Индукция интерферонов: новые подходы к созданию функциональных индукторов

Обложка
  • Авторы: Киселев О.И.1, Ткаченко Б.И.2, Ершов Ф.И.3
  • Учреждения:
    1. ГУ «Научно-исследовательский институт гриппа РАМН»
    2. ГУ «Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины РАМН»
    3. ГУ «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н. Ф. Гамалеи РАМН»
  • Выпуск: Том 5, № 2 (2005)
  • Страницы: 76-95
  • Раздел: Статьи
  • Статья опубликована: 18.06.2005
  • URL: https://journals.eco-vector.com/MAJ/article/view/693901
  • ID: 693901

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Интерфероны 1-го типа являются одними из важнейших защитных факторов организма от вирус­ных и бактериальных инфекций. Именно эти белки, быстрая индукции которых составляет основу пер­вой линии защиты от инфекций, широко используются в практической медицине в виде рекомбинант­ных препаратов для лечения острых и хронических вирусных инфекций. Однако длительный период применения рекомбинантных препаратов интерферонов 1-го типа привел к осознанию необходимости создания функциональных индукторов интерферонов для физиологической индукции их синтеза. Фи­зиологическая индукция эндогенного интерферона имеет очевидные преимущества по сравнению с введением рекомбинантных препаратов в высоких дозировках. Физиологическая индукция интерфе­ронов основана на использовании природных путей активации экспрессии генов, кодирующих интер­фероны, и в первую очередь тех рецепторов и сигнальных систем клеток организма, которые вовлече­ны в регуляцию неспецифического врожденного иммунитета. Поэтому для разработки новых подходов к созданию индукторов интерферонов были необходимы фундаментальные исследования физиологи­ческих путей регуляции функции интерферонов и механизмов подавления противовирусной защиты клеток, обеспечивающейся интерферонами 1 и 2. Важнейшим итогом этих исследований явилась рас­шифровка третичной структуры интерферонов, механизмов их взаимодействия с рецепторами, орга­низации цепи сигнальных молекул в клетке, активирующих транскрипцию генов интерферонов и вспо­могательных белков противовирусной защиты.

Среди ведущих индукторов интерферонов в настоящее время в медицинской практике следует от­метить дибазол, имиквимод, циклоферон и двуспиральные рибонуклеиновые кислоты природного и синтетического происхождения. Работы по производным бензимидазола начинались в 50-е гг. про­шлого столетия в Институте экспериментальной медицины. В результате многолетних исследований на основе этой группы соединений появились препараты с различным фармакологическим действием, включая такие индукторы интерферонов, как дибазол и аналоги известного препарата имиквимод. Это же можно отметить в отношении индукторов интерферонов акридоновой группы (циклоферон). Цикло­ферон занимает уникальное место в ряду индукторов интерферонов и относится к производным акри­динов, которые составляют обширную главу современной фармакологии. Первые исследования по акридонам были начаты в Институте экспериментальной медицины в 70-е гг. на основе аналогов акрицинового цикла известного противоопухолевого антибиотика актиномицина Д, синтез которых осуще­ствлялся на кафедре красителей Ленинградского технологического института им. Ленсовета. Боль­шинство из исследованных соединений обладали широким спектром биологической активности, и са­мым важным из них оказалась способность многих из тех соединений, которые утрачивали способ­ность к интеркаляции в ДНК, к индукции интерферонов 1-го типа. Впоследствии была отобрана груп­па соединений, которые с течением времени стали фармакологическими средствами управления за­щитными силами организма путем сильной индукции интерферона как первого звена защиты от вирус­ных инфекций.

Об авторах

О. И. Киселев

ГУ «Научно-исследовательский институт гриппа РАМН»

Email: shabanov@mail.rcom.ru

академик РАМН

Россия, Санкт-Петербург

Б. И. Ткаченко

ГУ «Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины РАМН»

Email: shabanov@mail.rcom.ru

академик РАМН

Россия, Санкт-Петербург

Ф. И. Ершов

ГУ «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н. Ф. Гамалеи РАМН»

Автор, ответственный за переписку.
Email: shabanov@mail.rcom.ru

академик РАМН

Россия, Москва

Список литературы

  1. Ершов Ф. И., Новохатский А. С. Интерферон и его индукторы. М., 1980.
  2. Индукторы интерферона / Под ред. В. М. Жданова, Ф. И. Ершова. М., 1982.
  3. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. М., 1982.
  4. Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы: от молекулы до лекарства. М.: Медицина, 2005 (в печати).
  5. Серебряная Н. Б., Кетлинский С. А. Роль интерферонов 1-го типа в регуляции иммунной системы // Мед. акад. журн. 2004. Т. 4. № 2. С. 3-19.
  6. Sen G. С. Viruses and interferons // Ann. Rev. of Microbiol. 2001. Vol. 55. P. 255-281.
  7. Biron C. A. Interferons а и p as immune modula¬tors - a new look // Immunity. 2000. Vol. 14. P. 661-664.
  8. Kontsekova E., Liptakova H., Much V., Kontsek P. Structural and functional heterogeneity of the amino-terminal receptor-binding domain of human interferon-alpha 2 // Inter. J. of Biological. Macromolecules. 1999. Vol. 24. P. 11-14.
  9. Hu R., Btkisz J., Schmeisser H, McPhie P, Zo- on K. Human IFN-a protein engineering: The amino acid residues at position 86 and 90 are important for antiproliferative activity // J. of Immunol. 2001. Vol. 167. P. 1482-1489.
  10. Van Pesch V, Michiels T. Characterization of interferon-a 13, a novel constitutive mirine interferon-a subtype // 2003. Vol. 278. № 47. P. 46321-46328.
  11. LaFleur D. W, Nardelli B., Tsareva T., Mather D., FengP. et al. Interferon-к, a novel type I interferon expressed in human keratinocytes // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 39765-39711.
  12. Gale M., Tan S.-L., Wambach M., Katze M. G. Interaction of the interferon-induced PKR protein-kinase with inhibitory proteins P58IPK and vaccinia virus K3L is mediated with by unique domains: implications for kinase regulation // Mol. Cell. Biol. 1996. Vol. 16. P. 4172-4181.
  13. Sullivan N., Yang Z-Y, Nabel G. J. Ebola virus pathogenesis: implications for vaccines and therapies // J. of Virology. 2003. Vol. 77. P. 9733-9737.
  14. Киселев О. И., Деева Э. Г., Слита А. А., Платонов В. Г. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей. СПб., 2000. 131 с.
  15. Деева Э. Г, Киселев О. И., Павловская Я. В. с соавт. Структурно-функциональный анализ биологической активности производных акридина // Вести. РАМН. 2004.
  16. Гайцхоки В. С., Киселев О. И., Шапошников В. Д. О связывании актиномицина Д с ДНК некоторых перевиваемых опухолей // Докл. Академии Наук СССР. 1971. Т. 196. С. 459-462.
  17. Деева Э. Г. Сравнительный анализ противогриппозной активности соединений ряда азолоазинов, флуоренов и акридонов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2000. С. 16-22.
  18. Ершов Ф. И., Чижов Н. П., Тазулахова Э. Б. Противовирусные средства. СПб., 1993. С. 11-15.
  19. Ершова Ф. И., Романцов М. Г. Циклоферон: от эксперимента - в клинику. М., 1997.
  20. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М., 2001. С. 340-341, 389-390, 435-436.
  21. Навашин С. М., Фомина И. П., Егоров Л. В., Терентьева Т Г. Противоопухолевый антибиотик Дактиномицин: Экспериментальные и клинические данные // ЭИ. Новые лекарственные препараты. 1984. № 3. С. 2-9.
  22. Павловская Я. В., Киселев О. И., ЛитвинчукЛ. Ф. и др. Изучение противовирусной активности препарата Циклорема, обладающего прямой противовирусной активностью и способностью к индукции интерферона // Тезисы научной конференции «Новые препараты в профилактике, терапии и диагностике вирусных инфекций». СПб., 2002. С. 15-16.
  23. Романцов М. Г. Циклоферон: применение в клинике. М.-СПб., 1997. С. 9-11.
  24. Adams A., Guss J. М„ Charles A. DACA (N-[2-(dimethylaminoiethylacridine-4-carboxamide) - selectivity for Topoisomerase I and Topoisomerase II among acridine derivatives // Eur. J. Cancer. 1996. Vol. 32A. P. 708-714.
  25. Adams A., Guss J. M., Charles A. Crystal structure of the Topoisomerase II poison 9-Amino- [N-(2-di methyl am ino)ethyl]acridine-4-carboxamide bound to the DNA hexanucleotide d(CGTACG)2 // J. Biochem. 1999. Vol. 38. № 29. P. 9221-923 3.
  26. Baguley В. C., Zhuang L., Marshall E. M. Experimental solid tumour activity of N-[2-idimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide // Cancer Chemother. Pharmacol. 1995. Vol. 36. P. 244-248.
  27. Berger J. M. G., Gamblin S. J., Harrison S. C.f Wang J. C. Structure and mechanism of DNA Topoisomerase II // Nature. 1996. Vol. 379. P. 225-232.
  28. Carlson С. B., Beal P. A. Solid-phase synthesis of acridine-based threading intercalate peptides // Bioorg. & Medicin. Chern. Letters. 2000. Vol. 10. P. 1979-1982.
  29. Cholody IV. M., Hernandez L., Hassner L., Scudiero D. A., Djurickovic D. B., Michejda C. J. Bisimidazoacridones and related compounds: new antineoplastic agents with high selectivityagainst colon tumors // J. Med. Chern. 1995. Vol. 38. P. 3043-3052.
  30. Credmieux A., Chevalier J., Sharples D., Berny H, Galy A. M., Brouant R, Galy J. R, Barbe J. Antimicrobial activity of 9-oxo and 9-thio-acridines: correlation with intercalation into DNA and effects on macromolecular biosynthesis // Res. Microbiol. 1995. Vol. 146. P. 73-83.
  31. Fujiwara M., Okamoto M., Okamoto M., Watanabe M., Machida H, Shigeta S, Konno K, Yokota T., Baba M. Acridone derivatives are selective inhibitors of HIV replication in chronically infected cells // Antiviral. Res. 1999. Vol. 43(3). P. 189-199.
  32. Kawai S., Tomono Y, Katase E., Ogawa K, Yano M., Takemura Y, Ju-ichi M., Ito C., Furukawa H Acridones as inducers of HL-60 cell differentiation // Leukemia Res. 1999. Vol. 23. P. 263-269.
  33. Dockrell D. H, Kinghorn G. R. Imiquimod and resiquimod as novel immunomodulators // J. of Antimicrobial. Chemotherapy. 2001. Vol. 48. P. 751-755.
  34. Dunne A.t O'Neil L. A. J. The interleukin-1 receptor / Toll-like receptor superfamily // Science’s stke. www.stke.org/cgi/content/full/sigtrans z2003/171 /геЗ.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор, 2005


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 74760 от 29.12.2018 г.