Morphological markers in skin basal cell carcinoma prognosis

Abstract


The morphological and immunohistochemical study using p53, Ki-67, bcl-2, E-cadherin, CK8, CK19, VEGF, collagen IV, vimentin, desmin, CD4, CD8, CD68, CD31 in 47.skin basal-cell carcinomas (SBCC) was carried out to reveal the diversity between various types of the tumor. The clinical course of the SBCC strongly depends on the topographical kind, proliferative activity and stromal reactions. The prognostic value of these morphological markers is discussed.

Full Text

Изучению базально-клеточного рака кожи (БКРК) посвящены многочисленные исследования [2, 3]. Необходимость таких работ определяется значительной распространенностью БКРК, являющегося одним из самых частых новообразований кожи, имеющего тенденцию к повышению уровня заболеваемости [1]. Как правило, отсутствует комплексный морфологический подход к оценке разных морфофункциональных элементов опухолевой паренхимы и стромы. Имеются неполные данные относительно сравнительной топографической, количественной и качественной характеристики паренхиматозно-стромальных отношений в различных вариантах БКРК на разных этапах морфогенеза и прогрессии. Лишь небольшое число исследований посвящено детальному анализу этой проблемы, с изучением стромы опухоли с позиций сложных взаимоотношений составляющих ее компонентов [10]. МЕТОДИКА Было проведено сравнение основных клинических и морфологических показателей 2031 случая БКРК методами вариационной статистики. Клиническими характеристиками БКРК явились: локализация и максимальный размер образования, длительность существования опухоли от начала возникновения до ее иссечения, наличие изъязвления, частота и быстрота развития рецидивов. Группа морфологических показателей БКРК: гистологический вариант и гистотопографический тип роста, уровень инвазивного роста (по аналогии с предложенным Clark для злокачественных меланом), наличие периневральной инвазии, присутствие структур опухоли в крае резекции. Рубрикация изученных случаев проведена в соответствии с классификацией ВОЗ [13]. Изучались основные морфологические показатели с использованием иммуногистохимических методик с антителами к р53, Ki-67, bcl-2, Е-кадгерину, цитокератинам 8 и 17, VEGF, коллагену IV типа, ви- ментину, десмину, CD4, CD8, CD68, CD31. Реакция проводилась в 47 случаях БКРК с различными гистотопографическими типами роста (поверхностных - 4, крупнонодулярных - 20, мелконодулярных - 13, инфильтративных - 10) от 44 больных (25 женщин и 19 мужчин). Морфометрическое исследование включало определение соотношения площади опухолевой стромы и паренхимы, среднего максимального размера гнезд опухолевых клеток. Количественная оценка результатов исследования проводилась с использованием системы компьютерного анализа микроскопических изображений, состоящей из микроскопа Nikon Eclipse Е400, цифровой камеры Nikon DXM1200, персонального компьютера на базе Intel Pentium 4, программного обеспечения «АСТ-1» (версия 2.12) и компьютерной программы «Видеотест-Морфология» (версия 5.0). Статистическую обработку данных проводили на компьютере IBM PC с процессором Intel Celeron 3,2 ГГЦ с применением методов вариационной статистики программы Microsoft Excel ХР. С ее помощью для каждого параметра уточняли значения средних арифметических (М), среднеквадратических отклонений (<т) и средних ошибок (т). Для сопоставления морфологических характеристик и клинических данных в разных группах были использованы непараметрические статистические методы, включающие точный критерий Фишера, классический критерий у2 по Пирсону, U-критерий Манна-Уитни и метод Краскела-Уоллиса. Значимость различий между отдельными группами считали статистически достоверной при значении р не больше 0,05. Выявлялись корреляционные связи между признаками. Статистически значимыми считались данные при значении абсолютного значения коэффициента корреляции г не менее 0,4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Корреляционный анализ включал изучение парных связей между различными клиническими и морфологическими признаками. Первая группа параметров включала в себя клинические показатели (локализация и максимальный размер образования, длительность существования опухоли от начала возникновения до ее иссечения, наличие изъязвления, частота и быстрота развития рецидивов). Более частые рецидивы были характерны для БКРК с локализацией в области головы (г=0,60, р=0,038), с крупными (более 2 см) размерами (г=0,50, р=0,041), с быстрым темпом роста первичной опухоли (г= -0,66, р=0,024) и быстрым развитием рецидивов (г= -0,69, р=0,026). Изъязвление чаще развивалось в опухолях, локализовавшихся в области туловища (г=0,55, р=0,044), имевших крупные (более 2 см) размеры (г=0,66, р=0,030), обладавших быстрым темпом роста (г= -0,49, р=0,047). Более быстрое развитие БКРК ассоциировалось с крупными (более 2 см) размерами опухоли (г=0,71, р=0,021), столь же стремительным формированием в дальнейшем рецидивов (г=0,42, р=0,047). Вторая группа параметров для оценки парных корреляционных связей включала в себя морфологические показатели. Периневральная инвазия БКРК коррелировала с инфильтративным типом роста опухоли (г=0,79, р=0,019), глубоким инвазивным ее ростом (г=0,61, р=0,035), с наличием остатков опухолевой ткани в краях резекции (г=0,54, р=0,039). Инфильтративный гистотопографический тип роста БКРК ассоциировался с глубоким инвазивным ростом (г=0,74, р=0,023) и наличием остатков опухолевой ткани в краях резекции (г=0,63, р=0,033). Остатки опухолевой ткани в краях резекции также чаще встречались при БКРК с глубоким инвазивным ростом (г=0,57, р=0,037). Таблица 1 Корреляционные связи между клиническими и морфологическими показателями БКРК, г Клинические показатели Морфологические параметры ГВ ГТТР УИР ОКР ПНИ Локализация 0,09 0,74* 0,11 0,07 0,14 Размеры 0,13 0,54* 0,14 0,14 0,67* Темп роста -0,12 -0,63* 0,27 0,13 -0,15 Частота рецидивов 0,20 0,77* 0,81* 0,60* 0,55* Время развития рецидивов 0,19 -0,68* 0,22 0,21 0,21 Наличие изъязвления 0,27 0,77* -0,21 0,24 -0,23 Примечание. ГВ - гистологический вариант, ГТТР - гистотопографический вариант, УИР - уровень инвазивного роста, ОКР - наличие структур опухоли в краях резекции, ПНИ - периневральная инвазия. * - данные статистически достоверны. Третья группа параметров включала в себя сравнение клинических и морфологических показателей (табл. 1). Более крупные размеры образования оказались у нодулярного БКРК (г=0,54; р=0,05) и при локализации опухоли вне головы и шеи (г=0,58; р=0,041). В области головы и шеи гораздо чаще встречался инфильтративный вариант БКРК (г=0,74; р=0,005). Наименьшая длительность существования образования также была присуща инфильтративному варианту БКРК (г= -0,63; р=0,007). Периневральная инвазия чаще наблюдалась в крупных (г=0,67; р=0,006) и склонных к рецидивированию опухолях (г=0,55; р=0,04). Частота развития рецидивов после хирургического удаления БКРК закономерно коррелировала с рядом показателей: наличием остатков опухолевой ткани в краях резекции (г=0,81; р=0,004), уровнем инвазивного роста (г=0,60; р=0,018) и инфильтративным вариантом (п=0,77; р=0,007). Для инфильтративного БКРК было также характерно раннее развитие рецидивов (г= -0,68, р=0,04) и частое изъязвление опухоли (г=0,77, р=0,009). Таким образом, гистотопографический тип роста коррелирует со всеми клиническими показателями БКРК. Его можно считать определяющим в классификации БКРК, максимально отвечающим современному клинико-морфологическому принципу патоморфологии. По результатам клинико-морфологического анализа представляется рациональным выделять 4 гистотопографических варианта (типа роста) БКРК, отличающиеся по своим макро-, микроскопическим характеристикам и биологическим потенциям. К ним относятся поверхностный, крупно- и мелконодулярный, инфильтративный БКРК. Наиболее агрессивной формой БКРК является инфильтративная, которая сочетается с целым рядом морфологических маркеров, имеющих неблагоприятное прогностическое значение (повышенная частота и быстрота развития рецидивов, глубокий инвазивный рост, периневральное распространение). Гистологическая форма БКРК, характеризующая лишь паренхиматозный компонент, не имеет самостоятельного прогностического значения, так как не отражает всего комплекса формообразовательных процессов при прогрессии опухолевого роста. При морфометрическом исследовании средний максимальный размер гнезд опухолевых клеток составил: 251,2±9,2 ц для поверхностного БКРК, 294,3± 11,5 р для мелконодулярного БКРК, 783,4±23,6 р для крупнонодулярного БКРК, 187,5±9,7 р для инфильтративного БКРК. Статистически достоверными оказались различия в среднем размере опухолевых гнезд с минимальным значением при инфильтративном БКРК (р=0,017) и максимальным - при крупнонодулярном БКРК (р=0,029) (табл. 2). Таким образом, установленная закономерность отражает корреляционную связь между некоторыми цитологическими морфометрическими показателями (коэффициент площади опухолевой паренхимы и стромы, средний диаметр гнезд опухолевых клеток) и различными гистотопографическими вариантами БКРК. Эти морфологические характеристики могут выступать в качестве прогностических маркеров для БКРК, а также служить в качестве основания для подразделения БКРК на различные гистотопогра- фические варианты. При иммуногистохимической реакции с антителами к р53 (проапоптотическая активность) его экспрессия в различных вариантах БКРК имела качественные и количественные отличия. Для поверхностного БКРК была отмечена положительная экспрессия р53 в 63,3±7,3% единичных, не связанных друг с другом клеток, тяготеющих к базальному палисадообразному слою. В опухолевых пластах крупнонодулярного варианта 53,2±6,2% клеток окрашивались почти исключительно в палисадообразных струиурах. В небольших солидных гнездах мелконодулярного БКРК иммунопозитивны были 57,1 ±5,6% клеток, равномерно распределенных по всему образованию. В инфильтративном варианте положительная экспрессия р53 присутствовала в 74,5±9,8% клеток с акцентом на периферию ядра (табл. 3). Таблица 2 Морфометрические показатели паренхимы при различных гистотопографических типах роста БКРК (р, М±ш) Гистотопографическнй тип роста Средний диаметр гнезд опухолевых клеток Средний диаметр опухолевых клеток Поверхностный 251,2±9,2 9,5±0,2 Крупнонодулярный 783,4+23,6 10,7±0,3 Мелконодулярный 294,3±11,5 8,6±0,2 Инфильтративный 187,5+9,7 7,8±0,1 Экспрессия Кі-67 мозаичного характера отличалась в разных гистотопографических видах БКРК. В поверхностной и нодулярных формах положительная реакция Кі-67 отмечалась в ядрах 3-5 периферических слоев клеток. В инфильтративном варианте БКРК иммунореактивность с антителами к Кі-67 характеризовалась достаточно равномерным распределением позитивных ядер клеток в пределах опухолевых пластов. В поверхностном варианте выявлялось 49,2±4,3% иммунопозитивных клеток, в крупнонодулярном - 58,9±5,2%, в мелконодуляр- Таблица 4 Экспрессия паренхимой БКРК низкомолекулярных (СК8) и высокомолекулярных (СК19) цитокератинов (% позитивных клеток, М±т) Г истотопографический вариант БКРК СК8 СК19 Поверхностный 53,2±5,7 8,5±0,9 Крупнонодулярный 63,1 ±5,8 9,2±1,2 Мелконодулярный 67,2±6,1 12,3±1,4 Инфильтративный 73,7±7,8 18,5±1,9 Таблица 3 Экспрессия паренхимой БКРК Кі-67, р53, ЬсІ-2 (% позитивных клеток, М±т) Гистотопографический вариант БКРК р53 Кі-67 bcl-2 Поверхностный 63,3±7,3 49,2+4,3 36,9±6,3 Крупнонодулярный 53,2±6,2 58,9±5,2 20,6±3,3 Мелконодулярный 57,1 ±5,6 60,3±6,4 19,9±3,1 Инфильтративный 74,5±9,8 77,8±8,7 13,2±1,3 ном - 60,3%±6,4, в инфильтративном - 77,8±8,7% клеток (табл. 3). Иммуногистохимическая реакция с антителами к протоонкогену bcl-2 в различных вариантах БКРК имела количественные и качественные различия. Экспрессия bcl-2 проявлялась как в виде интенсивной и равномерной окраски ядер, так и в виде тонкого ободка. В большинстве опухолевых гнезд положительно окрашивались группы клеток базального палисадообразного слоя, что составило для поверхностной формы 36,9±6,3%. Менее выраженная экспрессия отмечалась в крупно- и мелконодулярном вариантах - 20,6±3,3% и 19,9±3,1% клеток. В инфильтративном БКРК число иммунопозитивных опухолевых клеток составило абсолютный минимум из всех типов опухоли - 13,2±1,3% (табл. 3). Снижение уровня антиапоптотической активности в инфильтративном БКРК оказалось статистически достоверно (р=0,023). Таким образом, по сравнению с другими формами, в инфильтративном БКРК имелось статистически значимое повышение уровня проапоптотических и пролиферативных маркеров р53 (р=0,02), Кі-67 (р=0,027), снижение антиапоптотической активности (bcl-2) (р=0,017). Несмотря на то, что статистически достоверной разницы в экспрессии использованных иммуногистохимических маркеров между крупно- и мелконодулярными вариантами БКРК не было выявлено, мелконодулярный БКРК по пролиферативным, про- и антиапоптотическим свойствам можно считать промежуточным между крупнонодулярным и инфильтративным вариантами. Иммуногистохимическая реакция с антителами к цитокератину СК8 выявила различные варианты экспрессии в разных БКРК. В поверхностном варианте иммунопозитивными оказались 53,2±5,7% опухолевых клеток. В крупно- и мелконодулярном БКРК отмечалась относительно однородная реакция с 63,1 ±5,8% и 67,2±6,1% положительных клеток соответственно. В инфильтративном БКРК реакция носила гетерогенный характер, составив 73,7±7,8% клеток. Гораздо менее была выражена иммуногистохимическая реакция с антителами к СК19. Небольшое количество расположенных поодиночке иммунопозитивных клеток располагались как в базальном слое опухолевых гнезд, так и в их глубине. Между различными гистотопографическими типами роста имелось незначительное отличие в экспрессии СК19: в поверхностном БКРК экспрессировалось 8,5±0,9% опухолевых клеток, в крупнонодулярном БКРК - 9,2±1,2%, в мелконодулярном БКРК - 12,3±1,4%, в инфильтративном БКРК - 18,5±1,9% опухолевых клеток. Сравнительная характеристика экспрессии цитокератинов в различных гистотопографических типах роста БКРК представлена в табл. 4. Изменения базальной мембраны, оцененные с помощью антител к коллагену IV типа, в той или иной степени имелись в каждом случае БКРК. Состояние базальной мембраны оценивалось как целостное, имеющее разрывы, отсутствующее. В поверхностном БКРК целостность базальной мембраны была сохранена. Базальная мембрана имела разрывы или полностью отсутствовала при крупнонодулярном и мелконодулярном БКРК в объеме 11,3±1,5% и 18,7±2,7% от площади всей базальной мембраны соответственно. Максимально повреждена базальная мембрана была в инфильтративном БКРК, в объеме 43,2±5,8% от всей ее площади, причем отсутствие базальной мембраны встречалось даже чаще, чем нарушение ее целостности. Экспрессия Е-кадгерина отличалась различной выраженностью в разных гистотопографических типах роста БКРК. В поверхностном БКРК максимальная интенсивность реакции была характерна для периферических участков опухолевых гнезд в базалоидных «частоколах», встречаясь в 73,1±6,7% опухолевых клеток. Как правило, положительно окрашивались мембраны клеток. В крупнонодулярном и мелконодулярном БКРК экспрессия Е-кадгери- Таблица 5 Экспрессия паренхимой Е-кадгерина (% позитивных клеток, М±ш) и частота нарушения БМ (коллаген IV) (% площади базальной мембраны, М±т) Г истотопографическин вариант БКРК Е-кадгерин Частота нарушения БМ (коллаген IV типа) Поверхностный 73,1±6,7 0 Мелконодулярный 51,2±4,2 11,3±1,5 Крупнонодулярный 41,3±3,4 18,7±2,7 Инфильтративный 29,1±1,9 43,2±5,8 Таблица 6 Экспрессия в строме БКРК виментина, десмина (% площади стромы, М±т) Гистотопографический тип роста Виментнн Десмин Коллаген IV типа Поверхностный 21,3±3,7 2,1 ±0,2 0 Крупнонодулярный 27,3±4,0 21,4±3,0 11,3±І,7 Мелконодулярный 33,6±5,1 31,6±4,8 18,7±2,1 Инфильтративный 55,7±6,1 63,2±7,2 43,2±5,6 на была менее выражена - 51,2±4,2% и 41,3±3,4% клеток. Окрашивались опухолевые клетки, как по периферии опухолевого пласта, так и в центре. Реакция носила смешанный мембранно-цитоплазматический характер. Минимальная экспрессия Е-кадгерина отмечалась в инфильтративном БКРК с преимущественным цитоплазматическим типом окрашивания - в 29,1 ±1,9% опухолевых клеток. Показатели нарушения целостности базальной мембраны при разных вариантах БКРК представлены в табл. 5. Таким образом, в инфильтративном БКРК имелось статистически значимое преобладание мембранных изменений, оцененных по экспрессии коллагена IV типа (р=0,028) и нарушения межклеточных связей со снижением экспрессии адгезивных молекул (Е- кадгерин) (р=0,013). При иммуногистохимической реакции с антителами к виментину экспрессия носила диффузный характер уже при поверхностном БКРК, встречаясь в объеме 21,3±3,7% от площади стромы, локализуясь в верхних отделах дермы, соответственно опухолевым структурам в эпидермисе. В крупно- и мелконодулярном БКРК положительная реакция позволяла довольно четко определять границу опухолевой стромы и окружающей дермы, иммунопозитивными были 27,3±4,0% и 33,6±5,1% от площади стромы соответственно. Максимальной выраженности (55,7±6,1%) реакция достигала в инфильтративном БКРК, с диффузной экспрессией виментина в строме, оплетающей пласты опухолевых клеток. Особенностью иммуногистохимической реакции с антителами к десмину явилось почти исключительная экспрессия продукта гнездного характера в строме нижних отделов крупнонодулярного (21,4±3,0% от площади стромы) и мелконодулярного (31,6±4,8%), инфильтративного БКРК (63,2±7,2%). Экспрессия десмина в поверхностном БКРК в субэпидермальных участках дермы, прилегающей к интраэпидермаль- ным опухолевым структурам, была минимальной (2,1±0,2% площади стромы). Экспрессия коллагена IV типа в строме отличалась в разных гистотопографических типах роста БКРК (табл. 6). В поверхностном БКРК коллагени- зация стромы отсутствовала, в крупно- и мелконодулярном БКРК умеренная положительная реакция наблюдалась в строме, непосредственно прилежащей к пластам опухолевых клеток, в 11,3±1,7% и 18,7±2,1% площади стромы. Максимальной выраженности реакция с антителами к коллагену IV типа отмечалась в строме инфильтративного БКРК (в 43,2±5,6% площади стромы). В поверхностном БКРК положительная экспрессия CD31 отмечалась в сосудах микроцирку- ляторного русла в субэпидермальной области, при этом их площадь составила 19,7±0,1% от площади опухоли. В крупно- и мелконодулярном БКР, вне зависимости от гистологического варианта опухоли, площадь сосудов вокруг и в пределах опухолевого узла составила 21,2±0,7% и 17,5±0,6% площади опухоли соответственно. В инфильтративном гис- тотопографическом варианте БКРК площадь сосудов была минимальна - 6,3±0,2%. Таким образом, площадь сосудов в строме была максимальна в нодулярных вариантах БКРК, меньше - в поверхностных и минимальна - в инфильтративных вариантах. Эта тенденция имеет отрицательную корреляционную связь с процессами опухолевой фибропластики \ (г=-0,031). В поверхностном БКРК при исследовании фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) иммунопозитивны были 7,9±0,7% клеток в основном в палисадообразном периферическом слое (табл. 7). Максимальная экспрессия VEGF определялась в крупнонодулярном БКРК (26,3±4,0% клеток), причем некоторые гнезда опухолевых клеток окрашивались диффузно. Менее выраженная реакция была характерна для мелконодулярного (17,2±3,4% клеток) и инфильтративного БКРК (11,3±1,9% клеток). Таблица 7 Экспрессия VEGF в паренхиме БКРК (% позитивных клеток, М±т) Гистотопографический тип БКРК VEGF Поверхностный 7,9±0,7 Крупнонодулярный 26,3±4,0 Мелконодулярный 17,2±3,4 Инфильтративный 11,3+1,9 Таблица 9 Количество тучных клеток и уровень их дегрануляшш в БКРК Г истотопографичес- кий вариант БКРК Количество ТК (на 1 мм2) Уровень дегрануляции ТК (%) Поверхностный 10,3±1,3 17,7±0,6 Крупнонодулярный 29,5±2,1 12,3±0,9 Мелконодулярный 31,6±3,3 13,4±2,1 Инфильтративный 52,1±3,8 47,8±5,6 Таблица 8 Интенсивность клеточной инфильтрации в различных вариантах БКРК (количество клеток на 1 мм2, М±т) Гистотопографический тип БКРК Количество клеток Поверхностный 90,5±7,3 Крупнонодулярный 84,3±5,9 Мелконодулярный 63,2±5,1 Инфильтративный 33,3±2,9 Таким образом, максимальный ангиогенез и экспрессия VEGF были отмечены в крупнонодулярном БКРК (р=0,031). Объем клеточного инфильтрата и его состав отличались в различных гистотопографических типах роста БКРК. Максимально выраженным клеточный инфильтрат был при поверхностном БКРК (90,5±7,3 клеток/мм2), снижался в крупно- и мелконодулярном БКРК (84,3±5,9 и 63,2±5,1 клеток/мм2 соответственно), минимальную интенсивность имел в инфильтративном БКРК (33,3±2,9 клеток/мм2) (табл. 8). В клеточном инфильтрате при поверхностном БКРК преобладали CD4- и С08-положительные лимфоциты (42,3±3,2% и 30,5±2,8% соответственно), в меньшем количестве встречались С068-положитель- ные макрофаги (27,2±2,4%). В крупно- и мелконодулярном БКРК клеточная реакция носила ограничительный характер и локализовалась преимущественно в нижних отделах опухоли. По сравнению с поверхностным вариантом в узловых формах имелась тенденция к снижению удельного веса СЮ4-гіоложительных лимфоцитов (до 30,3±2,8% и 19,1±1,6% соответственно) и повышению - С068-положительных макрофагов (до 41,3±3,1% и 48,5±3,9% соответственно). Содержание С08-положительных лимфоцитов в нодулярных формах отличалось незначительно (28,4±2,5% и 32,4±2,9% соответственно). Для реакции эффекторных клеток в инфильтративном БКРК была характерна тенденция к уменьшению CDS-положительных (супрессор/цитотокси- ческих) лимфоцитов (11,3+0,9%) и значительному преобладанию С068-положительных макрофагов (61,3±6,7%) при промежуточном значении CD4-ncwio- жительных лимфоцитов (хелперов/индукторов). Усиление макрофагальной реакции сочетается в инфильтративном БКРК с нарастающим фиброзированием стромы и «удушением» опухолевой паренхимы. Тучные клетки в БКРК располагались преимущественно в фиброзной и ШИК-положительной строме, непосредственно прилежащей к гнездам опухолевых клеток. Количество тучных клеток и степень их дегрануляции отличались в различных гистотопографических вариантах БКРК (табл. 9). В поверхностном БКРК небольшое количество расположенных поодиночке тучных клеток (10,3± 1,3/ мм2) было относительно равномерно распределено в верхних отделах дермы, тяготея к булавовидным интраэпителиальным гнездам опухолевых клеток. В крупно- и мелконодулярном БКРК тучные клетки локализовались как между гнездами опухолевых клеток, так и по периферии опухолевого узла в количестве 29.5±2,1 и 31,6+3,3 клеток на 1 мм2 соответственно, без статистически достоверной разницы. В строме, окружающей инфильтративный БКРК, отмечалась максимальная концентрация тучных клеток (52,1±3,8/мм2) среди всех гистотопографических вариантов (р=0,02). В поверхностном БКРК при дегрануляции тучных клеток формировались гранулы примерно одного размера, с их компактным расположением, составив 17,7±0,6% всего пула. Уровень дегрануляции составил 12,3±0,9% для крупнонодулярного и 13,4+2,1% для мелконодулярного варианта. Наиболее выраженная дегрануляция тучных клеток наблюдалась в строме, окружающей инфильтративный БКРК. Компактно расположенные гранулы отмечались в 47,8±5,6% тучных клеток. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Несмотря на значительное число отечественных и зарубежных публикаций, многие вопросы, касающиеся биологической сущности, прогнозирования БКРК, остаются спорными и нерешенными [4]. При клинико-морфологическом анализе нами был выявлен ряд показателей, имеющих значение в прогнозе БКРК. Изъязвление в БКРК, являющееся неблагоприятным прогностическим признаком, возможно, связано при крупнонодулярном БКРК с экспансивным экзофитным ростом с атрофией эпидермиса и травматизацией. При инфильтративном БКРК изъязвление опухоли, очевидно, обусловлено изменением стромы, заключающимся в нарастании волокнообразования с нарушением питания эпидермиса. Выявленное нами статистически значимое (р=0,013) преобладание периневральной инвазии в инфильтративном БКРК является, как по нашим данным, так и по литературным сведениям [17], морфологическим маркером агрессивного опухолевого роста. Доказанное нами прогностическое значение гис- тотопографического типа роста БКРК согласуется с данными литературы. Впервые в 1990 г. Emmett А. J. [7] обосновал необходимость выделения агрессивных инфильтративных форм БКРК. Поверхностный БКРК, встречался на нашем материале несколько реже (6,9%), чем это было описано другими авторами (10-30%) [9]. Этот вариант отличался минимальным развитием стромы, 1 уровнем инвазивного роста, относительно благоприятным биологическим прогнозом с неагрессивным поведением - медленным темпом роста (32,3 мес), минимумом рецидивов (0,9%). Наиболее частым гистотопографическим типом роста, как среди исследованных нами случаев, так и представленных в источниках литературы, явился крупнонодулярный БКРК (42,8%) [9]. Для него был характерен преимущественно экспансивный тип роста, с промежуточными значениями темпа развития (23,1 мес), быстротой и частотой рецидивирования (17,3 мес и 2,1% соответственно). Инфильтративный БКРК отличался наиболее агрессивным быстрым темпом роста (14,1 мес), глубокой инвазией (4,2 уровня инвазивного роста по Кларку), повышенной быстротой (7,3 мес) и частотой (9,6%) развития рецидивов. Инфильтративный БКРК оказался второй по частоте формой, на нашем материале он встречался в 28,9%. Нарастание его частоты, сложность определения границ опухоли, глубокий деструктивный рост с изъязвлением, частую периневральную инвазию, множественные рецидивы отмечают и многие другие авторы [5]. Мелконодулярный вариант, сочетая экспансивный и инвазивный типы роста, является переходным от крупнонодулярного к инфильтративному БКРК с промежуточными между ними значениями темпа развития (17,6 мес) и рецидивирования (14,1 мес и 5,3%). Встречавшийся на нашем материале в 21,3% случаев мелконодулярный БКРК агрессивнее крупнонодулярного варианта за счет более широкого и глубокого распространения, прогрессии фибропластических процессов. Частота рецидивирования БКРК напрямую коррелировала с наличием остатков опухолевой ткани в краях резекции. Больше всего «положительные края» встречались при инфильтративном БКРК - в 61,8%, реже - при мелконодулярном БКРК, в 28%, совсем редко - при крупнонодулярном и поверхностном вариантах, 5,7% и 4,4% соответственно. Нами было показано, что по мере нарастания агрессивных свойств базально-клеточного рака кожи возрастает экспрессия основных волокнистых структур стромы - виментина, десмина, коллагена IV типа. Таким образом, морфогенез БКРК характеризуется не только увеличением объема стромы, но и качественным ее изменением, приводящим, по-видимому, наряду с нарастанием пролиферативной и снижением антиапоптотической активности опухолевой паренхимы, к усилению инвазивных и деструктивных свойств новообразования. Исходя из этого, становится понятным особое значение стромы в морфогенезе и формообразовательных процессах БКРК. Именно благодаря определенному взаимодействию опухолевой паренхимы и стромы возникает конкретный гистотопографический тип роста. Наши исследования подтверждают мнение других авторов о главенствовании гистотопографического типа роста в прогнозе БКРК [5, 15]. Максимальная величина гнезд опухолевых клеток в крупнонодулярном БКРК и минимальная - в инфильтративном БКРК отражает один из принципов градации БКРК на гистотопографические типы роста. Такой же основой для подразделения БКРК на гистотопографические варианты является площадь опухолевой стромы с максимальным значением в инфильтративном БКРК. Полученные результаты выявили отчетливую корреляцию между уровнем экспрессии иммуно- гистохимических проапоптотических и пролиферативных маркеров р53, Кі-67 и определенной гистотопографической формой БКРК, подтверждая широкий спектр биологического поведения этой нозологической единицы. В целом, повышение экспрессии пролиферативных маркеров в агрессивном инфильтративном БКРК является неблагоприятным прогностическим фактором, что отмечается и другими авторами [11]. Выраженная экспрессия антиапоптотического маркера Ьс1-2 отмечалась в поверхностном БКРК, с ее снижением - в нодулярном и минимальным значением - в агрессивном инфильтративном варианте. Таким образом, обнаружена корреляция между тенденциями к повышению проапоптотических/проли- феративных и снижению апоптотических свойств по мере прогрессирования БКРК. При изучении экспрессии коллагена IV типа нами подтверждена тенденция к нарастанию нарушений базальной мембраны при реализации инвазивных потенций [12, 14]. Нарастание агрессивности опухолевого роста с максимальной выраженностью характерно для инфильтративного БКРК и коррелирует с зонами нарушения межклеточных связей со снижением экспрессии адгезивных молекул Е-кадгерина. Аналогичные данные имеются в литературе [8]. Ангиогенез варьирует по степени выраженности при различных гистотопографических типах роста БКРК, но наиболее интенсивен в зонах инвазивного роста, в основании опухоли [6]. Между выраженностью ангиогенеза и экспрессией опухолевыми клетками сосудистого фактора роста VEGF имеется прямая корреляционная связь (г=0,73). Объем и состав клеточного инфильтрата варьировал в зависимости от гистотопографического типа роста БКРК. В морфогенетическом ряде поверхнос- тный-крупнонодулярный-мелконодулярный-ин- фильтративный БКРК интенсивность реакции эф- фекторных клеток постепенно снижалась почти в 3 раза (с 90,5 до 33,3 клеток на 1 мм2). В этом же ряде происходило изменение состава инфильтрата с нарастанием доли С068-положи- тельных макрофагальных элементов и параллельным снижением удельного веса С08-положительных Т-лимфоцитов (супрессоров/цитотоксических), что может косвенно свидетельствовать о неэффективности клеточной противоопухолевой реакции при агрессивных вариантах роста БКРК. При агрессивном инфильтративном варианте базальноклеточного рака нами было отмечено статистически значимое увеличение как абсолютного числа тучных клеток (р=0,030), так и степени их дегрануляции (р=0,019). Таким образом, нарастание тучноклеточной реакции тесно связано с инвазивными процессами, наиболее выраженными в инфильтративном БКРК. Результаты морфологических, иммуногистохи- мических, морфометрических исследований подтверждают мнение отдельных авторов о многообразии сложных паренхиматозно-стромальных взаимоотношений в БКРК [16]. В соответствии с этим стромально-паренхиматозные отношения с учетом этапов морфогенеза формируют конкретную форму гистотопографии опухоли. Группа БКРК, по сути, включает в себя образования, которые условно можно разделить на три группы: 1) опухоли, достаточно близкие по своим проявлениям к доброкачественным, соответственно старому термину «базалиома» (поверхностный БКРК), 2) потенциально злокачественные опухоли с преимущественно экспансивным ростом (крупно- и мелконодулярный БКРК), 3) базально-клеточный рак, обладающий выраженными деструктивными свойствами (инфильтративный БКРК). Однако, ввиду существования в классификации ВОЗ единой группы, именуемой как БКРК, и невозможности ее разделения (составители этой классификации говорят только об этой перспективе), остается только дополнительно типировать их внутри группы. Таким образом, полученные нами результаты дают рациональное направление для вариантной клинико-морфологической диагностики, адекватной первичной терапии, предсказательной оценки различных вариантов с конкретизацией прогностически значимых морфологических маркеров, с учетом групповых и индивидуальных потенций и морфогенеза БКРК. Литература

About the authors

N M Anichkov

Mechnikov State Academy of Medicine, St. Petersburg

I N Chuprov

Medical Academy of Postgraduate Edication, St. Petersburg

Email: igorchuprov@gmail.com

References

  1. Дерматоонкология / под ред. Г. А. Галил-Оглы, В. А. Молочкова, Ю. В. Сергеева. М.: Медицина для всех, 2005. 872 с.
  2. Дубенский В. В., Гармонов А. А. Современные аспекты эпидемиологии, патогенеза, клиники и лечения базально-клеточного рака кожи // Вести, дерматол. и венерол. 2004. № 6. С. 7-12.
  3. Снарская Е. С., Молочков В. А. Базалиома. М.: Медицина, 2003. 324 с.
  4. Anthouli-Anagnostopoulou F., Hatziolou Е. Recurrent morphean basal cell carcinoma of the skin. A clinico- histopathological study of 97 cases // Adv. Clin. Path. 2002. № 1. P. 17-24.
  5. Collins G. L., Nickoonahand N., Morgan M. B. Changing demographics and pathology of nonmelanoma skin cancer in the last 30 years // Semin. Cutan. Med. Surg. 2004. № 1. P. 80-83.
  6. Chin C.W., Foss A.J., Stevens A., Lowe J. Differences in the vascular patterns of basal and squamous cell skin carcinomas explain their differences in clinical behaviour // J. Pathol. 2003. № 3. P. 308-313.
  7. Emmett A. J. Surgical analysis and biological behaviour of 2277 basal cell carcinomas // Aust. N-Z. J. Surg. 1990. № 11. P.855-863.
  8. El-Bahrawy M., El-Masry N., Alison M. et al. Expression of beta-catenin in basal cell carcinoma // Br. J. Dermatol. 2003. № 5. P. 964-970.
  9. Paavilainen V, Aaltonen М., Tuominen J., Saari K.M. Histological characteristics of basal cell carcinoma of the eyelid // Ophthalmic. Res. 2007. № 1. R 45-48.
  10. Kaur R, Mulvaney M., Carlson J. A. Basal cell carcinoma progression correlates with host immune response and stromal alterations: a histologic analysis //Am. J. Dermatopathol. 2006. №4. R 293-307.
  11. Cernea C. R., Ferraz A. R., de Castro 1. V. et al. p53 and skin carcinomas with skull base invasion: a case- control study // Otolaryngol. Head. Neck. Surg. 2006. №3. R 471-475.
  12. Panuncio A., Vignale R., Lopez G. Immunohisto- chemical study of nerve fibres in basal cell carcinoma // Eur. J. Dermatol. 2003. № 3. P. 250-253.
  13. Pathology and genetics of skin tumors. WHO classification of tumors / Ed. by P. E. LeBoit, G. Burg, D. Weedon, A. Sarasin. Lyon: IARCPress, 2006. 357 p.
  14. Quatresooz P., Martalo O., Pierard G. E. Differential expression of alpha 1 (IV) and alpha5 (IV) collagen chains in basal-cell carcinoma // J. Cutan. Pathol. 2003. № 9. P. 548-552.
  15. Scrivener Y., Grosshans E., Cribier B. Variations of basal cell carcinomas according to gender, age, location and histopathological subtype // Br. J. Dermatol. 2002. №1. P.41-47.
  16. Bertheim U., Hofer P. A., Engstrom-Laurent A., Hellstrom S. The stromal reaction in basal cell carcinomas. A prerequisite for tumour progression and treatment strategy // Br. J. Plast. Surg. 2004. № 5. P. 429-439.
  17. Williams L. S., Mancuso A. A., Mendenhall W. M. Perineural spread of cutaneous squamous and basal cell carcinoma: CT and MR detection and its impact on patient management and prognosis // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001. № 4. P. 1061-1069.

Statistics

Views

Abstract - 39

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2011 Anichkov N.M., Chuprov I.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies