Молекулярная диагностика семейной гиперхолестеринемии в России: вчера, сегодня, завтра

Полный текст

Список сокращений

СГ — семейная гиперхолестеринемия; ЛНП — липопротеины низкой плотности.

Какова встречаемость семейной гиперхолестеринемии в России?

Семейная гиперхолестеринемия (СГ) — самое частое наследственное заболевание человека, как правило, с аутосомно-доминантным типом наследования, классическая форма которого связана с нарушением катаболизма липопротеинов низкой плотности (ЛНП) из-за дисфункции или количественного дефицита рецептора ЛНП [1]. Это заболевание имеет две формы — гетерозиготную и гомозиготную, отличающиеся по степени выраженности симптомов. Ранее частота гетерозиготной формы СГ в большинстве популяций мира оценивалась как 1 : 500, а гомозиготной — как 1 случай на миллион обследованных [1]. Однако исследования, проведенные в отдельных странах с использованием стандартизированных диагностических критериев, показали, что частота FH в аутбредных популяциях значительно выше: 1:219-300 для гетерозиготной формы и 1:300 000 для гомозиготной формы [2-4]. Встречаемость СГ может быть еще больше в популяциях, где выражен эффект основателя, как в случае евреев Иоханнесбурга (1 : 67) [5], африканеров ЮАР (1 : 76) [6–8], франкоговорящих канадцев (1 : 270) [9], христиан Ливана (1 : 90) [10]. Реальная частота СГ в России неизвестна. Количество больных гетерозиготной формой СГ в России по разным оценкам варьирует от 287 000 [11] до 1 300 000 человек [12], гомозиготной формой СГ в стране страдает 150–300 человек [11]. В рамках крупнейшего в новейшей истории России популяционного исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации) была оценена частота СГ в Тюменской и Кемеровской областях [12]. В группе, включавшей 1630 человек из Тюменской области и 1622 человека из Кемеровской области в возрасте 25–64 лет, была определена частота надежно установленной СГ (definite FH по критериям Голландской сети липидных клиник, Dutch Lipid Clinic Network, DLCN) [3, 13] (табл. 1), которая составила 0,24 % (1 из 407 обследованных), а предполагаемой СГ (probable FH) — 0,68 % (1 из 148 обследованных), суммарная частота пациентов с этими двумя диагнозами составила 0,92 % (1 из 108 обследованных). В этом исследовании у 40 % пациентов с диагнозом СГ была установлена ишемическая болезнь сердца в результате атеросклероза, и 23 % пациентов получали терапию статинами.

 

Таблица 1 / Table 1

Диагностические критерии семейной гиперхолестеринемии по голландской сети липидных клиник (Dutch Lipid Clinic Network, DLCN) [3, 13]/ Diagnostic criteria of familial hypercholesterolemia according to Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) [3, 13]

Группа критериев	Симптомы гиперхолестеринемии	Баллы
Анамнестические	Наличие родственников первой степени с ишемической болезнью сердца до 55 лет у мужчин, до 60 — у женщин или с уровнем холестерина ЛНП выше 95-го перцентиля в популяции	1
	Наличие родственников первой степени с ксантомами сухожилий и/или липоидной дугой роговицы или детей в возрасте до 18 лет с уровнем холестерина ЛНП выше 95-го перцентиля для данной популяции и данного возраста	2
Клинические	У пациента ранняя ишемическая болезнь сердца (до 55 лет у мужчин, до 60 — у женщин)	2
	У пациента ранние нарушения церебральных или периферических сосудов (до 55 лет у мужчин, до 60 — у женщин)	1
Данные осмотра	Присутствие сухожильных ксантом	6
	Присутствие липоидной дуги роговицы в возрасте до 45 лет	4
Биохимические	Уровень холестерина ЛНП ≥8,5 ммоль (328 мг/дл)	8
	Уровень холестерина ЛНП 6,5–8,4 ммоль (251–327 мг/дл)	5
	Уровень холестерина ЛНП 5,0–6,4 ммоль (193–250 мг/дл)	3
	Уровень холестерина ЛНП 4,0–4,9 ммоль (155–192 мг/дл)	1
Генетические	Патогенная мутация в одном из генов LDLR, APOB или PCSK9	8

Примечание. ЛНП — липопротеины низкой плотности. Диагноз семейной гиперхолестеринемии считается определенным, если число баллов 8 и более; вероятным, если число баллов от 6 до 8; возможным, если число баллов от 3 до 5; маловероятным, если число баллов не более 2. Для подсчета берется только один балл из каждой категории. Например, если пациент в возрасте менее 45 лет имеет и сухожильные ксантомы, и липоидную дугу роговицы, число баллов за данные осмотра принимается равным 6.

 

Шансы развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда в объединенной группе пациентов с диагнозом вероятной или определенной формы СГ составили 3,71 (95 % доверительный интервал 1,58–8,72) (p = 0,003) и 4,06 (95 % доверительный интервал 0,89–18,55) (p = 0,070) соответственно по сравнению с пациентами, у которых СГ была маловероятна. На основании этих результатов был сделан вывод, что частота СГ в России может быть существенно выше, чем считалось раньше, и что лишь малая доля пациентов с СГ диагностируется и получает адекватное лечение. Таким образом, встречаемость СГ в России может быть даже выше, чем в среднем среди людей белой расы, а высокий риск развития коронарного атеросклероза среди пациентов с СГ, как и возможность превентивного врачебного вмешательства, определяют необходимость развития в России генетических исследований молекулярной природы СГ.

Молекулярная природа семейной гиперхолестеринемии

Впервые СГ была описана в 1938 г. Мюллером как «врожденная ошибка метаболизма», результатом которой у больных являлся высокий уровень холестерина в крови и ранние инфаркты миокарда. Мюллер предположил, что СГ — это моногенное аутосомно-доминантное заболевание [14]. Позднее, в середине 1960-х и начале 1970-х годов было показано, что клинически СГ существует в виде двух форм: менее тяжелой гетерозиготной и более тяжелой гомозиготной [15].

Работы М. Брауна и Дж. Гольдштейна [16] позволили установить, что основной причиной СГ является дисфункция рецептора, захватывающего ЛНП из кровотока. Был клонирован ген рецептора ЛНП [17], описаны первые мутации в нем и установлен клеточный цикл рецептора ЛНП. После клонирования в 1985 г. гена аполипопротеина B (APOB) [18] и идентификации в 1989 г. варианта, известного как дефектный по связыванию аполипопротеин B (АпоB; familial defective apolipoprotein B, FDB) [19–21], стало понятно, что СГ не исчерпывается мутациями гена рецептора, а требует анализа гена APOB. Впоследствии было установлено, что вариантов, ведущих к дефекту по связыванию АпоB с рецептором, много, и они локализуются в разных частях гена [22], но 95 % всех случаев FDB связано с одной мутацией p.(Arg3527Gln), ранее цитировавшейся как R3500Q.

В 2001 г. был идентифицирован ген аутосомно-рецессивной гиперхолестеринемии (ARH) [23] — адаптерный белок для рецептора ЛНП, способствующий интернализации рецептора ЛНП, связавшего липопротеины. В 2003 г. был клонирован ген PCSK9 пропротеинконвертазы субтилизин-кексинового типа [24], который участвует в качестве шаперона во внутриклеточном транспорте рецептора, и показано, что мутации в нем могут приводить как к гиперхолестеринемии из-за усиленной деградации рецептора, так и к гипохолестеринемии в результате сниженной деградации рецептора [25, 26]. Схема взаимодействия белков, участвующих в захвате ЛНП из кровотока, показана на рис. 1. В 2013 г. были идентифицированы редкие варианты гена аполипопротеина E (APOE) при СГ.

 

Рис. 1. Взаимодействия белков, участвующих в захвате липопротеинов низкой плотности из кровотока. ЛНП — липопротеины низкой плотности; РЛНП — рецептор липопротеинов низкой плотности

Fig. 1. Interactions of proteins involved in LDL uptake from bloodstream. LDL — low-density lipoprotein; LDLR — low-density lipoprotein receptor

 

Рецептор ЛНП, продукт гена LDLR, взаимодействует с единственным белком ЛНП — аполипопротеином B-100 (АпоB-100), продуктом гена APOB, что приводит к поглощению комплекса липопротеинов с рецептором при участии вспомогательного белка LDLRAP1 — продукта одноименного гена, известного также как ARH. Белок PCSK9 служит молекулярным шапероном для этого комплекса. Дисфункция рецептора в результате мутаций в его гене или нарушение связывания с лигандом из-за мутаций в гене APOB приводят к аутосомно-доминантной форме гиперхолестеринемии. Доминантные мутации в гене PCSK9, приводящие к увеличению сродства к рецептору, вызывают деградацию рецептора ЛНП в лизосомах и препятствуют его возвращению на клеточную поверхность и также приводят к развитию СГ. Мутации в гене LDLRAP1 (ARH) связаны с развитием аутосомно-рецессивной формы гиперхолестеринемии.

Для гена LDLR в базе данных ClinVar к настоящему моменту представлено 4127 клинически значимых вариантов, ассоциированных с заболеванием СГ, из которых 1422 варианта были классифицированы как патогенные мутации, а 875 — как вероятно патогенные, остальные рассматривались как доброкачественные варианты или варианты неопределенного клинического значения. В гене PCSK9 по тем же материалам — 25 патогенных и 10 вероятно патогенных вариантов, в гене LDLRAP1 — 40 патогенных и 15 условно патогенных вариантов. Эти цифры приведены для того, чтобы показать очень высокую степень гетерогенности СГ.

Особого обсуждения заслуживают варианты гена APOE, недавно открытые при изучении СГ. Количество вариантов гена APOE, связанных с развитием СГ, невелико: это вариант c.500_502delTCC/[p.(Leu167del)], ассоциированный с СГ в большой французской семье [27], и найденный в Канаде в семье итальянского происхождения [28] вариант [p.(Arg163Cys)] в гомозиготном состоянии у 9-летнего мальчика и его гетерозиготной матери [29]. Еще 7 вариантов APOE [p.(Glu21Lys), p.(Leu46Pro), p.(Gln99Lys), p.(Pro102Arg), p.(Arg269Gly) и p.(Leu270Glu)] были идентифицированы у пробандов с СГ без изменений в других генах, связанных с СГ, но надежных доказательств их роли в генезе заболевания на основе функциональных тестов или семейного анализа не получено [30]. Таким образом, ген APOE, несомненно, связан с возникновением СГ, но вносит небольшой вклад в разнообразие ее форм. Редкие мутации при СГ могут локализоваться в генах ABCG5/ABCG8, LIPA [3]. Однако стало понятно, что большинство случаев СГ, при которых не удается найти мутации в названных генах, связаны с полигенной наследственностью, имитирующей моногенные формы заболевания [31].

Так сложилось современное представление о генетике СГ, под которой чаще всего понимают одно из моногенных заболеваний в генах LDLR, APOB, LDLRAP1, PCSK9, и тогда для диагностики заболевания требуется анализ не одного, а как минимум четырех, что стало возможным с внедрением в диагностическую практику в 2010–2012 гг. методов секвенирования нового поколения, позволяющих осуществлять полноэкзомное или полногеномное секвенирование. Эти методы позволяют выявить и многочисленные интронные мутации, которые могут вести к нарушению сплайсинга и тяжелому клиническому фенотипу. При этом 80–85 % случаев СГ обусловлены мутациями в гене рецептора ЛНП. Мутации в гене APOB ответственны за 5–10 % случаев СГ, а самыми редкими являются мутации в гене PCSK9 и в гене адапторного белка для рецептора ЛНП LDLRAP1, встречающиеся не более чем у 1 % пациентов с заболеванием [3]. Методы секвенирования нового поколения пришли в Россию с большим опозданием, и диагностика СГ с их применением началась в 2019 г. [32–35].

Следует также отметить, что фенотипически и клинически по тяжести СГ мутации в генах LDLR, APOB, LDLRAP1, PCSK9 отличаются. Так, гомозиготы по мутации p.(Arg3527Gln) в гене APOB имеют общий холестерин плазмы крови 330–420 мг/дл, холестерин ЛНП 260–350 мг/дл [36], то есть по фенотипу много мягче, чем гомозиготы по мутациям гена рецептора ЛНП с холестерином 600–1200 мг/дл. У гетерозигот по этой мутации гена APOB холестерин ЛНП повышен на 60–70 мг/дл, и они не всегда диагностируются как имеющие СГ. Соответственно, и степень риска развития сердечно-сосудистых заболеваний самая высокая при СГ, вызванной патогенными вариантами в гене LDLR, и заметно ниже при дефектах в гене APOB [37]. При этом уровень холестерина ЛНП при PCSK9-ассоциированной гиперхолестеринемии может быть таким же высоким, как и при LDLR-ассоциированной гиперхолестеринемии [38].

История изучения семейной гиперхолестеринемии в России

В России исследования генетики СГ начали проводить в 1987 г. (табл. 2), они прошли три этапа. Первоначально использовали только один доступный метод — гибридизацию по Саузерну для поиска делеций в гене LDLR и анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов для диагностики заболевания, и была показана молекулярная гетерогенность заболевания [39]. На этом этапе установлено, что крупномасштабные перестройки гена рецептора ЛНП в Российской популяции редки, делеция была найдена лишь у одного из 50 пробандов в Санкт-Петербурге [40]. Много позже систематический поиск делеций в гене LDLR у 42 пациентов с СГ в Новосибирске [35], которым было выполнено таргетное секвенирование генов липидного обмена, и не были выявлены функционально значимые замены в генах LDLR, АРОВ и PCSK9 с использованием метода мультиплексной амплификации лигазно-связанных проб, определил делеции гена LDLR у 2 пациентов, что хорошо согласуется с ранней оценкой частоты делеций при СГ в Санкт-Петербурге в 2 %. Делеции в гене LDLR при СГ составляют в аутбредных популяциях мира около 8–10 % всех вариантов этого гена [3].

 

Таблица 2 / Table 2

Основные вехи изучения генетики семейной гиперхолестеринемии в России/

The main milestones in the study of familial hypercholesterolemia genetics in Russia

Год	Событие
1987	Начало генетических исследований семейной гиперхолестеринемии в Институте экспериментальной медицины
1989	Первое сообщение о делеции гена LDLR в России [40]
1998	Первые точковые мутации гена LDLR в Санкт-Петербурге [51]
1998	Первое сообщение о мутации APOB в России [73]
2001	Первое сообщение о мутациях гена LDLR в Москве [74]
2005	Спектр мутаций гена LDLR в Петербурге [41]
2008	Спектр мутаций гена LDLR в популяционной выборке в Новосибирске [47]
2009	Спектр мутаций гена LDLR и APOB в Москве [45]
2013	Спектр мутаций гена LDLR в Петрозаводске [42]
2017	Диагностика и лечение семейной гиперхолестеринемии (российские рекомендации) [72]
2017	Начало применения секвенирования нового поколения для диагностики семейной гиперхолестеринемии с изучением многих генов, включая PCSK9 [75]
2020	Сводка по вариантам гена LDLR в России [49]
2021	Результаты исследования семейной гиперхолестеринемии в регионах России ЭССЕ-РФ [50]

 

На втором этапе использовали метод полимеразной цепной реакции и секвенирования ДНК по Сэнджеру после проведения ручного или автоматического анализа конформационного полиморфизма однонитевых фрагментов ДНК. Обследование 74 пробандов с диагнозом СГ в Санкт-Петербурге, у которых были изучены все экзоны и промоторная область гена LDLR, позволило выявить 33 вида мутационных изменений в гене LDLR суммарно у 59 % (44 из 74) пробандов, в том числе 30 мутаций, по нашему мнению, вызывающих заболевание, в 55 % (41 из 74) семей с СГ. Мутации гена APOB в этой коллекции найдены не были [41]. Аналогичные исследования были осуществлены в отношении популяций в Петрозаводске и Москве. В петрозаводской когорте из 52 подвергнутых генетическому анализу пациентов мутации гена LDLR были выявлены у 22 пробандов (42 %), в том числе 14 видов мутаций, предположительно вызывающих заболевание, в 14 семьях (27 %) [42, 43]. К настоящему времени у пациентов с СГ в Петрозаводске найдено 18 мутаций [44]. В наиболее объемной работе этого периода [45], проведенной в Москве, 21 мутация гена LDLR была выявлена у 23 из 50 пробандов с СГ (46 %). В той же работе были проанализированы часто встречающиеся мутации в гене APOB, которые в большой выборке из 730 пациентов с СГ в Москве составили суммарно 2,6 % [45], но из найденных вариантов лишь мутация p.Arg3527Gln (R3500Q) безусловно ассоциирована с гиперхолестеринемией и приводит к дефектному варианту по связыванию с рецептором ApoB-100 (FDB). Она была обнаружена у 14 (1,9 %) пациентов с СГ [45]. Менее масштабное исследование [46], охватившее 111 пациентов с гетерозиготной формой СГ, показало носительство мутации в гетерозиготном состоянии у 5 человек (4,5 %). В Новосибирске на втором этапе секвенировали кодирующую область гена LDLR у 20 пациентов в возрасте 45–49 лет с наиболее высоким уровнем общего холестерина сыворотки в данной возрастной группе безотносительно семейной истории заболевания [47]. В результате было выявлено 7 ранее не описанных мутаций и 12 известных мутаций в гене LDLR. Это исследование показало существенное отличие в спектре мутаций гена LDLR в популяционной выборке пациентов с гиперхолестеринемией от спектра мутаций у пациентов с СГ из клинических выборок [47].

Третий этап связан с использованием методов секвенирования нового поколения. Выполнено таргетное высокопроизводительное секвенирование и изучен спектр редких вариантов 43 генов, включая LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1, у 80 лиц (60 пробандов) с гетерозиготной СГ в Западной Сибири [35]. Таргетная панель генов включала кодирующие области и прилегающие сайты сплайсинга 43 генов: LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1, CETP, LPL, HMGCR, NPC1L1, PPARA, MTTP, LMF1, SAR1B, ABCA1, ABCG5, ABCG8, CYP7A1, STAP1, LIPA, PNPLA5, APOA1, APOA5, APOC2, APOE, LCAT, ANGPTL3, LIPC, APOA4, APOC3, SREBF1, LMNA, PPARG, PLIN1, POLD1, LPA, SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD4, SMAD5, SMAD6, SMAD7, SMAD9, LIPG. Патогенетически значимые варианты в генах, ассоциированных с СГ, определены у 47,5 % обследованных лиц. Клинически значимые варианты в гене LDLR были установлены у 19 пробандов (73,1 % от всех вариантов, идентифицированных у пробандов); у трех пробандов (11,5 %) патогенные варианты были найдены в гене APOB; у четырех пробандов (15,4 %) редкие клинически значимые варианты были идентифицированы в генах LPL, SREBF1, APOC3 и ABCG5. Масштабные исследования были проведены в Москве и включали изучение 63 генов у 52 пациентов [48]; патогенные варианты были найдены у 48 % пациентов, у 24 в гене LDLR и у двух в гене APOB. В большой группе из 595 пациентов был осуществлен поиск мутаций в LDLR, APOB, PCSK9 с помощью таргетного и полногеномного секвенирования, но при этом все равно у 301 пациента из 595 (50,6 %) потенциально патогенных вариантов найдено не было [34]. Подобное исследование в Санкт-Петербурге, включавшее 31 взрослого пациента и 28 детей и подростков с определенной или возможной СГ по критериям DLCN, определило патогенные варианты в этих группах у 58 и 89 % соответственно [33]. Таким образом, даже полногеномное секвенирование в России примерно у 50 % взрослых пациентов с СГ не обнаруживает мутаций в генах аутосомно-доминантной СГ, а следовательно, заболевание связано с полигенной наследственностью. На третьем этапе были опубликованы сводки, обобщающие результаты поиска мутаций в генах СГ в России [34, 44, 49]. На этом этапе также была расширена география генетики СГ в России и охарактеризованы отдельные мутации гена LDLR во многих городах [50, 44].

Успех дальнейшего изучения генетики СГ в России будет определяться несколькими факторами, один из которых — создание полного регистра пациентов с СГ в стране, а второй — внедрение таргетного секвенирования в широкую практику лабораторий [44].

Спектр мутаций в гене рецептора липопротеинов низкой плотности у пациентов с семейной гиперхолестеринемией в России

К настоящему моменту очевидно, что в России при СГ эффект основателя в отношении мутаций в гене LDLR не выражен. Большинство патогенных вариантов (142 из 203, или 70 %) в России найдены в единичных семьях, и только 61 вид вариантов встречался в двух или более семьях [44]. Лишь 5 мутаций найдены в 10 и более семьях. Вариант c.478T>G [p.(Cys160Gly)] (rs879254540), описанный в Санкт-Петербурге [51] и найденный в Москве и Новосибирске, суммарно обнаружен в 10 семьях, специфичен для России и рассматривается как славянская мутация. Делеция c.654_656delTGG [p.(Gly219del)] (rs121908027) (14 семей) является вариантом, обусловливающим до 30 % случаев СГ у евреев-ашкенази в Санкт-Петербурге [52], как и во всем мире. Варианты c.986G>A p.[Cys329Tyr] (rs761954844) (13 семей), c.1202T>A [p.(Leu401His)] (rs121908038) (33 семьи), c.1775G>A p.[Gly592Glu] (rs137929307) (43 семьи) распространены в мире среди людей белой расы, а не только в России [44]. При этом следует учитывать, что встречаемость СГ изучалась только в 11 регионах Российской Федерации в рамках исследования ЭССЕ-РФ и там же у пациентов с верифицированной и вероятной СГ искали мутации в генах LDLR, APOB, PCSK9. Были охвачены следующие города: Красноярск, Вологда, Иваново, Санкт-Петербург, Оренбург, Томск, Омск, Петрозаводск, Владивосток, Тюмень, Кемерово [50]. В Санкт-Петербурге, Москве, Новосибирске и Петрозаводске исследования проводили много дольше и также в рамках других программ, что объясняет тот факт, что большинство вариантов гена LDLR найдено именно в этих городах. Следует также отметить, что распределение мутаций в гене рецептора ЛНП по типам у пациентов с СГ в России похоже на таковое в мире (рис. 2).

 

Рис. 2. Сравнение распределения мутаций в гене LDLR у пациентов с семейной гиперхолестеринемией в России и в мире по типам
Fig. 2. Comparison of the distribution of mutations in the LDLR gene in patients with familial hypercholesterolemia in Russia and worldwide by type

 

Важным моментом в изучении спектра мутаций в гене LDLR является создание национальных баз данных по генетическим вариантам, ведущим к заболеванию, и по генетическим полиморфизмам гена LDLR, распространенным в России [53, 54].

Новые гипохолестеринемические препараты, появившиеся при изучении генетики семейной гиперхолестеринемии

С развитием знаний о генетике СГ появились новые классы гипохолестеринемических средств в дополнение к классическому лечению с помощью статинов, эзетимиба и секвестрантов желчных кислот в кишечнике. К этим лекарствам в первую очередь относятся моноклональные антитела против PCSK9 — алирокумаб и эволокумаб [55]. Алирокумаб — это человеческие антитела класса IgG1, которые используются для подкожного введения в дозировке 75–150 мг один раз в две недели или 300 мг один раз в четыре недели, эволокумаб — человеческие антитела класса IgG2, применяемые в дозировке 140 мг один раз в две недели или 420 мг один раз в четыре недели. Они позволяют снизить уровень холестерина ЛНП при совместном применении со статинами при гетерозиготной СГ на 40–64 % [56] и при наличии ненулевого аллеля гена рецептора ЛНП при гомозиготной СГ добиться снижения холестерина ЛНП на 20–30 % [56, 57]. Лечебным средством служит также препарат инклисиран — малая интерферирующая РНК, ингибирующая PCSK9, которая при подкожном введении в дозировке 300 мг один раз в четыре месяца позволила добиться снижения уровня холестерина ЛНП при гомозиготной СГ на 12–37 % [58]. Еще одно новое гипохолестеринемическое лекарство — бемпедоевая кислота, активированная форма которой ингибирует АТФ цитрат лиазу, участвующую в биосинтезе холестерина печени на более ранних этапах, нежели гидроксиметил-КоА редуктаза, ингибируемая статинами [59, 60]. Применение бемпедоевой кислоты рекомендовано для лечения гиперхолестеринемии наряду с диетологическими мерами и наивысшей переносимой дозой статинов у пациентов с гетерозиготной СГ или в виде монотерапии. К числу новых лекарств для лечения СГ относятся также мипомерсен — антисмысловой олигонуклеотид к мРНК гена APOB и ломитапид — ингибитор микросомального триглицерид-переносящего белка (microsomal triglycerid transfer protein, MTP), участвующего в сборке и секреции липопротеинов очень низкой плотности в печени и хиломикронов в кишечнике [30]. Ангиопоэтин-подобный белок 3 (ANGPTL3) модулирует метаболизм триглицерид богатых липопротеинов преимущественно путем ингибирования липопротеинлипазы [61]. Показано, что мутации в гене ANGPTL3, ведущие к потере его функции, вызывают развитие семейной комбинированной гиполипидемии, характеризующейся снижением уровня ЛНП и липопротеинов высокой плотности [62]. Установлено, что человеческое антитело против ANGPTL3 — эвинакумаб (evinacumab) [63] — оказалось эффективным для снижения уровня холестерина ЛНП на 23 % у лиц с повышенным уровнем холестерина ЛНП и, соответственно, перспективным для лечения гиперхолестеринемии [64, 65]. Весь этот набор гиполипидемических препаратов может быть применен для лечения СГ в зависимости от степени повышения холестерина при мутациях в разных генах, вызывающих заболевание [66].

Заключение

Проведение генетической диагностики СГ является оправданной задачей, так как в арсенале медиков имеется значительное количество медикаментозных средств для ее эффективного лечения. К сожалению, при понимании молекулярной природы это заболевание в России диагностируется далеко не всегда, а требуемое лечение получают не все пациенты [67]. Примером служит последнее исследование [50] в рамках уже упоминавшейся программы ЭССЕ-РФ, в котором частота гетерозиготной СГ была определена среди 18 142 участников. Распространенность определенной или вероятной СГ по критериям DLCN суммарно составила 0,58 % (1 человек из 173). Лишь 16,1 % имели сухожильные ксантомы, у 36,2 % были найдены мутации в одном из трех генов доминантных гиперхолестеринемий, у 45,6 % пациентов были заболевания сердечно-сосудистой системы, 63 % получали статины, лишь один пациент получал дополнительно ингибитор PCSK9, и ни один из пациентов не получал эзетимиб. Только 3 % пациентов при лечении достигали рекомендованного уровня холестерина.

Важной проблемой, связанной с СГ, является диагностика заболевания среди детей, которая остается на крайне низком уровне [68, 69]. Исходя из распространенности в популяции, предположительное количество пациентов с гетерозиготной формой СГ может составлять в нашей стране более 840 тыс. человек [37], в числе которых около 200 тыс. детей в возрасте до 18 лет [70]. Для диагностики СГ у детей наиболее эффективен и экономически выгоден каскадный скрининг, заключающийся в определении заболевания среди родственников индексного пациента [69, 70]. Проведение подобного скрининга существенно облегчается при определении генетического дефекта в семье. В настоящее время в общероссийском регистре РЕНЕССАНС (регистр пациентов с СГ и пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска с недостаточной эффективностью проводимой гиполипидемической терапии) [71], зарегистрированы более 1700 человек, страдающих СГ, что составляет менее 2 % от возможного количества больных [70].

Слабая диагностика и неэффективное лечение СГ в России подчеркивает необходимость проведения более интенсивной диагностики заболевания с ранней и агрессивной холестерин-снижающей терапией. В этом мы видим завтрашний день в изучении СГ в России. Российские рекомендации по диагностике и лечению СГ [72] отмечают очевидную пользу генетического скрининга, поскольку выявление конкретной генной мутации существенно облегчает постановку диагноза СГ и проведение каскадного скрининга. Развитие технологий анализа ДНК и снижение его стоимости позволяет надеяться, что эти методы будут широко применяться в российской медицинской практике по диагностике СГ в будущем.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственных заданий Министерства науки и высшего образования РФ: НИР № FGWG-2022-0009 (рег. № НИОКТР 122020300191-9).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Наибольший вклад распределен следующим образом: Ф.М. Захарова — изготовление рисунков и диаграмм; М.Ю. Мандельштам — подготовка основного текста и таблиц; Т.Ю. Богословская — подготовка библиографии; В.Б. Васильев — подготовка раздела о лечении семейной гиперхолестеринемии и редактирование финальной версии текста.

Additional information

Source of financing. The work was carried out within the framework of state tasks of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation: NIR No. FGWG-2022-0009 (NIOKTR reg. No. 122020300191-9).

Competing interests. The authors declare no competing of interest.

Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Personal contribution of each author: F.M. Zakharova — making drawings and diagrams; M.Yu. Mandelshtam — preparing the main text and tables; T.Yu. Bogoslovskaya — preparing a bibliography; V.B. Vasilyev — preparing a section on the treatment of familial hypercholesterolemia and editing the final version of the text.

Об авторах

Фаина Михайловна Захарова

Институт экспериментальной медицины

Автор, ответственный за переписку.
Email: fzakharova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9558-3979
SPIN-код: 9699-5744

кандидат биол. наук, старший научный сотрудник отдела молекулярной генетики

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12

Михаил Юрьевич Мандельштам

Институт экспериментальной медицины

Email: amitinus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7135-3239
SPIN-код: 1893-9417

доктор биол. наук, ведущий научный сотрудник отдела молекулярной генетики

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12

Татьяна Юрьевна Богословская

Институт экспериментальной медицины

Email: ktu17@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9480-1073
SPIN-код: 8406-6162

кандидат биол. наук, научный сотрудник отдела молекулярной генетики

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12

Вадим Борисович Васильев

Институт экспериментальной медицины

Email: vadim@biokemis.ru
ORCID iD: 0000-0002-9707-262X
SPIN-код: 8298-1469

доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом молекулярной генетики

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12

Список литературы

Дополнительные файлы