankerst D. P., Chi C. et al. // Assessing prostate cancer risk: results from the Prostate Cancer Prevention Trial // J. Natl Cancer Inst - 2006.- Vol. 98.- Р. 529-534.
  12. Wing M.C., Valenzuela L.A., Murphy G.P., et al. // Purification of a human prostate specific antigen // Invest. Urol.- 1979.- Vol. 17.- Р. 159.
  13. Zheng S.L., Sun J., Wiklund F., et al. // Cumulative association of five genetic variants with prostate cancer // N. Engl. J. Med.- 2008.- Vol. 358.- Р. 910.

Views

Abstract - 13

PDF (Russian) - 0

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2012 Peshkov M.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies