The role of immune and glial cells in neurodegenerative processes

Abstract


The modem conceptualization on role of immune and glial cells in the inflammation mechanisms, excitotoxicity and oxidative stress leading to development of neurodegeneration is considered. The ambivalent role of those cells is emphasized in axonal/neuronal and olygodendrocites injury as well as their involvement into reparative/regenerative processes.

Нейроны являются высокоспециализированными постмитотическими клетками, гибель которых приводит к дезинтеграции иерархических структур мозга, утрате соответствующей специализированной функции и развитию, как правило, необратимого неврологического дефицита. В настоящее время доказана роль гибели нейронов в патогенезе не только острых (инсульт, травма и др.) и хронических (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и др.) нейродегенеративных заболеваний, но и заболеваний, относящихся по МК-10 к другим классам (рассеянный склероз, депрессия, шизофрения, посттравматические стрессовые расстройства и др.) [5, 145]. Мозг обладает большими компенсаторными возможностями благодаря свойству нейропластичности - способности перестраивать структурно-функциональную организацию в ответ на действие экзогенных и эндогенных факторов и восстанавливать нарушенные функции после повреждений различного генеза. Открытие явления неонейрогенеза - образования новых нейронов на протяжении всей жизни - позволило предположить принципиальную возможность обратимости нейродегенеративного процесса. Нейропластичность и неонейрогенез составляют основу регенеративного потенциала нервной ткани, который может быть использован при проведении лечебных мероприятий для восстановления нарушенных функций. Однако в условиях патологии ЦНС регенеративные возможности снижаются. В связи с этим становится актуальной проблема нейропротекции - защиты нейронов от повреждающего действия каскада нейрохимических реакций: нейровоспаления, эксайтотоксичности, окислительного стресса и др. Нейродегенерация характеризуется нарушением структуры и функции нейронов с последующей гибелью. Повреждение нейронов может происходить в острых (ишемический и геморрагический инсульты, бактериальные и вирусные менингиты/энцефалиты) и хронических условиях (болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона, рассеянный склероз, депрессия) [116]. Причины, вызывающие нейродегенерацию, в целом можно подразделить на врожденные (генетические дефекты) и приобретенные (внутриутробно, в раннем постнатальном онтогенезе, во взрослой жизни). Приобретенные факторы, приводящие к развитию нейродегенерации, в свою очередь, делятся на: - внешние - стрессы, инфекции, травмы и др.; - внутренние - окислительные модификации нуклеиновых кислот, перестройки мембран, ферментов, нарушение функций митохондрий (энергетического метаболизма), нарушение глиально-нейронального взаимодействия (трофической поддержки, демиелинизации), нарушение процессов регенерации. Повреждающее действие как внешних, так и внутренних факторов связано с запуском комплекса патологических процессов - нейровоспаления, эксайтотоксичности и окислительного стресса, вызывающих временную дисфункцию или необратимые структурные изменения и, в конечном счете, приводящих к гибели нейронов путем апоптоза или некроза (более подробно это рассмотрено в обзоре [ 1 ]). Схематично это представлено на рис. 1. В опосредовании этих процессов задействованы внутри- и межсистемные взаимодействия, осуществляемые различными типами клеток иммунной системы, эндотелия и ЦНС. РОЛЬ ИММУННЫХ КЛЕТОК В НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИИ В физиологических условиях в ЦНС млекопитающих присутствует сравнительно небольшое число лейкоцитов. Однако в патологических условиях, таких как ишемия, инфекция, травма мозга, их количество резко увеличивается [35]. Периферические иммунные клетки - нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки, Т- и В-лимфо- циты - способны как оказывать повреждающее действие, так и участвовать в репаративных процессах. Повреждающее действие иммунных клеток связано, прежде всего, с их способностью продуцировать молекулы с токсическим потенциалом - цитокины, компоненты системы комплемента, глутамат, оксид азота, свободные радикалы, внутриклеточные и матриксные протеазы, метаболиты арахидоновой кислоты, белки острой фазы воспаления. Как известно, иммунные клетки продуцируют и ряд трофических факторов, т. е. запускают репа- ВРОЖДЕННЫЕ ПРИЧИНЫ НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИИ ПРИОБРЕТЕННЫЕ: - внутриутробно - в раннем постнатальном онтогенезе - во взрослой жизни ВНЕШНИЕ: - стрессы - инфекции - травмы ФАКТОРЫ НЕИРОДЕГЕНЕРАЦИИ ВНУТРЕННИЕ: - окислительные модификации НК - перестройки мембран - посттрансляционные модификации ферментов - нарушение функций митохондрий НЕИРОВОСПАЛЕНИЕ ЭКСАЙТОТОКСИЧНОСТЬ ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС - нарушение нейро-глиатьных взаимоотношений (нарушение трофической поддержки, демиелинизация) - нарушение межсистемных взаимоотношений АПОПТОЗ НЕКРОЗ - НАРУШЕНИЕ СТРУКТУРЫ НК - НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИЙ НК - нарушение процессов регенерации и др. Рис. 1. Факторы, запускающие процессы нейродегенерации ративные процессы. При накоплении токсических молекул, агрессивных в отношении окружающих неповрежденных первично тканей, репаративные процессы могут ослабляться (замедляться) [38]. Активация иммунных клеток в ответ на повреждение и повышенная продукция ими провос- палительных цитокинов связаны, прежде всего, с развитием воспалительной реакции. Если уровень активации иммунных клеток сбалансирован противовоспалительными механизмами и соответствует по силе степени повреждения, то воспаление протекает «нормально», при нарушении этого баланса защитная реакция перерастает в патологическую. Нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки, В- и Т-лимфоциты как медиаторы повреждения. Нейтрофилы - хорошо дифференцированные клетки, которые имеют период полужизни около 9 ч [166]. Накопление нейтрофилов в очаге после повреждения имеет волнообразную динамику. Уже через час отмечается привлечение этих клеток в «очаг» повреждения в мозге с максимумами на 3-й день и через несколько недель [76]. ИЛ-1 способен опосредовать привлечение нейтрофилов в очаг повреждения [11, 45], так как блокирование его действия рецепторным антагонистом - р.а.ИЛ-1 - существенно снижает инфильтрацию лейкоцитами паренхимы мозга после повреждения [48, 180]. Нейтрофилы обеспечивают привлечение макрофагов в очаг воспаления и фагоцитоз клеточных обломков [76]. Поглощенные обломки миелина могут служить источником холестерина и использоваться клетками в процессе ремиелинизации поврежденных аксонов [19,20]. Нейтрофилы высвобождают активные формы кислорода и азота, а также цитокины, хемокины и различные протеазы, в частности металлопротеазы, и нейтрофильную эластазу, которые являются ключе- вымц факторами вторичного повреждения ткани [18, 40, 115, 171, 175]. Участие нейтрофилов в повреждении доказывается рядом экспериментов: уменьшение количества циркулирующих нейтрофилов, ингибирование активности нейтрофильных протеолитических ферментов или ингибирование адгезии нейтрофилов оказывает нейропротективное действие [171]. Повреждающее действие макрофагов связано с тем, что они являются источником токсических молекул - провоспалительных цитокинов и нейротоксинов, включая активные формы кислорода [30] и индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS) [38]. Моноциты/макрофаги в очаге повреждения в мозге действуют в 1 -ю нед и проявляют максимум активности на 7-14-е дни [17]. Однако они могут выполнять защитную функцию, фагоцитируя обломки миелина и клеток. Макрофаги во взаимодействии с лимфоцитами играют важную роль в тканевых перестройках («ремоделинге») и ремиелинизации. Вклад моноцитов/макрофагов в повреждение или процессы репарации, как и других клеток воспаления, определяется совокупным влиянием этих разнонаправленных процессов. Дендритные клетки (ДК) являются антигенп- редставляющими клетками, продуцирующими значительные количества молекул главного комплекса гистосовместимости II класса (МНС II) и провоспалительных цитокинов [165], они могут дифференцироваться из микроглии или циркулирующего пула [72]. ДК обеспечивают поддержание воспалительного процесса, который может усугублять вторичное повреждение клеток. В литературе также обсуждается роль этих клеток в репаративных процессах [34, 146, 156], так как ДК способны продуцировать и ростовые факторы, включая нейротрофин-3, а также усиливать нейрогенез [104]. В-лимфоциты образуются и созревают в костном мозге, появляются вблизи от места повреждения через час и персистируют до недели после повреждения, при этом их количество уменьшается в периферических лимфатических узлах и селезенке [143]. В-лимфоциты продуцируют специфические антитела. На модели экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ) показана их способность инициировать демиелинизацию [27]. Но у мышей с дефицитом В-клеток также развивается хронический ЭАЭ с ранним началом болезни и значительной де- миелинизацией [170]. В очагах и в сыворотке крови больных PC выявляются антитела к миелин-олиго- дендроцитарному гликопротеину (МОГ) [129], МАГ [107], ПЛП и ОБМ [147]. Антитела к антигенам мозга, основу которых составляют иммуноглобулины класса G (IgG), вырабатываемые В-клетками, могут быть нейротоксичными вследствие развития антителозависимой цитотоксичности или активации системы комплемента. В очагах с дегенерирующими аксонами обнаружено высокое содержание компонентов комплемента. Комплементфиксирующие антитела против компонентов миелиновой оболочки вовлекаются в начальную стадию иммуноопосредованного тканевого повреждения [183]. На модели ЭАЭ показано, что демиелинизацию инициируют антитела к галактоце- реброзидам, сульфатидам и МОГ. После связывания антител с поверхностным миелином, демиелиниза- ция опосредуется комбинацией действия комплемента и антителозависимой цитоксичностью. Даже низкий уровень антител способен активировать локальный воспалительный ответ, стимулируя образование провоспалительных факторов - С5а компонент системы комплемента и метаболиты арахидоновой кислоты [85]. Среди всех типов иммунных клеток Т-лимфоциты обладают наибольшим повреждающим потенциалом, так как они способны распознавать специфические антигены, такие как ОБМ, и пролиферировать в ответ на их появление [125]. Как известно, Т-лимфоциты продуцируются в костном мозге, созревают в тимусе. На основе фенотипа и функций эти клетки делятся на CD4+ или CD8+. Аутореактивные Т-клет- ки CD4+ фенотипа, сенсибилизированные к мозговым антигенам, запускают воспалительный процесс в ЦНС, активируя микроглию и привлекая в очаг воспаления макрофаги [127]. В неповрежденном спинном мозге Т-лимфоциты присутствуют в небольшом количестве [152] и стремительно увеличиваются в числе при активации микроглии и притоке периферических макрофагов в 1-ю нед после повреждения спинного мозга [127]. CD8+ клетки также проникают в ЦНС, непосредственный контакт CD8+ клеток отмечается с демиелинизированными аксонами, повреждение аксонов вдали от видимых очагов поражения также опосредуется CD8+ Т-клетками [65]. CD8+ Т-клетки вызывают антигензависимую гибель нервных клеток через рецепторы главного комплекса гистосовместимости 1-го класса, которые экспрессируются также на нейронах [113]. Адоптивный перенос CD8+ Т-клеток вызывает воспалительные повреждения в мозге со значительной деструкцией аксонов [65]. CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты циркулируют до 1-2 мес [170], причем интенсивность и время их инфильтрации в очаг повреждения видоспецифичны [76, 152]. У мышей отмечается 2-фазный пик: первый - около 7-14 дней и второй - на 42-й день. Т-лимфоциты, как предполагают, играют комплексную роль в механизмах повреждения и репарации. Функции Т-клеток определяются молекулярными сигналами, которые они получают из очага повреждения, и их микроокружением. Хемокины модулируют активацию Т-клеток и их эффекторный потенциал в очаге воспаления [135, 136]. Установлено, что Т-клетки обладают прямой цитотоксичностью [69], их действие может модулироваться оксидом азота и провоспалительными цитокинами [53, 138] или опосредоваться через рецепторы TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) [2]. Таким образом, CD4+ Т-клетки играют роль при инициации PC, CD8+ Т- клетки - участвуют в повреждении клеток ЦНС. Существуют также данные о нейропротективной роли Т-клеток в моделях ЦНС повреждения и нейродегенерации [77, 146]. Таким образом, иммунные клетки и их медиаторы играют двойственную роль при повреждении нервных клеток, а механизмы воспалительного повреждения сопряжены с механизмами регенерации. Интенсивность повреждения, инициируемая иммунными клетками, или степень репаративных процессов зависит от стадии развития процесса, его распространенности и взаимодействия иммунных клеток друг с другом, а также с поврежденными и интактными клетками. МОДУЛЯТОРЫ ИНФИЛЬТРАЦИИ ЛЕЙКОЦИТОВ Важнейшим моментом развития нейровоспаления является нарушение «целостности» ГЭБ и миграция активированных иммунных клеток в «забарь- ерное пространство». Веществами, повышающими проницаемость ГЭБ, являются молекулы адгезии, хемокины, цитокины и матриксные металлопротеазы, которые в большом количестве продуцируются иммуноцитами. Пути миграции лейкоцитов в ЦНС до конца не изучены. Известно, что этот процесс обеспечивается интегринами (<жД) и специфическими молекулами адгезии на клетках эндотелия и лейкоцитах. Интег- ринопосредованный вход клеток в ЦНС сопровождается значительным повышением концентрации глутамата [90]. Межклеточные молекулы адгезии (intercellular adhesion molecule, ІСАМ-1) и сосудистые молекулы адгезии (vascular adhesion molecule-1, ѴСАМ-1) способствуют межклеточному взаимодействию среди астроцитов, эндотелия, микроглии и эффекторных клеток периферической иммунной системы - Т-лимфоцитов, макрофагов и нейтрофилов. Сигналом для экспрессии ѴСАМ-1 служит взаимодействие хемокинов с их рецепторами [8]. Инициация «роллинга» лейкоцитов опосредуется селектинами, тогда как взаимодействие ІСАМ-1 с лейкоцитарным Р2 интегриновым комплексом (CD11/CD18) ответственно за адгезию лейкоцитов и диапедез [54]. Взаимодействие, опосредуемое ІСАМ-1, ѴСАМ-1 и другими молекулами адгезии, образует интегральный компонент эффекторной фазы иммунного ответа в ЦНС. Эта идея подтверждается следующими данными: антитела, специфичные к клеточным молекулам адгезии, оказывают ней- ропротективное действие при повреждении спинного мозга [60]. ІСАМ-1 служит лигандом для CD11/CD18 [57], а Р2 интегрины играют существенную роль в движении и активации лейкоцитов, осуществляют межклеточное взаимодействие во время воспаления. На моноцитах/макрофагах и нейтрофилах экспрессируются Р2 интегрины, aDp2, которые связываются с ѴСАМ-1. Блокирование взаимодействия между aDp2 и ѴСАМ-1 ослабляет воспалительный ответ в поврежденном спинном мозге [94], уменьшает повреждения, вызываемые окислительным стрессом, окислением липидов, и улучшает неврологические функции [13, 14, 57]. Миграции Т-клеток через базальную мембрану способствуют матриксные металлопротеазы, расщепляющие межклеточный матрикс [139]. Цитокины и хемокины. Особенностью действия про- и противовоспалительных цитокинов является каскадность действия и опосредование путей сигнальной трансдукции, ведущих к выживанию или гибели клеток в зависимости от многих условий, в частности от типа клеток, рецепторов, и химического микроокружения. Поэтому одни и те же цитокины могут участвовать в нейродеструкции и нейропротекции. Активированные Т-клетки, макрофаги, астроциты и микроглия в большей мере продуцируют провоспалительные цитокины, что способствует смещению баланса Thl/Th2 цитокинов в сторону провоспалительного звена и запуску воспалительных реакций. Цитокины являются регуляторными молекулами с плейотропным действием, регулирующими распространенность и длительность иммунного ответа. После соответствующего сигнала они высвобождаются в течение минут, что свидетельствует о внутриклеточном запасе в виде предшественников белков, которые могут быстро модифицироваться в активные молекулы. К цитокинам относят 5 основных групп белков- иммуномодуляторов: интерлейкины, ростовые факторы, интерфероны, хемокины и фактор некроза опухоли. ФНОа является типичным провоспалительным цитокином, ответственным за инициацию каскада других цитокинов во время иммунного ответа. Провоспалительные цитокины опосредуют различные механизмы повреждения нервных клеток при многих заболеваниях ЦНС. В частности, интерфе- рон-у (ИФН-у) вызывает экспрессию генов главного комплекса гистосовместимости (МНС I класса) на поверхности нейронов, что способствует распознаванию этих нейронов цитотоксичными Т-клетками, преимущественно СЦ8+-фенотипа [65], а также стимулирует цитотоксичные Т-клетки и микроглию [95, 159]. Однако ИФН-у может предотвращать купризон- индуцированную демиелинизацию, оказывая протек- тивное действие на олигодендроциты [47]. Фактор некроза опухоли-а (ФНОа) и интерлейкин 1Р (ИЛ-1 р) оказывают прямое нейротоксическое действие [4, 91] или действуют опосредованно, активируя цистеиновые протеазы - каспазы, глутаматную токсичность [184], стимулируя образование АФК (супероксида, перекиси водорода), а также инактивируя факторы, способствующие выживанию нейронов, например инсулиноподобный фактор [181]. Эти цитокины стимулируют мобилизацию нейтрофилов из костного мозга, уменьшают сосудистое сопротивление, повышают активность лактатдегидрогеназы и липопротеинлипазы, что приводит к увеличению уровня лактата и триглицеридов в крови и нарушению нормального энергообмена в тканях. Действие ИЛ-1р в ЦНС осуществляется в основном через рецепторы I типа и связано с индукцией ростовых факторов, ингибированием высвобождения глутамата, модуляцией нейронального ответа на NMDA и глицин, стимуляцией активации iNOS. Кроме того, ИЛ-1(3 активирует синтез ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-4. Однократная инъекция ИЛ-1 в паренхиму мозга вызывает локальную инфильтрацию нейтрофилов, но не нарушает целостности ЦНС [10], при хронической экспрессии ИЛ-1 в мозге отмечается продолжительная инфильтрация нейтрофилов, увеличение проницаемости ГЭБ и обратимая демиелинизация [45]. Специфический эндогенный рецепторный антагонист - р.а.ИЛ-1 - предотвращает активацию ИЛ-1 рецепторного комплекса интерлейкином-1 [93]. Блокирование действия ИЛ-1 снижает гибель нейронов и воспаление, развившиеся после экспериментального инсульта [91]. При демиелинизации, вызванной токсином купризоном, показано нейропротективное действие ИЛ-1, опосредованное инсулиноподобным ростовым фактором (IGF) [96]. ФНОа активирует систему комплемента, свертывания крови и вызывает расширение сосудов, повышение сосудистой проницаемости, активацию макрофагов, тромбоцитов и тучных клеток. Наряду с этим усиливается экспрессия молекул адгезии на лейкоцитах и клетках эндотелия, миграция лейкоцитов, выделение белков теплового шока, тормозящих повреждающее действие окислительного стресса, и хемокинов, обладающих выраженным стимулирующим действием на хемотаксис и активацию лейкоцитов [55, 63, 140]. Снижение уровня ФНО с помощью антител или растворимого рецептора I типа существенно ослабляло или полностью предотвращало развитие ЭАЭ у мышей и ослабляло демиелинизацию [79, 134]. Показано, что ФНОа может также оказывать и нейропротективное действие, защищая нейроны от эксайтотоксичности и окислительного стресса через регуляцию внутриклеточной концентрации кальция, супрессию образования АФК [29] и активацию транскрипционного фактора NF-kB [15]. Разнонаправленное действие, оказываемое ФНО, связано с наличием двух путей сигнальной трансдукции, опосредуемых различными рецепторами р55 и р75 [93]. Противовоспалительные цитокины, прежде всего ИЛ-10, ИЛ-4, трансформирующий фактор роста [3 (ТФР-(3), ИЛ-11, ИЛ-13, подавляют продукцию про- воспалительных цитокинов, оказывая протективное действие [5]. Под влиянием цитокинов активируются неспецифические механизмы воспаления - фагоцитоз поврежденных структур и пролиферация глиальных элементов. Экспрессия хемокинов после повреждения происходит очень быстро и отмечается в местах скопления инфильтрации гематогенных клеток [19, 126], способствуя привлечению новых воспалительных клеток в место повреждения [86, 101]. Уровень хе- мокина CXCL10 возрастает в поврежденной ткани спинного мозга, по времени это совпадает с миграцией в очаг Т-лимфоцитов [69]. Блокирование взаимодействия хемокина с рецептором с помощью специфических антител, антагонистов, «антисмысловых» олигонуклеотидов или блокированием пептида уменьшает воспалительных ответ [50, 51, 52, 151]. Какую роль будут играть хемокины при повреждении - повреждающую или защитную, зависит от антигенной специфичности Т-лимфоцитов, времени развития воспалительной реакции, ее распространенности и состава продуцируемых хемокинов. Нейровоспаление характеризуется «пространственной специфичностью». При повреждении спинного мозга развивается более сильное воспаление, чем при повреждении мозга. После инъекции про- воспалительных цитокинов нейтрофилы в большей степени мигрируют в спинной мозг и более широко распространяются по паренхиме спинного мозга, чем головного мозга [25]. Это может быть связано с тем, что в разных отделах НС иммунные клетки с разной скоростью удаляют «обломки» миелина: в периферической НС это происходит достаточно быстро - в течение нескольких недель после повреждения, тогда как в мозге этот процесс может длиться несколько месяцев [143]. Медленное удаление обломков миелина может быть отличительным свойством кинетики иммунного ответа, в частности инфильтрации макрофагами. Макрофаги привлекаются в дегенерирующую периферическую НС в течение дня после аксотомии, располагаясь вдоль нервных волокон, рядом со шванновскими клетками. Эти макрофаги участвуют как в деградации миелина, так и в удалении обломков [88]. При повреждении мозга увеличение количества мононуклеарных клеток в очаге повреждения происходит позже. Длительное персистирование. обломков миелина, обладающих ингибиторными свойствами, может влиять на микроокружение в очаге воспаления и препятствовать регенерации [88]. В регуляцию иммунного ответа в ЦНС вовлекается также система комплемента, представляющая собой около 30 растворимых и мембранно-связанных белков. Продукты активации каскада комплемента запускают образование других потенциально токсических медиаторов воспаления, в частности СЗа и С5а анафилотоксинов. Кроме того, активация системы комплемента приводит к образованию MAC (membrane attack complex), участвующего в формировании пор в фосфолипидном бислое мембраны и лизисе клетки-мишени. Компоненты системы комплемента экспрессируются в нейронах, микроглие, астроцитах и олигодендроцитах, причем нейроны очень чувствительны к комплементопосредованному повреждению [93]. Кроме того, собственно иммунными клетками и иммунокомпетентными клетками ЦНС, опосредующими нейровоспаление, наряду с медиаторами воспаления выделяются токсические молекулы, вовлекающиеся в процессы эксайтотоксичности и окислительный стресс, - глутамат, активные формы кислорода и азота [98, 109]. Повышенный уровень глутамата отмечается при многих формах патологии ЦНС, включая травматическое повреждение, ишемическое повреждение, болезни Альцгеймера и Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, и даже при старении [98, 119]. Развитие нейровоспаления, сопровождаемое продукцией провоспалительных цитокинов ФНОа и ИЛ-1(3, связано с эксайтотоксическим повреждением мозга [44, 46]. В очагах воспаления в ЦНС отмечается повышение концентрации глутамата, так как инфильтрирующие активированные иммунные клетки и астроциты способны экспрессировать глу- таминазу и высвобождать в больших количествах глутамат [123]. Клетки воспаления при активации продуцируют и высвобождают большое количество супероксида и N0, т. е. в очаге воспаления создаются условия развития окислительного стресса. В свою очередь, под влиянием оксида азота усиливается сосудистая проницаемость, формируется отек и развивается воспаление. Накопление свободных радикалов в очаге может стимулироваться повышенным уровнем ИЛ-ір и активацией NMDA-рецепторов [131]. Развитие окислительного стресса сопровождается- изменением экспрессии антиоксидантных ферментов [155] и транскрипционных факторов - АР-1, fos, jun и NF- kB, среди которых ключевым активатором генов, вовлекаемых в воспаление, является NF-kB [164]. Таким образом, активированные моноциты/мак- рофаги продуцируют высокие концентрации N0, а повышение уровня конечных продуктов оксида азота в крови при выраженной общей воспалительной реакции стимулирует высвобождение ИЛ-ір, ИЛ-6, ИЛ-8 и других индукторов воспалительной реакции. Нарушение аксоно-глиальных взаимоотношений как фактор нейродегенерации. Взаимодействие между нейронами и различными типами глиальных клеток является важным условием поддержания структурно-функциональной целостности ЦНС, влияет на поддержание гомеостаза и играет существенную роль в регенеративных процессах, а значит, в выживании нейронов после повреждения. Нарушение аксоно-глиальных взаимосвязей сопровождается рядом структурных перестроек, в частности происходит перераспределение ионных каналов на аксонах. В результате изменяется кальциевый гомеостаз в аксоне и происходит активация кальций-зависимых механизмов клеточной гибели. Существует несколько пересекающихся патологических каскадов, опосредуемых Са2+, включая активацию оксигеназ (как в арахидоновом метаболическом каскаде), цистеиновых протеаз - кальпаинов (расщепляют белки цитоскелета, мембранные рецепторы и метаболические энзимы), матриксных металло- протеаз (повреждают внеклеточный матрикс), каспаз (инициируют апоптотические каскады). Это является универсальным механизмом при многих заболеваниях ЦНС. Гибель глии или нарушение ее функций вызывает ингибирование глутаматных транспортеров и может влиять на судьбу поврежденного аксона. Нарушения нейроглиального взаимодействия приводят к снижению интенсивности аксонального транспорта, к патологии синаптической трансмиссии. Опосредовать этот процесс могут оксид азота, цитокины, а также изменение структуры глии. РОЛЬ АСТРОЦИТОВ В глия- НЕЙРОНАЛЬНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯХ В настоящее время общепризнано, что астроциты вовлекаются в поддержание нейротрансмиттерного и ионного гомеостаза, оказывают метаболическую поддержку нейронам, участвуют в синаптической трансмиссии и возбудимости нейронов, в образовании синапсов, удалении свободных радикалов, детоксикации, депонировании металлов, а также в развитии и поддержании целостности ГЭБ, обеспечении миграции нейронов и выполняют иммунные функции [101]. Астроциты могут выступать как посредники взаимодействия между различными типами клеток нервной системы. Они образуют контакты с нейронами и капиллярами, причем один астроцит может контактировать с несколькими нейронами [120]. Установлено, что астроциты экспрессируют различные рецепторы, включая рецепторы к нейротрансмиттерам, нейропептидам, ростовым факторам, цитокинам и др., кроме того, они влияют на развитие и активность нейронов через клеточно-клеточные контакты и с помощью гуморальных факторов [112]. Клеточно-клеточное взаимодействие осуществляется через каналы щелевых контактов с помощью белков-коннексинов. Такой тип контакта способствует непосредственному электрическому и биохимическому взаимодействию [133]. В качестве секретируемых астроцитами гуморальных факторов выступают нейротрофические факторы, иейромедиаторы, цитокины и другие молекулы. Нейротрофические факторы необходимы для пролиферации, выживания и созревания нейроб- ластов в нейроны. Астроциты секретируют такие нейротрофины, как NGF, BDNF, CNTF, глия-зави- симые нексины (protease пехіп-1), эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста гепатоцитов (HGF - hepatocyte growth factor) [112, 142]. Во взаимодействии астроцитов и нейронов участвуют глутамат [112], АТФ и D-серин [178] и другие нейротрансмиттеры - норадреналин, ацетилхолин и GABA [39]. Астроциты способны синтезировать также некоторые цитокины, включая ФНОа, ИЛ-1(3 и ТГФр. В физиологических условиях эти цитокины экспрессируются на очень низком уровне, однако их количество возрастает при активации астроцитов, так же как и ряда энзимов, внеклеточных матриксных молекул и белков теплового шока. Различные растворимые и мембранно-связанные факторы, продуцируемые астроцитами, могут влиять на процесс нейрогенеза, в частности, в субвентрикулярной зоне и в субгранулярном слое гиппокампа. Астроциты могут контролировать деятельность нейронов, регулируя образование синапсов и модулируя синаптическую активность, а также участвуя в синаптической трансмиссии и вовлекаясь в элиминацию синапсов через редукцию синаптических контактов [172], т. е. играют важную роль в структурной пластичности. В патологических условиях, в частности при развитии нейровоспаления, эксайтотоксичности, окислительного стресса, происходит активация астроцитов, и они выполняют роль иммунных эффекторных клеток ЦНС. Астроциты подвергаются трансформации, выражающейся астроцитозом и астроглиозом. Реактивный астроглиоз характеризуется клеточной гипертрофией, пролиферацией астроцитов, их удлинением и смыканием [132]. При этом отмечается повышенная продукция GFAP, виментина и нестина. Однако повышенная экспрессия большинства этих молекул происходит не только в астроцитах. Реакция астроцитов модулируется изменениями в микроокружении, комбинацией цитокинов, ростовых факторов, молекул адгезии и других сигналов, поступающих от поврежденных нейронов, пролиферирующей микроглии и эндотелиальных клеток [132]. Регуляция иммунного ответа в ЦНС опосредуется высвобождением провоспалительных цитокинов - ФНОа, ИЛ-ір, ИЛ-6, ТГФр [37]. Активированные астроциты являются основным источником ФНОа при воспалении в ЦНС. Действие ФНОа в различных нейровоспалительных заболеваниях может быть комплексным - модуляция ГЭБ, активация резидентной микроглии или инфильтрирующих периферических иммунных клеток. ФНОа также обладает нейротоксическим действием на олигодендроциты и нейроны, с которым связаны многие воспалительные заболевания ЦНС. Действие ФНОа во многом сходно с ИЛ-1Р в опосредовании нейродегенерации при нейровоспалительном ответе в ЦНС. Астроциты являются основным источником ИЛ- 6 и ТГФр при нейровоспалении, которые участвуют в регуляции острофазовых реакций и иммунного ответа, а также в инициировании пролиферации астроцитов и выживании нейронов, т. е. играют двойственную роль [58]. ТГФр является цитокином с антивоспалительным действием и может подавлять нейровоспаление в ЦНС. Большинство клеток, продуцирующих ТГФР, - астроциты [168]. Астроциты экспрессируют молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса, играющие роль в представлении антигена миелинспецифичес- ким Т-клеткам. В норме астроциты не экспрессируют эти молекулы, однако обнаруживаются в хронических очагах демиелинизации [185]. Это необходимо для осуществления антигенпредставляющей функции астроцитов. Активированные астроциты продуцируют ко- лонии-стимулирующие факторы, ответственные за рост микроглии, и тем самым стимулируют микрог- лиальные клетки [105]. Реактивные глиальные клетки высвобождают ряд потенциально нейротоксических молекул - медиаторы воспаления и окислительные радикалы. Длительная активация астроцитов и микроглии ведет ко вторичному повреждению нервных клеток. Воспаление во взрослом мозге нарушает процесс нейрогенеза, ингибируя образование новых нейронов в интактной мозговой ткани, и усиливает нейрогенез, стимулированный повреждением [43]. Активированная глия влияет на выживание нейронов через высвобождение цитокинов (ИЛ-1 (3, ИЛ-6, ФНОа) и активные формы кислорода [43]. Нейровоспаление может быть важным аспектом патогенеза и прогресса таких хронических нейроде- генеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз и др. Так, активированная микроглия и астроциты играют основную роль в воспалении и иммунном ответе при PC демиелинизации [105]. Баланс и взаимодействие между астроцитами и акгивированной микроглией играет существенную роль в активности PC [179]. Активированные клетки микроглии ответственны за представление антигена при воспалительном повреждении нервных клеток при PC. Они также синтезируют протеазы, ФНО и оксид азота, которые могут повреждать олигодендроциты и миелин, вызывая демиелинизацию [179]. Астроциты п микроглия взаимодействуют посредством цитокинов [105]. ИЛ-ір, ИЛ-6 и ФНОа, образуемые активированной микроглией, индуцируют астроглиоз, препятствующий в дальнейшем ремиелинизации [31]. В активных очагах PC реактивные астроциты экспрессируют молекулы адгезии ІСАМ-1, ѴСАМ-1, Е-селектин, МНС II класса и костимуляторные молекулы В7-1 и В7-2. Эти функции астроцитов как анти- генпредставляющих клеток участвуют в деструкции ткани. Норадреналин через активацию р2-рецепто- ров может ингибировать экспрессию ФНОа и ИЛ-ір в астроцитах. Отсутствие этих рецепторов не только способствует длительной продукции цитокинов, но и приводит к повышенному уровню экспрессии iNOS астроцитами в очагах PC [89], что, в свою очередь, способствует продукции больших количеств N0 и свободных радикалов, участвующих прямо или опосредованно в повреждении олигодендроцитов, демиелинизации, аксональной дисфункции, и повреждению. Более того, отсутствие р2-адренергических рецепторов на астроцитах может индуцировать астроглиоз, ингибируя клеточный цикл и предотвращая экспрессию таких регуляторных молекул, как cdkl, cdk2, и циклин-регулирующих киназ. Нарушение продукции трофических факторов также может быть побочным действием отсутствия Р2-рецепторов. Нейрегулин - важный фактор дифференцировки и выживания олигодендроцитов - уменьшается в активных очагах PC. Еще одним результатом отсутствия р2-рецепто- ров является стимуляция астроцитарного гликогенолиза. При повышении нейрональной активности обеспечение нейронов энергией становится недостаточным, чтобы обеспечить дегенерацию аксонов (ак- сонопатию) и прогрессивную гибель нейронов [75]. Однако, в зависимости от пространственно-временного паттерна, активация глии может оказывать протективное действие, инициируя регенерацию через нейротрофические молекулы. Активированные астроциты секретируют ИЛ-10, ингибирующий антигенпредставля-ющую функцию микроглии, пролиферацию Т-клеток и синтез цитокинов CD4+ Т-клетками. Протективное действие астроцитов включает ингибирование продукции N0, активированной микроглией, и секрецию ТФРр, которые индуцируют апоптоз микроглиальных клеток. Важную роль в протекции против повреждения играет гликоген, который содержится только в астроцитах. В отсутствии глюкозы гликоген в астроцитах превращается в лактат и переносится через внеклеточное пространство в окружающие аксоны, где превращается в пируват и обеспечивает образование энергии, необходимой для обеспечения деятельности аксонов [177]. Кроме иммуноопосредованных механизмов астроциты могут участвовать в механизмах глутаматной эксайтотоксичности. В настоящее время известны три механизма высвобождения глутамата из астроцитов: «обратная» деятельность глутаматных транспортеров, высвобождение вследствие «набухания» и кальцийзависимый экзоцитоз. В астроцитах доказано существование двух механизмов: «обратная» деятельность глутаматных транспортеров и кальцийзависимый экзоцитоз [49, 108]. Глиальные клетки, как известно, могут экспрессировать высокий уровень глутаматных транспортеров, которые при нормальном функционировании удаляют глутамат из внеклеточного пространства, особенно в участках вблизи синапсов. Однако в условиях деполяризации или при возникновении Nac/ Кс электрохимического градиента эти транспортеры, напротив, высвобождают глутамат [157]. РОЛЬ МИКРОГЛИИ В НЕЙРОДЕСТРУКЦИИ В ответ на эндогенные и экзогенные хемотакси- ческие факторы клетки микроглии экспрессируют рецепторы, воспринимающие сигналы, связанные с воспалением или тканевым повреждением, секрети- руют протеазы и другие медиаторы, позволяющие им мигрировать в место повреждения в ЦНС [16]. Кроме того, происходит активация пролиферации микроглии. Пролиферация и миграция микроглии позволяют обеспечить очаг повреждения достаточным количеством клеток [169]. Активированная микроглия характеризуется втягиванием отростков, увеличением сомы, экспрессией поверхностных антигенов и продукцией цитокинов и хемокинов. Микроглия участвует в удалении миелиновых обломков, путем фагоцитоза, продуцирует ростовые факторы, включая глиальные нейротрофические факторы, способствующие росту нейритов и регенерации. При ЭАЭ показана способность микроглии фагоцитировать апоптотические инфильтрирующие Т-клетки [114]. Этот процесс регулируется рядом цитокинов GM-CSF, M-CSF, TNF-a-, TGF-|3, IL-4, IFN-p и IFN-y [106, 154, 173]. Важной функцией микроглии является антигенное представление. В норме в мозге это выполняют ДК и макрофаги менингеальных оболочек, хороидального сплетения и периваскулярного пространства [6]. Однако в патологических условиях активированная микроглия экспрессирует МНС и костимуляторные молекулы CD 11 a, CD54, CD58, CD80 и CD86, что позволяет ей выполнять антигенп- редставляющую функцию и стимулировать Т-клетки [82]. С другой стороны, микроглия может экспрессировать Fas лиганд, участвующий в апоптозе Т-клеток [80]. Таким образом, микроглия участвует в регуляции их количества. Показана способность микроглии продуцировать свободные радикалы - супероксид и оксид азота [62], индукторами которых могут быть цитокины, Ар, тромбин, АТФ [111, 149], и модулироваться про- и противовоспалительными цитокинами и/или ростовыми факторами [26, 92, 160]. При активации микроглия может экспрессировать и секретировать ряд хемокинов [9], CCL3/MIP- 1а [12] CXCL8/IL-8 [124] CCL2/MCP-1 [67], CCL2/ МСР-1 и CCL5/ RANTES [130], участвующих в клеточной миграции и коммуникации. При воспалении микроглия экспрессирует/сек- ретирует широкий спектр цитокинов, в частности ФНОа и ИЛ-рі [103], а также ИЛ-12 и ИЛ-18 [81, 128], ИЛ-15 [61], ИЛ-6. Эндогенными индукторами продукции цитокинов микроглией являются plateletactivating factor (PAF), липиды, сывороточные белки, белки системы комплемента, АТФ и уровень ионов [К+] [61]. С другой стороны, микроглия может продуцировать противовоспалительные цитокины ИЛ-10, ТФРР и ИЛ-1р.а. [118], ингибирующие действие ИЛ-1, ИЛ-10, ТФР, кроме того, регулирующие экспрессию провоспалительных цитокинов, АФК, хемокинов [7, 176]. Деятельность микроглии находится под контролем других цитокинов. Так, ИЛ-2 стимулирует микроглию, повышая ее жизнеспособность и продукцию оксида азота, а ИЛ-3 - регуляцию экспрессии МНС II класса [66]. После механического повреждения ЦНС микроглия активируется в первый день после повреждения, большое количество этих клеток отмечается на 7-й день, и рост числа через 2^4 нед выходит «на плато». Экспрессируемые микроглиальными клетками цитокины/ростовые факторы, ингибирующие высвобождение цитотоксических молекул, снижают пролиферацию астроцитов и инициируют выживание нейронов. С другой стороны, токсические молекулы, также продуцируемые микроглией, - ФНОа, ИЛ-1(3, активные формы кислорода и оксид азота участвуют в повреждении нейронов. Кроме того, протеогликаны, образующиеся глией, тормозят рост нейритов [69]. Таким образом, микроглия может оказывать разнонаправленное действие на нейроны, способствуя как выживанию, так и их гибели, причем микроглия участвует и в некротической и апоптотической гибели нейронов [22, 82]. РОЛЬ ОЛИГОДЕНДРОЦИТОВ Олигодендроциты не только являются миелин- продуцирующими клетками, но и играют важную роль в поддержании целостности аксонов и выживании нейронов, влияя на их физиологические и структурные свойства, а также на жизнеспособность при повреждении. Олигодендроциты и продуцируемый ими миелин важны для осуществления нормального аксонального транспорта и под держания уровня микротубулина. К соединениям, обеспечивающим взаимодействие аксона и миелина, относятся миелин-ассоциирован- ный гликопротеин, основной белок миелина (ОБМ), гликофосфатидил-инозитолсцепленные белки, це- реброзид, протеолипидный протеин (ПЛП). Механизмы их трофического влияния на аксон различны, однако при дефиците этих белков развивается аксональная патология с поражением аксонального цитоскелета [56]. У мышей с делецией гена основного белка миелина (ОБМ) наблюдается нарушение структуры миелина (изменение количества и плотности тубулина, соотношения изоформ нейрофиламентов) с развитием неврологических проявлений в виде тремора и спонтанных судорог. У мышей с нокаутом гена ОБМ, имеющих дефектный некомпактный миелин, отмечается усиление медленного аксонального транспорта и сниженная стабильность микротубулина, хотя его количество превышает нормальный уровень вдвое [78]. Показано, что при дефиците белков протеоли- пидного протеина (ПЛП) или миелин-ассоцииро- ванного гликопротеина (МАГ), вследствие нокаута соответствующего гена, у мышей развивается постепенная отсроченная атрофия аксонов с редукцией числа нейрофиламентов [56, 182]. Исследования МАГ-дефицитных мышей показали развитие аксональной дегенерации и атрофии аксонов. Установлены достоверные корреляции между уменьшением диаметра аксона, количеством нейрофиламентов и степенью их фосфорилирования, выявлено сходство аксональной дегенерации у МАГ-дефицитных мышей и у больных PC [182]. Предполагают, что МАГ является инициатором ми- елиногенеза. В настоящее время доказана его способность регулировать процессы фосфорилирования белков цитоскелета. МАГ инициирует рост нейритов в эмбиогенезе, но блокирует в постнатальный период. Этот сдвиг связан с изменением уровня цАМФ, который может стимулироваться нейротрофинами BDNF и глия-зависимым нейротрофическим фактором [23, 24]. ПЛП участвует в формировании трансмембранных каналов, обеспечивающих миелин-аксональные взаимодействия. Нарушение проницаемости аксональных мембран вследствие демиелинизации и нарушения миелин-аксоиальных взаимодействий приводит к изменению функции потенциалзависимых Са2+-каналов и №+/Са2+-переносчиков. У мышей с нокаутом гена ПЛП снижен быстрый аксональный транспорт [42]. У трансгенных мышей линии DM-20, содержащих 70 копий гена ПЛП, отмечалось нормальное развитие в течение 2 мес, однако в возрасте 3 мес проявлялась шаткость походки, тремор, задержка роста, а в возрасте 8-10 мес большинство животных погибало. При морфологических исследованиях у этих животных обнаруживался астроглиоз, выявлялись астроциты, поглощающие обломки миелина, инфильтрация лимфоцитов, оголенные аксоны и аксоны с небольшим количеством ламелл [97]. Наиболее драматичные нарушения отмечаются у мышей при нокауте в олигодендроцитах белка РЕХ5 (peroxisomal biogenesis factor 5). У таких животных наблюдается массивная нейродегенерация, нейровоспаление и их преждевременная гибель [73]. РЕХ5 является цитоплазматическим белком, который осуществляет транспорт белков в пероксисомы, где происходит синтез холестерина и окисление жирных кислот. Вероятно, эта мутация влияет на нормальное формирование мембран и рецепторов, что, в свою очередь, нарушает сигнальную функцию клеток. Таким образом, дефекты строения миелина, вследствие частичного или полного отсутствия какого-либо миелинового белка, приводят к нарушению аксоно-глиальных взаимоотношений, негативно сказываясь на выживании аксонов и организма в целом. Существуют данные, что даже в отсутствии видимой демиелинизации могут происходить повреждение аксонов и дегенерация из-за нарушения взаимодействия между олигодендроцитами и аксонами [74, 83]. Сниженная способность олигодендроцитов к миелинизации (ремиелинизации) также может быть причиной дисфункции и повреждения аксонов. Олигодендроциты могут также выполнять трофическую функцию. В частности, это показано для ДА-нейронов, нейронов мозжечка и кортикальных нейронов [150, 158]. Кроме миелина, олигодендроциты, наряду с астроцитами, продуцируют растворимые трофические факторы, включая фактор роста нервов (NGF - nerve growth factor), BDNF (brain derived nerve factor), GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor), нейротрофин-3 (NT-3), ней- ротрофин-4/5 (NT-4/5) и инсулиноподобный ростовой фактор-1 (IGF-1), трансформирующий фактор роста TGF-p [162], цилиарный нейротрофический фактор (ciliary neurotrophic factor - CNTF), которые важны для аксоно-глиальных взаимоотношений. Предполагают, что нейротрофическая функция является одним из механизмов нейропротективной роли олигодендроцитов [33]. При демиелинизирующих заболеваниях, в частности, у больных рассеянным склерозом с ранним началом и тяжелым течением болезни были выявлены мутации, приводящие к отсутствию цилиарного нейротрофического фактора [41]. Аналогичное влияние на течение заболевания описано и у пациентов с аллелем е4 аполипопротеина Е, у которых отмечены раннее начало, более высокая частота обострений и более быстрое прогрессирование болезни [122]. Однако олигодендроциты сами являются клетками-мишенями действия токсических факторов, что приводит к дисфункции этих клеток и/или их гибели. Это влечет за собой демиелинизацию нервных волокон с последующей их гибелью за счет нарушения миелин-аксональных взаимодействий и трофического влияния олигодендроцитов. Механизмы повреждения олигодендроцитов. Повреждение олигодендроцитов может быть им- муноопосредованным - вызываться токсическим действием ФНОа и ИЛ-ір, миелинспецифическими антителами, комплементопосредованиыми механизмами и др. Эти механизмы были обозначены выше при рассмотрении роли отдельных типов клеток. Олигодендроциты и миелин чувствительны к глутаматной токсичности [99]. Олигодендроциты и их предшественники экспрессируют форму АМРА- рецепторов без субъединицы GluR2, что повышает канальную проницаемость для Са2+ [161]. Ранее считалось, что глутаматная токсичность в олиго- дендроцитах опосредуется только АМРА/каинатны- ми рецепторами [99, 121]. Однако позже было показано, что на отростках олигодендроцитов и миелине экспрессируются также NMDA-рецепторы [71]. Эти рецепторы опосредуют повреждение олигодендроцитов во время ишемии [137]. Кроме глутамата эксайтотоксическую гибель может вызывать продолжительное повышение уровня АТФ во внеклеточном пространстве. В частности, это происходит при травматическом повреждении спинного мозга [174]. Олигодендроциты и миелин экспрессируют Р2Х7-рецепторы АТФ, которые хорошо пропускают Са2+ [100]. Вызываемая АТФ эк- сайтотоксичность может иметь значение при PC, так как у больных PC отмечается повышенный уровень Р2Х7-рецепторов в «кажущемся нормальным белом веществе», а у мышей при ЭАЭ антагонисты Р2Х7- рецепторов уменьшают демиелинизацию и моторный дефицит [100]. Кроме того, олигодендроциты чувствительны к окислительному стрессу. Эти клетки обладают самой высокой метаболической активностью в ЦНС [32]. Клеточный метаболизм сопряжен с образованием активных форм кислорода, индуцирующих перекисное окисление липидов и повреждение ДНК [36, 117]. Образование миелина является энергоемким процессом, требующим большого количества АТФ и кислорода. В процессе синтеза АТФ образуется токсичный продукт - перекись водорода, который может вызвать деградацию ДНК и апоптоз олигодендроцитов [110, 167]. Кроме того, олигодендроциты содержат большое количество пероксисом, в которых также образуется перекись водорода. Для работы многих ферментов, обслуживающих метаболические процессы и синтез миелина, требуются ионы железа в качестве кофактора [32], поэтому в олигодендроцитах содержатся внутриклеточные его депо [163]. Однако ионы железа также катализируют реакцию образования из перекиси водорода гидроксильного радикала, оказывающего повреждающее действие на клетки. Кроме того, олигодендроциты содержат низкую концентрацию глутатиона - антиоксидантного энзима [28]. Таким образом, высокий уровень активных молекул и низкий - антиоксидантной системы повышают риск повреждения олигодендроцитов окислительным стрессом. Это является общим механизмом повреждения олигодендроцитов при многих патологических условиях, включая рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, повреждение спинного мозга, гипоксические и ишемические повреждения мозга [64, 89, 153]. Повреждающим потенциалом влияния на олигодендроциты обладают сфинголипиды - основной липидный компонент плазматической мембраны [108]. Сфинголипиды играют ключевую роль в клеточных функциях, включая пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. Составной частью сфинголипидов являются церамиды, которые могут связываться с рецепторами смерти (death receptors - DRs), такими как DR5 and CD95 [108]. DRs инициируют апоптоти- ческие каскады и активируются лигандами, присутствующими обычно в патологических условиях [141]. Церамиды могут высвобождаться внутриклеточно путем энзиматического расщепления мембранных сфинголипидов [108]. Основным ферментом, опосредующим это расщепление, является сфингомиелиназа, которая в нормальных условиях инактивирована, но, получив сигнал (радиация, инфекционные агенты, ИЛ- ір, ФНОа), вовлекается в повреждение ЦНС [21, 141]. Выделяясь в клетке, церамиды действуют как вторичные мессенджеры, осуществляя сигнальную трансдукцию через c-jun-N-terminal kinase, р38 и каспазы [59, 108]. Итогом сигналинга церамидов является апоптоз олигодендроцитов, который наблюдается в течение часа после высвобождения церамидов [21, 84]. Активация сфингомиелиназы и повышение внутриклеточного уровня церамидов вызывают повреждение олигодендроцитов во многих патологических условиях. Бета-амилоид может активировать сфин- гомиелиназу [87] и потенцировать действие ФНОа [186]. На активацию сфингомиелиназы и церамид- индуцированную токсичность может влиять окислительный статус клетки [68]. Предварительное добавление антиоксидантов предотвращало цито- кин-индуцированную активацию сфингомиелиназы, деградацию сфингомиелина и повышение уровня церамидов [148], т. е. окислительный стресс и сфинго- миелиназа/церамидный пути совместно участвуют в повреждении олигодендроцитов. Суммируя все вышеизложенное, можно заключить, что существует сложное межсистемное и внутрисистемное взаимодействие различных типов клеток в опосредовании механизмов нейровоспаления, эксайтотоксичности и окислительного стресса. Одни и те же клетки в зависимости от продуцируемых ими медиаторов и микроокружения могут участвовать в процессах нейродегенерации и нейрорегенерации. Это необходимо учитывать при проведении ней- ропротективной терапии.

I N Abdurasulova

Institute of Experimental Medicine NWB RAMS, St. Petersburg

V M Klimenko

Institute of Experimental Medicine NWB RAMS, St. Petersburg

Email: klimenko victor@mail.ru

  1. Абдурасулова И.Н., Клименко В.М. Гетерогенность механизмов повреждения нервных клеток при демиелинизирующих аутоиммунных заболеваниях ЦИС // Рос. физиол. журн. им. Сеченова. 2010. Т. 96. № 1.С. 50-68.
  2. Aktas О., Smorodchenko A., Brocke S. et al. Neuronal damage in autoimmune neuroinflammation mediated by the death ligand TRAIL//Neuron. 2005. Vol. 46 (3). P.421-432.
  3. Allan S.M., Rothwell N.J. Cytokines and acute neurodegeneration // Nat. Rev. Neurosci. 2001. Vol. 2. P. 734-744.
  4. Allan S.M., Tyrrell P.J., Rothwell N.J. Interleukin-1 and neuronal injury // Nat. Rev. Immunol. 2005. ѴЫ. 5 (8). P. 629-640.
  5. Allan S.M. The role of pro- and antiinflammatory cytokines in neurodegeneration // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000. Vol. 917. P. 84-93.
  6. Aloisi F. Immune function of microglia // Glia. 2001b. Vol. 36. P. 165-179.
  7. Aloisi F., De Simone R., Columba-Cabezas S. et al. Opposite effects of interferon-y and prostaglandin E2 on tumor necrosis factor and interleukin-10 production in microglia: a regulatory loop controlling microglia pro- and antiinflammatory activities // J. Neurosci. Res. 1999. Vol. 56. P. 571-580.
  8. Alt C., Laschinger M., Engelhardt B. Functional expression of the lymphoid chemokines CCL19 (ELC) and CCL21 (SLC) at the blood-brain barrier suggests their involvement in G-protein-dependent lymphocyte recruitment into the central nervous system during experimental autoimmune encephalomyelitis // Eur. J. Immunol. 2002. Vol. 32 (8). P. 2133-2144.
  9. Ambrosini E., Aloisi F. Chemokines and glial cells: a complex network in the central nervous system // Neurocherm Res. 2004. Vol. 29. P. 1017-1038.
  10. Andersson P.B., Perry V.H., Gordon S. Intracerebral injection of proinflammatory cytokines or leukocyte chemotaxins induces minimal myelomonocytic cell recruitment to the parenchyma of the central nervous system // J. Exp. Med. 1992. Vol. 176. P. 255-259.
  11. Anthony D.C., Bolton S.J., Feam S., Perry V.H. Age- related effects of interleukin-1 beta on polymorphonuclear neutrophil-dependent increases in blood-brain barrier permeability in rats // Brain. 1997. Vol. 120. P. 435-444.
  12. Balashov K.E., Rottman J.B., Weiner H.L., Hancock W.W. CCR5(+) and CXCR3(+) T cells are increased in multiple sclerosis and their ligands МІР-la and IP- 10 are expressed in demyelinating brain lesions // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96. P. 6873-6878.
  13. Bao F., Chen Y., Dekaban G.A., Weaver L.C. Early anti-inflammatory treatment reduces lipid peroxidation and protein nitration after spinal cord injury in rats // J. Neurochem. 2004. Vol. 8 (6). P. 1335-1344.
  14. Bao F., Dekaban G.A., Weaver L.C. Anti-CD 1 Id antibody treatment reduces free radical fonnation and cell death in the injured spinal cord of rats // J. Neurochem. 2005. Vol. 94 (5). P. 1361-1373.
  15. Barger S.W., Moennan A.M., Мао X. Molecular mechanisms of cytokine-induced neuroprotection: NF kappa В and neuroplasticity // Curr. Pharm. Des. 2005. Vol. 11 (8). P. 985-998.
  16. Benveniste E.N. Role of macrophages/microglia in multiple sclerosis and experimental allergic encephalomyelitis//J. Mol. Med. 1997. Vol. 75. P. 165-173.
  17. Bethea J.R. Spinal cord injury-induced inflammation: a dual-edged sword // Prog. Brain Res. 2000. Vol. 128. P. 33-42.
  18. Bethea J.R., Castro M., Keane R.W. et al. Traumatic spinal cord injury induces nuclear factor-kappaB activation//J. Neurosci. 1998. Vol. 18 (9). P. 3251-3260.
  19. Blight A.R. Delayed demyelination and macrophage invasion: a candidate for secondary cell damage in spinal cord injury // Cent. Nerv. Syst. Trauma. 1985. Vol. 2 (4). P. 299-315.
  20. Boyles J.K., Zoellner C.D., Anderson L.J. et al. A role for apolipoprotein E, apolipoprotein A-I, and low density lipoprotein receptors in cholesterol transport during regeneration and remyelination of the rat sciatic nerve Hi. Clin. Invest. 1989. Vol. 83 (3). P. 1015-1031.
  21. Brogi A., Strazza M., Melli M., Costantino-Ceccarini E. Induction of intracellular ceramide by interleukin- 1 beta in oligodendrocytes // J. Cell Biochem. 1997. Vol. 66(4). P.532-541.
  22. Bruce-Keller A. Microglial-neuronal interactions in synaptic damage and recovery // J. Neurosci. Res. 1999. Vol. 58(1). P 191-201.
  23. Cai D., Shen Y., De Bellard M. et al. Prior exposure to neurotrophins blocks inhibition of axonal regeneration by MAG and myelin via a cAMP-dependent mechanism//Neuron. 1999. Vol. 22 (1). P. 89-101.
  24. Cai D., Qiu J., Cao Z. et al. Neuronal cyclic AMP controls the developmental loss in ability of axons to regenerate//J. Neurosci. 2001. Vol. 21 (13). P.4731- 4739.
  25. Campbell S.J., Wilcockson D.C., Butchart A.G. et al. Altered chemokine expression in the spinal cord and brain contributes to differential interleukin-1 beta-induced neutrophil recruitment // J. Neurochem. 2002. Vol. 83 (2). P. 432-241.
  26. Chao C.C., Hu S., Peterson P.K. Modulation of human microglial cell superoxide production by cytokines // J. Leukoc. Biol. 1995. Vol. 58. P. 65-70.
  27. Chavarria A., Alcocer-Varela J. Is damage in central nervous system due to inflammation? // Autoimmun. Rev. 2004. Vol. 3 (4). P. 251-260.
  28. Cheepsunthom P, Palmer C., Connor J.R. Cellular distribution of ferritin subunits in postnatal rat brain // J. Comp. Neurol. 1998. Vol. 400 (1). P. 73-86.
  29. Cheng B., Christakos S., Mattson M.P. Tumor necrosis factors protect neurons against metabolic-excitotoxic insults and promote maintenance of calcium homeostasis//Neuron. 1994. Vol. 12(1). P. 139-153.
  30. Colton C.A., Gilbert D.L. Production of superoxide anions by a CNS macrophage, the microglia // FEBS Let-. ters. 1987. Vol. 223 (2). P. 284-288.
  31. Compston A., Coles A. Multiple sclerosis // Lancet. 2002. Vol. 359 (9313). P. 1221-1231.
  32. Connor J.R., Menzies S.L. Relationship of iron to oligodendrocytes and myelination // Glia. 1996. Vol. 17 (2). P. 83-93.
  33. Dai X., Lercher L.D., Clinton PM. et al. The trophic role of oligodendrocytes in the basal forebrain // J. Neurosci. 2003. Vol. 23 (13). P. 5846-5853.
  34. David S., Bouchard C., Tsatas O., Giftochristos N. Macrophages can modify the nonpermissive nature of the adult mammalian central nervous system // Neuron. 1990. Vol. 5 (4). P. 463-469.
  35. Del Rio L., Bennouna S., Salinas J., Denkers E.Y. CXCR2 deficiency confers impaired neutrophylic recruitment and increased susceptibility during Toxoplasma gondii infection // J. Immunol. 2001. Vol. 167. P. 6503-6509.
  36. Dewar D., Underhill S.M., Goldberg M.P. Oligodendrocytes and ischemic brain injury // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2003. Vol. 23 (3). P. 263-274.
  37. Dong Y., Benveniste E.N. Immune function of astrocytes//Glia. 2001. Vol. 36(2). P. 180-190.
  38. Donnelly D.J., Popovich PG. Inflammation and its role in neuroprotection, axonal regeneration and functional recovery after spinal cord injuiy // Exp. Neurol. 2008. Vol. 209 (2). P. 378-388.
  39. Duffy S., Mac Vicar B.A. Adrenergic calcium signaling in astrocyte networks within the hippocampal slice // J. Neurosci. 1995. Vol. 15 (8). P. 5535-5550.
  40. Dusart I., Schwab M.E. Secondary cell death and the inflammatory reaction after dorsal hemisection of the rat spinal cord // Eur. J. Neurosci. 1994. Vol. 6 (5). P. 712-724.
  41. Dutta R., McDonough J., Chang A. et al. Activation of the ciliary neurotrophic factor (CNTF) signalling pathway in cortical neurons of multiple sclerosis patients // Brain. 2007. Vol. 130 (Pt. 10). P. 2566-2576.
  42. Edgar J.M., McLaughlin M., Yool D. et al. Oligoden- droglial modulation of fast axonal transport in a mouse model of hereditary spastic paraplegia // J. Cell Biol. 2004. Vol. 166(1). P. 121-131.
  43. Ekdahl C.T., Claasen J.H., Bonde S., Kokaia Z., Lind- vall O. Inflammation is detrimental for neurogenesis in adult brain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100 (23). P. 13632-13637.
  44. Eriksson C., Zou L.P., Ahlenius S. et al. Inhibition of kainic acid induced expression of interleukin-1 beta and interleukin-1 receptor antagonist mRNA in the rat brain by NMD A receptor antagonists // Brain Res. Mol. Brain Res. 2000. Vol. 85 (1-2). P. 103-113.
  45. Ferrari C.C., Depino A.M., Prada F. et al. Reversible demyelination, blood-brain barrier breakdown, and pronounced neutrophil recruitment induced by chronic IL-1 expression in the brain //Am. J. Pathol. 2004. Vol. 165 (5). P. 1827-1837.
  46. Furukawa K., Mattson M.P. The transcription factor NF-kappa В mediates increases in calcium currents and decreases in NMDA- and AMPA/kainate-induced currents induced by tumor necrosis factor-alpha in hippocampal neurons // J. Neurochem. 1998. Vol. 70 (5). P. 1876-1886.
  47. Gao X., Gillig T.A., Ye P. et al. Interferon-gamma protects against cuprizone-induced demyelination // Mol. Cell Neurosci. 2000. Vol. 16 (4). P. 338-349.
  48. Garcia J.H., Liu K.F., Relton J.K. Interleukin-1 receptor antagonist decreases the number of necrotic neurons in rats with middle cerebral artery occlusion // Am. J. Pathol. 1995. Vol. 147. P. 1477-1486.
  49. Girod R., Povov S., Alder J. et al. Spontaneous quan- tal transmitter secretion from myocytes and fibroblasts: comparison with neuronal secretion // J. Neurosci. 1995. Vol. 15 (4). P. 2826-2838.
  50. Ghimikar R.S., Lee Y.L., Li J.D., Eng L.F. Chemokine inhibition in rat stab wound brain injury using antisense oligodeoxynucleotides//Neurosci. Lett. 1998. Vol. 247(1). P. 21-24.
  51. Ghimikar R.S., Lee Y.L., Eng L.F. Chemokine antagonist infusion attenuates cellular infiltration following spinal cord contusion injury in rat // J. Neurosci. Res. 2000. Vol. 59 (1). P. 63-73.
  52. Ghimikar R.S., Lee Y.L., Eng L.F. Chemokine antagonist infusion promotes axonal sparing after spinal cord contusion injury in rat // J. Neurosci. Res. 2001. Vol. 64 (6). P. 582-589.
  53. Gonzalez R., Hickey M.J., Espinosa J.M. Therapeutic neutralization of CXCL10 decreases secondary degeneration and functional deficit after spinal cord injury in mice // Regen. Med. 2007. Vol. 2 (5). P. 771-783.
  54. Granger D.N. Cell adhesion and migration. II. Leukocyte-endothelial cell adhesion in the digestive system //Am. J. Physiol. 1997. Vol. 273 (5 Pt. 1). G982-986.
  55. Grau G.E., Lou J. TNF in vascular pathology: the importance of platelet-endothelial interactions // Res. Immunol. 1993. Vol. 144. P. 355-363.
  56. Griffiths I., Klugmann M., Anderson T. et al. Axonal swellings and degeneration in mice lacking the major proteolipid of myelin // Science. 1998. ѴЫ. 280 (5369). P. 1610-1613.
  57. Gris D., Marsh D.R., Oatway M.A. et al. Transient blockade of the CD 11 d/CD 18 integrin reduces secondary damage after spinal cord injury, improving sensory, autonomic, and motor function // J. Neurosci. 2004. Vol. 24(16). P 4043-4051.
  58. Gruol D.L., Nelson T.E. Physiological and pathological roles of interleukin-6 in the central nervous system //Mol. Neurobiol. 1997. Vol. 15 (3). P. 307-339.
  59. Gu C., Casaccia-Bonnefil P, Srinivasan A., Chao M.V. Oligodendrocyte apoptosis mediated by caspase activation//J. Neurosci. 1999. Vol. 19 (8). P. 3043-3049.
  60. Hamada Y., Ikata T., Katoh S. et al. Involvement of an intercellular adhesion molecule 1 -dependent pathway in the pathogenesis of secondary changes after spinal cord injury in rats // J. Neurochem. 1996. Vol. 66 (4). P. 1525-1531.
  61. Hanisch U.K., Lyons S.A., Prinz M. et al. Mouse brain microglia express interleukin-15 and its multimeric receptor complex functionally coupled to Janus kinase activity // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272.P. 28853- 28860.
  62. Hu S., Chao C.C., Khanna K.V. et al. Cytokine and free radical production by porcine microglia // Clin. Immunol. Immunopathol. 1996. ѴЫ. 78.P. 93-96.
  63. Hurwitz A.A., Lyman W.D., Berman J.W. Tumor necrosis factor a and transforming growth factor b up- regulate astrocyte expression of monocyte chemoattractant protein-1 // J. Neuroimmunol. 1995. Vol. 57. P. 193-198.
  64. Husain J., Juurlink B.H. Oligodendroglial precursor cell susceptibility to hypoxia is related to poor ability to cope with reactive oxygen species // Brain Res. 1995. Vol. 698 (1-2).P. 86-94.
  65. Huseby E.S., Liggitt D., Brabb T. et al. A pathogenic role for myelinspecific CD8(+) T cells in a model for multiple sclerosis // J. Exp. Med. 2001. Vol. 194. P. 669-676.
  66. Imamura K., Suzumura A., Sawada M. et al. Induction of MHC class II antigen expression on murine microglia by interleukin-3 // J. Neuroimmunol. 1994. Vol. 55. P 119-125.
  67. Ishizuka K., Kimura T., Igatayi R. et al. Identification of monocyte chemoattractant protein-1 in senile plaques and reactive microglia of Alzheimer’s disease // Psychiatry Clin. Neurosci. 1997. Vol. 51.P. 135- 138.
  68. Jana A., Pahan K. Oxidative stress kills human primary oligodendrocytes via neutral sphingomyelinase: implications for multiple sclerosis // J. Neuroimmune Pharmacol. 2007. Vol. 2 (2). P 184-193.
  69. Jones L.L., Tuszynski M.H. Spinal cord injury elicits expression of keratan sulfate proteoglycans by macrophages, reactive microglia, and oligodendrocyte progenitors // J. Neurosci. 2002. Vol. 22 (11). P 4611-4624.
  70. Jones T.B., Hart R.P., Popovich P.G. Molecular control of physiological and pathological T-cell recruitment after mouse spinal cord injury // J. Neurosci. 2005. Vol. 25 (28).P. 6576-6583.
  71. Karadottir R., Cavelier P, Bergersen L.H., Attwell D. NMDA receptors are expressed in oligodendrocytes and activated in ischaemia // Nature. 2005. Vol. 438 (7071). P. 1162-1166.
  72. Karman J., Ling C., Sandor M., Fabry Z. Initiation of immune responses in brain is promoted by local dendritic cells // J. Immunol. 2004. Vol. 173 (4). P. 2353- 2361.
  73. Kassmann C.M., Lappe-Siefke C., Baes M. et al. Axonal loss and neuroinflammation caused by peroxisome- deficient oligodendrocytes //Nat. Genet. 2007. Vol. 39 (8). P. 969-976.
  74. Kassmann C.M., Nave K.A. Oligodendroglial impact on axonal function and survival - a hypothesis // Curr. Opin. Neurol. 2008. Vol. 21 (3).P. 235-241.
  75. De Keyser J., Zeinstra E., Mostert J., Wilczak N. Beta 2-adrenoceptor involvement in inflammatory demye- lination and axonal degeneration in multiple sclerosis //Trends Pharmacol. Sci. 2004. ѴЫ. 25 (2). P. 67-71.
  76. Kigerl K.A., McGaughy V.M., Popovich P.G. Comparative analysis of lesion development and intraspi- nal inflammation in four strains of mice following spinal contusion injury // J. Comp. Neurol. 2006. Vol. 494 (4). P. 578-594.
  77. Kipnis J., Mizrahi T., Hauben E. et al. Neuroprotective autoimmunity: naturally occurring CD4+CD25+ regulatory T cells suppress the ability to withstand injury to the central nervous system // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99 (24). P. 15620-15625.
  78. Kirkpatrick L.L., Witt A.S., Payne H.R. et al. Changes in microtubule stability and density in myelin-deficient shiverer mouse CNS axons // J. Neurosci. 2001. Vol. 21 (7). P. 2288-2297.
  79. Klinkcrt W.E.F., Kojima К., Lesslauer W. ct al. TNF- a receptor fusion protein prevents experimental autoimmune encephalomyelitis and demyelination in Lewis rats: an overview // J. Neuroimmunol. 1994. Vol. 72. P. 163-168.
  80. Kohji T., Matsumoto Y. Coexpression of Fas/FasL and Bax on brain and infiltrating T cells in the central nervous system is closely associated with apoptotic cell death during autoimmune encephalomyelitis Hi. Neuroimmunol. 2000. ѴЫ. 106. P. 165-171.
  81. Krakowski M.L., Owens T. The central nervous system environment controls effector CD4+ T cell cytokine profile in experimental allergic encephalomyelitis // Eur. J. Immunol. 1997. Vol. 27. P. 2840-2847.
  82. Kreutzberg G.W. Microglia: a sensor for pathological events in the CNS // Trends Neurosci. 1996. Vol. 19(8). P.312-318.
  83. Lappe-Siefke C., Goebbels S., Gravel M. et al. Disruption of Cnpl uncouples oligodendroglial functions in axonal support and myelination // Nat. Genet. 2003. Vol. 33 (3). P. 366-374.
  84. Larocca J.N., Farooq M., NortonW.T. Induction of oligodendrocyte apoptosis by C2-ceramide // Neuro- chem. Res. 1997. Vol. 22 (4). P 529-534.
  85. Lassmann H., Suchanek G., Kitz K. et al. Antibodies in the pathogenesis of demyelination in chronic relapsing EAE (cr-EAE) // Prog. Clin. Biol. Res. 1984. Vol. 146. P. 165-170.
  86. Lee Y.L., Shih K., Bao P. et al. Cytokine chemokine expression in contused rat spinal cord // Neurochem. Int. 2000. Vol. 36 (4-5). P. 417-425.
  87. Lee J.T., Xu J., Lee J.M., et al. Amyloid-beta peptide induces oligodendrocyte death by activating the neutral sphingomyelinase-ceramide pathway // J. Cell Biol. 2004. Vol. 164(1). P. 123-131.
  88. Leskovar A., Moriarty L.J. Turek J.J. et al. The macrophage in acute neural injury: changes in cell numbers over time and levels of cytokine production in mammalian central and peripheral nervous systems // J. Exp. Biol. 2000. Vol. 203 (Pt. 12). P. 1783-1795.
  89. Liu D., Liu J., Sun D. et al. Spinal cord injury increases iron levels: catalytic production of hydroxyl radicals // Free Radic. Biol. Med. 2003. Vol. 34 (1). P 64-71.
  90. Lobb R.R., Hemler M.E. The pathophysilogic role of a4 integrins in vivo // J. Clin. Invest. 1994. Vol. 94 (5). P. 1722-1728.
  91. Loddick S.A., Wong M.L., Bongiomo P.B. et al. Endogenous interleukin-1 receptor antagonist is neuro- protective//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. Vol. 234. P.211-215.
  92. Lodge P.A., Sriram S. Regulation of microglial activation by TGF-P, IL-10, and CSF-1 Hi. Leukoc. Biol. 1996. Vol. 60. P 502-508.
  93. Lucas S.M., Rothwell N.J., Gibson R.M. The role of inflammation in CNS injury and disease // Br. J. Pharmacol. 2006. Vol. 147 (Suppl. 1). P. S232-S240.
  94. Mabon P.J., Weaver L.C., Dekaban G.A. Inhibition of monocyte/macrophage migration to a spinal cord injury site by an antibody to the integrin alphaD: a potential new anti-inflammatory treatment // Exp. Neurol. 2000. Vol. 166 (1). P 52-64.
  95. Madana I., Martinic M.A., Wekerle H., Neumann H. Transection of major histocompatibility complex class I-induced neuritis by cytotoxic T lymphocytes //Am. J. Pathol. 2001. Vol. 159. P 809-815.
  96. Mason J.L., Suzuki K., Chaplin D.D., Matsushima G.K. Interleukin-1 beta promotes repair of the CNS // J. Neurosci. 2001. Vol. 21. P. 7046-7052.
  97. Mastronardi F.G., Ackerley C.A., Arsenault L. et al. Demyelination in a transgenic mouse: a model for multiple sclerosis // J. Neurosci. Res. 1993. ѴЫ. 36 (3).P 315-324.
  98. Mattson M.P Excitotoxic and excitoprotective mechanisms: abundant targets for the prevention and treatment of neurodegenerative disorders // Neuromolecu- larMed. 2003. Vol. 3 (2). P. 65-94.
  99. Matute C., Alberdi E., Ibarretxe G., Sanchez-Gomez M.V. Excitotoxicity in glial cells // Eur. J. Pharmacol. 2002. Vol. 447 (2-3). P. 239-246.
  100. Matute C., Torre I., Perez-Cerda F. et al. P2X(7) receptor blockade prevents ATP excitotoxicity in oligodendrocytes and ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Neurosci. 2007. Vol. 27 (35). P. 9525-9533.
  101. McTigue D.M., Popovich P.G., Jakeman L.B., Stokes B.T. Strategies for spinal cord injury repair // Prog. Brain Res. 2000. Vol. 128. P. 3-8.
  102. McTigue D.M., Tani M., Krivacic K. et al. Selective chemokine mRNA accumulation in the rat spinal cord after contusion injury // J. Neurosci. Res. 1998. Vol. 53 (3). P. 368-376.
  103. Meme W., Calvo C.F., Froger N. et al. Proinflam- matory cytokines released from microglia inhibit gap junctions in astrocytes: potentiation by (3-amyloid // FASEB J. 2006. Vol. 20. P. 494-496.
  104. Mikami Y., Okano H., Sakaguchi M. et al. Implantation of dendritic cells in injured adult spinal cord results in activation of endogenous neural stem/progen- itor cells leading to de novo neurogenesis and functional recovery // J. Neurosci. Res. 2004. ѴЫ. 76 (4). P. 453-465.
  105. Minagar A., Shapshak P, Fujimura R. et al. The role of macrophage/microglia and astrocytes in the pathogenesis of three neurologic disorders: HIV-associated dementia, Alzheimer disease, and multiple sclerosis // J. Neurol. Sci. 2002. Vol. 202 (1-2). P. 13-23.
  106. Mitrasinovic O.M., Vincent V.A., Simsek D., Murphy G.M. Macrophage colony stimulating factor promotes phagocytosis by murine microglia // Neurosci. Lett. 2003. Vol. 344. P. 185-188.
  107. Moller J.R., Jonson D., Brady R.O. et al. Antibodies to myelin-associated glycoprotein (MAG) in the ce- rebralfluid of multiple sclerosis patients // J. Neuroimmunol. 1989. Vol. 22. P. 55-61.
  108. Morales А., Lee Н., Goni F.M. et al. Sphingolipids and cell death //Apoptosis. 2007. Vol. 12 (5). P. 923- 939.
  109. Мого M. A., Cardenas A., Hurtado O. et al. Role of nitric oxide after brain ischaemia // Cell Calcium. 2004. Vol. 36. P. 265-275.
  110. Mouzannar R., Miric S.J., Wiggins R.C., Konat G. W. Hydrogen peroxide induces rapid digestion of oligodendrocyte chromatin into high molecular weight fragments // Neurochem. Int. 2001. Vol. 38 (1). P. 9- 15.
  111. Nakamura Y. Regulating factors for microglial activation // Biol. Pharm. Bull. 2002. Vol. 25. P. 945-953.
  112. Nedergaard M., Ransom B., Goldman S.A. New roles for astrocytes: redefining the functional architecture of the brain //Trends Neurosci. 2003. Vol. 26 (10). P. 523-530.
  113. Neumann H. Molecular mechanisms of axonal damage in inflammatory central nervous system diseases // Curr. Opin. Neurol. 2003. Vol. 16 (3). P. 267-273.
  114. Nguyen K.B., Pender M.P. Phagocytosis of apoptot- ic lymphocytes by oligodendrocytes in experimental autoimmune encephalomyelitis //Acta Neuropathol. 1998. Vol. 95. P. 40^16.
  115. Noble L.J., Donovan F., Igarashi T. et al. Matrix metal loproteinases limit functional recovery after spinal cord injury by modulation of early vascular events // J. Neurosci. 2002. Vol. 22 (17). P. 7526-7535.
  116. Orellana J.A., Saez P.J., Shoji K.F. et al. Modulation of brain hemichannels and Gap junction channels by pro-inflammatory agents and their possible role in neurodegeneration //Antioxid. Redox. Signal. 2009. Vol. 11 (2). P. 369-399.
  117. Ott M., Gogvadze V, Orrenius S., Zhivotovsky B. Mitochondria, oxidative stress and cell death //Apoptosis. 2007. Vol. 12 (5). P. 913-922.
  118. Palin K., Pousset F., Verrier D. et al. Characterization of interleukin-1 receptor antagonist isoform expression in the brain of lipopolysaccharide-treated rats // Neuroscience. 2001. ѴЫ. 103. P. 161-169.
  119. Park E., Velumian A.A., Fehlings M.G. The role of excitotoxicity in secondary mechanisms of spinal cord injury: a review with an emphasis on the implications for white matter degeneration // J. Neurotrauma. 2004. Vol. 21 (6). P. 754-774.
  120. Parpura V, Basarasky T.A., Liu F. et al. Glutamate- mediated astrocyte-neuron signaling //Nature. 1994. Vol. 369 (6483). P. 744-747.
  121. Patneau D.K., Wright P.W., Winters C. et al. Glial cells of the oligodendrocyte lineage express both kainate- and AMPA-preferring subtypes of glutamate receptors // Neuron. 1994. Vol. 12 (2). P. 357-371.
  122. Pinholt M., Frederiksen J.L., Andersen P.S., Christiansen M. Apo E in multiple sclerosis and optic neuritis: the apo E-epsilon4 allele is associated with progression of multiple sclerosis // Mult. Scler. 2005. Vol. 11 (5). P.511-515.
  123. Pitt D., Werner P., Raine C.S. Glutamate excitotoxicity in a model of multiple sclerosis // Nat. Med. 2000. Vol. 6 (1). P. 67-70.
  124. Popivanova B.K., Koike K., Tonchev A.B. et al. Accumulation of microglial cells expressing ELR motifpositive CXC chemokines and their receptor CXCR2 in monkey hippocampus after ischemia-reperfusion // Brain Res. 2003. Vol. 970. P. 195-204.
  125. Popovich P.G., Stokes B.T., Whitacre C.C. Concept of autoimmunity following spinal cord injury: possible roles for T lymphocytes in the traumatized central nervous system // J. Neurosci. Res. 1996. Vol. 45 (4). P. 349-363.
  126. Popovich P.G., Wei R, Stokes B.T. Cellular inflammatory response after spinal cord injury in Sprague- Dawley and Lewis rats // J. Comp. Neurol. 1997. Vol. 377 (3). P. 443^164.
  127. Popovich P.G. Immunological regulation of neuronal degeneration and regeneration in the injured spinal cord// Prog. Brain Res. 2000. Vol. 128. P. 43-58.
  128. Prinz M., Hanisch U.K. Murine microglial cells produce and respond to interleukin-18 // J. Neurochem. 1999. Vol. 72. P.2215-2218.
  129. Reindl M., Linington C. Brehm U. et al. Antibodies against the myelin oligodendrocyte glycoprotein and the myelin basic protein in multiple sclerosis and other neurological disease: a comparative study // Brain. 1999. Vol. 122. P. 2047-2056.
  130. Rezaie P., Male D. Colonization of the developing human brain and spinal cord by microglia: a review // Microsc. Res. Tech. 1999. Vol. 45. P. 359-382.
  131. Reynolds I.J., Hastings T.G. Glutamate induces the production of reactive oxygen species in cultured forebrain neurons following NMDA receptor activation//J. Neurosci. 1995. ѴЫ. 15 (Pt. 1). P. 3318- 3327.
  132. Ridet J.L., Malhotra S.K., Privat A., Gage F.H. Reactive astrocytes: cellular and molecular cues to biological function // Trends Neurosci. 1997. ѴЫ. 20 (12). P. 570-577.
  133. Rouach N., Avignone E., Meme W. et al. Gap junctions and connexin expression in the normal and pathological central nervous system // Biol. Cell. 2002. Vol. 94 (7-8). P. 457-475.
  134. Ruddle N.H., Bergman C.M., McGrath K.M. et al. An antibody to lymphotoxin and tumor necrosis factor prevents transfer of experimental allergic encephalomyelitis//J. Exp. Med. 1990. Vol. 172. P. 1193- 1200.
  135. Sallusto F., Lanzavecchia A., Mackay C.R. Chemokines and chemokine receptors in T-cell priming and Thl/Th2-mediated responses // Immunol. Today. 1998. Vol. 19(12). P. 568-574.
  136. Sallusto F., Mackay C.R., Lanzavecchia A. The role of chemokine receptors in primary, effector, and memory immune responses // Annu. Rev. Immunol. 2000. Vol. 18. P. 593-620.
  137. Salter M.G., Fern R. NMDA receptors are expressed in developing oligodendrocyte processes and mediate injury // Nature. 2005. Vol. 438 (7071). P. 1167- 1171.
  138. Santiago E., Perez-Mediavilla L.A., Lopez-Mo- ratalla N. The role of nitric oxide in the pathogenesis of multiple sclerosis Hi. Physiol. Biochem. 1998. Vol. 54 (4). P. 229-237.
  139. Sasaki N., Higashi N., Taka T. et al. Cell surface localization of heparanase on macrophages regulates degradation of extracellular matrix heparan sulfate // J. Immunol. 2004. Vol. 172. P. 3830-3835.
  140. Satoh J.-I., Kastrukoff L.F., Kim S.U. Cytokine-induced expression of intercellular adhesion inolecule- 1 (ICAM-1) in cultured human oligodendrocytes and astrocytes // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1991. Vol. 50. P. 215-226.
  141. Schenck M., Carpinteiro A., Grassme H. et al. Ce- ramide: physiological and pathophysiological aspects // Arch. Biochem. Biophys. 2007. ѴЫ. 462 (2). P. 171-175.
  142. Schmalenbach C., Muller H.W. Astroglia-neuron interactions that promote long-term neuronal survival // J. Chem. Neuroanat. 1993. Vol. 6 (4). P. 229-237.
  143. Schnell L., Feam S., Klassen H. et al. Acute inflammatory responses to mechanical lesions in the CNS: differences between brain and spinal cord // Eur. J. Neurosci. 1999. Vol. 11 (10). P. 3648-3658.
  144. Schnell L., Schneider R., Berman M.A. et al. Lymphocyte recruitment following spinal cord injury in mice is altered by prior viral exposure // Eur. J. Neurosci. 1997. Vol. 9 (5). P. 1000-1007.
  145. Schultzberg M., Lindberg C., Aronsson A.F. et al. Inflammation in the nervous system-physiological and pathophysiological aspects // Physiol. Behav. 2007. Vol. 92. P. 121-128.
  146. Schwartz M., Lazarov-Spiegler O., Rapalino O. et al. Potential repair of rat spinal cord injuries using stimulated homlogous macrophages // Neurosurgery. 1999. Vol. 44 (5). P. 1041-1045.
  147. Sellebjerg F., Madsen H.O., Frederiksen J.L. et al. Acute optic neuritis: myelin basic protein and proteo- lipid protein antibodies? Affinity, and the HLA system //Ann. Neurol. 1995. ѴЫ. 38. P. 943-950.
  148. Singh I., Pahan K., Khan M., Singh A.K. Cytokine- mediated induction of ceramide production is redox- sensitive. Implications to proinflammatory cytokine- mediated apoptosis in demyelinating diseases // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273 (32). P. 20354-20362.
  149. Slepko N., Levi G. Progressive activation of adult microglial cells in vitro // Glia. 1996. Vol. 16. P. 241- 246.
  150. Sortwell C.E., Daley B.F., Pitzer M.R. et al. Oligodendrocyte-type 2 astrocyte-derived trophic factors increase survival of developing dopamine neurons through the inhibition of apoptotic cell death // J. Comp. Neurol. 2000. Vol. 426 (1). P. 143-153.
  151. Sozzani S., Allavena P., Proost P. et al. Chemokines as targets for pharmacological intervention // Prog. Drug Res. 1996. Vol. 47. P. 53-80.
  152. Sroga J.M., Jones T.B., Kigerl K.A. et al. Rats and mice exhibit distinct inflammatory reactions after spinal cord injury // J. Comp. Neurol. 2003. Vol. 462 (2). P. 223-240.
  153. Stankiewicz J., Panter S.S., Neema M. et al. Iron in chronic brain disorders: imaging and neurotherapeu- tic implications // Neurotherapeutics. 2007. Vol. 4 (3). P. 371-386.
  154. Stolzing A., Grune T. Neuronal apoptotic bodies: phagocytosis and degradation by primary microglial cells // FASEB J. 2004. Vol. 18. P. 743-745.
  155. Storz G., Tartaglia L.A. OxyR: a regulator of antioxidant genes // J. Nutr. 1992. Vol. 122 (Suppl. 3). P. 627-639.
  156. Streit W.J. Microglial-neuronal interactions // J. Chem. Neuroanat. 1993. Vol. 6 (4). P. 261-266.
  157. Szatkowski M., Barbour B., Attwell D. Non-ve- sicular release of glutamate from glial cells by reversed electrogenic glutamate uptake // Nature. 1990. Vol. 348 (6300). P. 443^446.
  158. Takeshima T., Johnston J.M., Commissiong J.W. Oligodendrocyte-type-2 astrocyte (0-2A) progenitors increase the survival of rat mesencephalic, dopaminergic neurons from death induced by serum deprivation //Neurosci. Lett. 1994. Vol. 166 (2). P. 178-182.
  159. Takeuchi H., Mizuno T., Zhang G. et al. Neuritic beading induced by activated microglia is an early feature of neuronal dysfunction toward neuronal death by inhibition of mitochondrial respiration and axonal transport // J. Biol. Chem. 2005. Vol. 280. P. 10444-10454.
  160. Tambuyzer B.R., Nouwen E.J. Inhibition of microglia multinucleated giant cell formation and induction of differentiation by GM-CSF using a porcine in vitro model // Cytokine. 2005. Vol. 31. P. 270-279.
  161. Tanaka H., Grooms S.Y., Bennett M.V., Zukin R.S. The AMPAR subunit GluR2: still front and center- stage // Brain Res. 2000. Vol. 886 (1-2). P. 190- 207.
  162. Thoenen H. Neurotrophins and neuronal plasticity // Science. 1995. Vol. 270 (5236). P. 593-598.
  163. Thorbume S.K., Juurlink B.H. Low glutathione and high iron govern the susceptibility of oligodendroglial precursors to oxidative stress // J. Neurochem. 1996. Vol. 67 (3). P. 1014-1022.
  164. Tong L., Toliver-Kinsky T., Taglialatela G. et al. Signal transduction in neuronal death // J. Neurochem. 1998. Vol. 71 (2). P.447-459.
  165. Town T., Nikolic V, Tan J. The microglial «activation» continuum: from innate to adaptive responses // J. Neuroinflammation. 2005. Vol. 2. P. 24.
  166. Trivedi A., Olivas A.D., Noble-Haeusslein L.J. Inflammation and Spinal Cord Injury: Infiltrating leukocytes as detenninants of injury and repair processes // Clin. Neurosci. Res. 2006. Vol. 6 (5). P. 283-292.
  167. Uberti D., Yavin E., Gil S. et al. Hydrogen peroxide induces nuclear translocation of p53 and apoptosis in cells of oligodendroglia origin // Brain Res. Mol. Brain Res. 1999. Vol. 65 (2). P. 167-175.
  168. Unsicker K., Strelau J. Functions of transforming growth factor-beta isoforms in the nervous system. Cues based on localization and experimental in vitro and in vivo evidence // Eur. J. Biochem. 2000. Vol. 267 (24). P. 6972-6975.
  169. Van Rossum D., Hanisch U.K. Microglia// Metab. Brain Dis. 2004. Vol. 19. P. 393-411.
  170. Velardo M.J., Burger C, Williams PR. et al. Patterns of gene expression reveal a temporally orchestrated wound healing response in the injured spinal cord // J. Neurosci. 2004. Vol. 24 (39). P. 8562-8576.
  171. Verkhratsky A., Orkand R.K., Kettenmann H. Glial calcium: homeostasis and signaling function // Physiol. Rev. 1998. Vol. 78 (1). P. 99-141.
  172. Vesce S., Bezzi P, Volterra A. The active role of astrocytes in synaptic transmission // Cell Mol. Life Sci. 1999. Vol. 56 (11-12). P. 991-1000.
  173. Von Zahn J., Moller T., Kettenmann H., Nolte C. Microglial phagocytosis is modulated by pro- and antiinflammatory cytokines //Neuroreport. 1997. Vol. 8 (18). P. 3851-3856.
  174. Wang X., Arcuino G., Takano T. et al. P2X7 receptor inhibition improves recovery after spinal cord injury //Nat. Med. 2004. Vol. 10 (8). P. 821-827.
  175. Weiss S.J. Tissue destruction by neutrophils // N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 320 (6). P. 365-376.
  176. Wirjatijasa F., Dehghani F., Blaheta R.A. et al. Interleukin-4, interleukin-10, and interleukin-1-receptor antagonist but not transforming growth factor-p induce ramification and reduce adhesion molecule expression of rat microglial cells // J. Neurosci. Res. 2002. Vol. 68. P. 579-587.
  177. Wender R., Brown A.M., Fem R. et al. Astrocytic glycogen influences axon function and survival during glucose deprivation in central white matter// J. Neurosci. 2000. Vol. 20 (18). P. 6804-6810.
  178. Wolosker H., Panizzutti R., Dc Miranda J. Neurobiology through the looking-glass: D-serine as a new glial-derived transmitter // Neurochem. Int. 2002. Vol. 41 (5). P. 327-332.
  179. Xiao B.G., Link H. Antigen-specific T cells in autoimmune diseases with a focus on multiple sclerosis and experimental allergic encephalomyelitis // Cell Mol. Life Sci. 1999. Vol. 56 (1-2). P. 5-21.
  180. Yang G.Y., Liu X.H., Kadoya C. et al. Attenuation of ischemic inflammatory response in mouse brain using an adenoviral vector to induce overexpression of interleukin-1 receptor antagonist // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998. Vol. 18. P. 840-847.
  181. Ye P., D’Ercole A.J. Insulin-like growth factor I protects oligodendrocytes from tumor necrosis factor- a-induced injury // Endocrinology. 1999. Vol. 140. P. 3063-3072.
  182. Yin X., Crawford T.O., Griffin J.W. et al. Myelin-associated glycoprotein is a myelin signal that modulates the caliber of myelinated axons // J. Neurosci. 1998. Vol. 18(6). P. 1953-1962.
  183. Zhang Y., Da R.R., Guo W. et al. Axon reactive В cells clonally expanded in the cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis // J. Clin. Immunol. 2005. Vol. 25 (3). P. 254-264.
  184. Zhao X., Bausano B., Pike B.R. et al. TNF-alpha stimulates caspase-3 activation and apoptotic cell death in primary septo-hippocampal cultures // J. Neurosci. Res. 2001. Vol. 64(2). P. 121-131.
  185. Zeinstra E., Wilczak N., De Keyser J. Reactive astrocytes in chronic active lesions of multiple sclerosis express co-stimulatory molecules B7-1 and B7-2 // J. Neuroimmunol. 2003. Vol. 135 (1-2). P. 166-171.
  186. Zeng C., Lee J.T., Chen H. et al. Amyloid-beta peptide enhances tumor necrosis factor-alpha induced iNOS through neutral sphingomyelinase/ceramide pathway in oligodendrocytes // J. Neurochem. 2005. Vol. 94 (5). P. 703-712.

Views

Abstract - 68

Cited-By


PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2011 Abdurasulova I.N., Klimenko V.M.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies