Effects of high doses of ouabain on cardiac, respiratory, and motor activity at newborn rats

Cover Page


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

BACKGROUND: In the early postnatal period, the activation of cholinergic regulation was shown to reveal that lead to development of atypical cardiac rhythm in form of alteration of normal and weak bradycardic rhythm and periods of significant bradycardia.

AIM: To study the change in the rhythmic activity of cardiac, respiratory and somatomotor systems after Na+/K+-ATPase blockade by ouabain in rats of 3 and 16 days old

MATERIALS AND METHODS: In 3- (P3) and 16-day-old (P16) rats the change in the rhythmic activity of cardiac, respiratory and somatomotor systems after Na+/K+-ATPase blockade by ouabain was studied.

RESULTS: It was found that injection of the drug at a dose of 3/4 DL50 leads to changes in heart rhythm variability and motor activity pattern, more pronounced on P16. In the motor activity pattern in 3-day-old rats, there is a tendency to a reduction in the rhythms of the near- and multiminute ranges, while in older rats, on the contrary, their enhancement. The coefficient of variation of motor excitation periods decreased by 12% in 3-day-olds and increased by 35% in 16-day-olds. The decrease in heart rate and respiration is comparable in P3 and P16 rats. Heart rhythm disturbances occur in 37% of 3-day-old and 25% of 16-day-old rats; the arrhythmia rate increases 1,7-2-fold more in animals on P16 than on P3.

CONCLUSIONS: The severity of pathological heart rhythm disturbances, including periods of normo/bradycardia, increases with age. Comparison of the character of arrhythmia arising after sodium-potassium pump blockade with pathological heart rhythm observed under conditions of excessive activation of cholinoreactive structures does not allow us to speak about the common mechanisms of their occurrence.

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

В серии уже проведенных исследований мы установили, что на ранних стадиях постнатального развития повышение уровня холинергической активации, вызванное стимуляцией центральных Н-холинергических структур или путем ингибирования ацетилхолинэстеразы фосфаколом или эзерином, приводит к возникновению атипичного сердечного ритма. Этот ритм представляет собой чередование периодов нормального или слабого брадикардического ритма с периодами выраженной брадикардии, а в определенных случаях и полной асистолии. Период следования таких комплексов может варьировать от полутора десятков секунд до 1–2 мин [1–5].

Мы предположили, что в генерации атипичного сердечного ритма могут принимать участие флуктуации кальциевых токов через специфические ионные каналы кардиомиоцитов. Известно, что нарушения ритма часто связаны с нарушениями работы рианодиновых рецепторов (RyR). Мы провели исследования и установили, что наблюдаемый нами при различных фармакологических воздействиях атипичный сердечный ритм не связан с нарушениями работы медленных кальциевых каналов L-типа или рианидин-зависимых кальциевых каналов. Кроме того, предварительная активация или ингибирование указанных ионных каналов не препятствует появлению патологического сердечного ритма после инъекции животным ингибиторов холинэстеразы [6, 7].

Известно, что ингибирование Na+-K+-АТФазы сердечными гликозидами может вызывать серьезные аритмии. Уабаин является кардиотоническим гликозидом, выделяемым надпочечниками и гипоталамусом. Связывание уабаина с его рецептором, Na+/K+-АТФазой, ингибирует АТФазную активность и инициирует несколько клеточных сигнальных путей [8]. В субтоксических и токсических дозах уабаин стимулирует образование гетеротропных импульсов вследствие снижения порога возбудимости и понижает частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Цель настоящего исследования — выяснить, может ли введение токсических доз уабаина спровоцировать возникновение атипичного сердечного ритма у новорожденных крысят.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Работа выполнена на 105 крысятах линии Вистар 3- и 16-дневного возраста (Р3 и Р16). В каждой экспериментальной группе было по 16–19 животных. Исследования проводили в острых опытах в соответствии с правилами, рекомендованными Физиологической секцией Российского национального комитета по биологической этике.

Все эксперименты были выполнены в соответствии с правилами, указанными в Директиве Европейского сообщества (2010/63/ЕС), Хельсинкской декларацией о гуманном отношении к животным (редакция 2000 г.), Женевской конвенцией «International Guiding Principals for Biomedical Involving Animals» (Geneva, 1990) и с одобрения комитета по этике Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова.

Животных помещали в экранированную камеру с температурой 26 ± 0,5 °C. Температуру контролировали с помощью цифрового термометра RST-02100 (RST, Швеция). Физиологические показатели регистрировали на ненаркотизированных крысятах в условиях мягкой фиксации животных. Исследование начинали через 15 мин после адаптации крысенка к окружающей среде. Исследовали электрокардиограмму (ЭКГ), показатели внешнего дыхания, электромиографию (ЭМГ) мышц задней лапы (икроножной мышцы). В целях снижения уровня артефактов, при регистрации ЭКГ у 3-дневных крысят применяли нестандартное отведение от теменной части головы и крестцовой области, у 16-дневных — II стандартное отведение. Расчет коэффициента сердечной аритмии (Кa) осуществляли по формуле: Кa = (RRmaxRRmin) / RRmean. Для анализа частоты дыхания регистрировали экскурсии грудной клетки с использованием пьезоэлектрического датчика VP-102 (RTF, Германия). В экспериментах использовали усилители биопотенциалов ИУ-40 (ЭПМ НИИЭМ РАМН). Частоту дыхательных движений регистрировали при полосе пропускания усилителя от 0,15 до 30 Гц, ЭКГ — от 5 до 50 Гц, ЭМГ — от 5 до 150 Гц. Для ввода аналоговых сигналов в компьютер использовали аналогово-цифровой преобразователь E14-440 (L-card, Россия) с периодом дискретизации 1 мс. Общее время исследования каждого животного составляло от 45 до 120 мин в зависимости от состояния животного. Анализ регистрируемых сигналов проводили в программе PowerGraph 3.3.9 (ООО «ДИСофт», Россия) и Origin 2019 (OriginLab Corporation, США). Для анализа моторной активности (МА) проводили ЭМГ икроножной мышцы. Используя специально разработанный оригинальный алгоритм, в программе PowerGraph 3.3.9 рассчитывали количество вспышек моторного возбуждения и среднюю длительность цикла МА (суммарное время периода покоя и моторной вспышки).

У интактных крысят после 15-минутного периода адаптации в течение 30 мин регистрировали МА, сердечный и дыхательный ритм. После регистрации физиологических показателей внутрибрюшинно вводили ингибитор Na+-K+-АТФазы уабаин (77647 SERVA Electrophoresis GmbH, Германия) в дозах, соответствующих 3/4 среднесмертельной (ЛД50), с учетом сезонных колебаний, равных 2,8 и 3,4 мг/кг для 3-дневных и 11,3 мг/кг — для 16-дневных крысят.

Статистическую обработку данных осуществляли в программе Origin 2019. Использовали парный тест Стьюдента с поправками Уолша. Статистически обработанные данные представлены как среднее ± стандартная ошибка. Все изменения рассматривали по отношению к фоновым показателям до введения препарата. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. Расчеты показателей ЧCC и частоты дыхательных движений осуществляли в периоды, предшествующие наступлению у крысят терминальной стадии отравления с медленным атипичным ритмом.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В предварительной серии экспериментов для крысят была установлена ЛД50 при внутрибрюшинном введении уабаина. С учетом сезонных колебаний она составила 3,75–4,5 и 15 мг/кг внутрибрюшинно для 3- и 16-дневных животных соответственно. Гибель животных наступала через 60–90 мин из-за остановки дыхания, при этом сердечный ритм с частотой около 20–40 в минуту сохранялся еще длительное время. В качестве рабочей дозы уабаина, используемой при проведении исследований, нами была взята доза, равная 3/4 ЛД50. Следует отметить, что количество погибших животных после инъекции рабочей дозы препарата несколько превысило расчетное значение. При введении уабаина в дозах, меньших 3/4 ЛД50, значимых нарушений сердечного и дыхательного ритма не наблюдалось.

У части крысят (26 % — Р3, 37 % — Р16) после инъекции уабаина признаков нарушения дыхания и сердечного ритма не наблюдалось, однако в ряде случаев через 5–7 мин после введения препарата у животных возникали преходящие короткие периоды незначительной брадикардии, сменявшиеся восстановлением нормального синусового ритма.

Патологические нарушения сердечного ритма и дыхания, вызванные введением животным уабаина в рабочей дозе, могут развиваться по трем основным сценариям:

  1. При первом варианте развития патологического процесса у 5 % 3-дневных и 25 % 16-дневных крысят через 15–30 мин возникает незначительная брадикардия, на фоне которой появляются короткие периоды асистолии. Это преходящая стадия, которая длится в среднем около 5 мин, после чего сердечный ритм нормализуется. Однако у 50 % 16-дневных крысят восстановления синусового ритма не произошло, и животные погибли.
  2. При втором варианте у 32 % 3-дневных и 19 % 16-дневных крысят происходит развитие брадикардии, начинающееся через 10–30 мин после инъекции и длящееся от 5 до 10 мин. Затем наблюдается или одновременная остановка сердца и дыхания, или остановка дыхания с сохранением медленного ритма сердца. При этом погибает 17 % крысят на Р3 и 100 % — на Р16.
  3. При самой тяжелой форме нарушений, вызванных инъекцией препарата, первые признаки аритмии наблюдаются к 5–30-й минуте в виде периодов урежения сердечных сокращений, чередующихся с периодами нормального ритма. Такие фазные периоды нормо/брадикардии имеют длительность примерно 10–20 с и продолжаются 5–20 мин. Затем ЧСС у крысят снижается до 30–40 в минуту сразу после остановки дыхания или восстанавливается до уровня, близкого к фоновому. Патологические нарушения сердечного ритма, выражающиеся в возникновении периодов нормо/брадикардии, возникают у 37 % 3-дневных крысят и у 19 % 16-дневных. При описанном типе нарушения сердечного ритма погибает 43 % крысят на Р3 и 37 % — на Р16.

Разные типы патологических реакций схематично показаны на рис. 1.

 

Рис. 1. Представленность разных типов патологических реакций у 3- (а) и 16-дневных (b) крысят после инъекции уабаина. 1 — без нарушений; 2 — сочетанное возникновение брадикардии и асистолии; 3 — брадикардия; 4 — периоды нормо/брадикардии

 

Снижение ЧСС и дыхания, наблюдаемое в нетерминальных случаях у крысят после инъекции уабаина, сопоставимо у животных обеих возрастных групп. При этом коэффициент аритмии, рассчитанный в период нормального синусового ритма сердца (Кa1), после инъекции уабаина возрастает у 16-дневных крысят в 1,7 раза больше, чем у 3-дневных. В случае возникновения выраженных аритмий (Кa2) это соотношение увеличивается до 2 раз (табл. 1).

 

Таблица 1. Изменение физиологических показателей у крысят в фоне и после инъекции уабаина в дозе 3/4 LD50

Показатель

3-дневные крысята

16-дневные крысята

фон

уабаин

% к фону

фон

уабаин

% к фону

Частота сердечных сокращений, в мин

257,1 ± 10,9

229,3 ± 7,9*

90

423,3 ± 16,2

392,9 ± 11,5*

93

Частота дыхательных движений, в мин

72,7 ± 3,3

60,3 ± 3,2

82

98,6 ± 6,4

84,9 ± 8,7

86

Кa1, у. е.

0,29 ± 0,05

0,99 ± 0,11

346

0,12 ± 0,02

0,76 ± 0,13

600

Кa2, у. е.

0,29 ± 0,05

2,96 ± 0,67

1036

0,12 ± 0,02

2,51 ± 0,91

2059

* р ≤ 0,05 — достоверность различий между фоном и препаратом.

Примечание. Кa1 — непрерывный синусовый ритм, Кa2 — сердечный ритм, с периодами аритмий включительно.

 

Как мы уже указывали выше, нарушение дыхательного ритма (замедление ритма, появление периодов поверхностного дыхания, чередующихся с высокоамплитудными судорожными вздохами) в большинстве случаев предшествует нарушениям сердечного ритма (рис. 2). Феноменологически такая картина «развала» дыхания напоминает последствия отравления Н-холиномиметиками или ингибиторами ацетилхолинэстеразы, где остановка дыхания также являлась причиной гибели животных [2, 4, 5].

 

Рис. 2. Электрокардиограмма и пьезограмма дыхания 3-дневного крысенка (а). b — фрагмент записи (а) с 20-й по 60-ю секунду. Нарушение ритма дыхания (2) через 23 мин после инъекции уабаина при сохранении синусового ритма сердца (1)

 

Инъекция уабаина сопровождается усилением МА и изменением ее паттерна. После введения препарата у крысят младшего возраста наблюдается тенденция к сокращению периодов моторного возбуждения в около- и многоминутном диапазоне, у крысят старшего возраста, наоборот, медленноволновая периодика моторных комплексов усиливается (рис. 3). Коэффициент вариации длительности циклов моторного возбуждения уменьшается на 12 % у 3-дневных крысят и увеличивается на 35 % у 16-дневных (табл. 2).

 

Рис. 3. Распределение длительности циклов моторной активности у 3- (а) и 16-дневных (b) крысят в фоне (1) и после инъекции уабаина (2)

 

Таблица 2. Показатели цикла моторной активности у крысят в фоне и после инъекции уабаина в дозе 3/4 ЛД50

Показатель

3-дневные крысята

16-дневные крысята

фон

уабаин

фон

уабаин

Средний период цикла, с

20,5 ± 1,7

18,2 ± 0,9

11,2 ± 0,3

15,4 ± 0,5*

Дисперсия

27,4

21,4

7,5

14,0

Коэффициент вариации

1,33

1,18

0,67

0,91

Среднее число циклов моторной активности у одного животного

30

71

112

138

* р ≤ 0,05 — достоверность различий между фоном и препаратом.

 

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Полученные в нашем исследовании значения среднесмертельной дозы уабаина сопоставимы с полученными другими авторами. Ранее было проведено исследование токсичности уабаина для крыс разного возраста и показано, что LD50 уабаина составляет приблизительно 3,5 мг/кг у 3-дневных, 4 мг/кг у 7-дневных и 125 мг/кг у взрослых крыс. Наблюдается постепенное увеличение LD50 с 3 до 33 сут, после чего значения LD50 остаются относительно постоянными. Авторами исследования был сделан вывод, что многие органы новорожденной крысы не обладают способностью взрослой крысы концентрировать уабаин в тканях внутренних органов до концентрации, превышающей его концентрацию в плазме, что приводит к более высокой токсичности уабаина в раннем онтогенезе [9]. Значительно более низкая LD50 (14,28 мг/кг) была указана в работе A. Small и соавт. [10] при внутривенном введении уабаина взрослым крысам.

В опытах на изолированных полосках миокарда крыс показано, что в раннем постнатальном онтогенезе положительное инотропное действие уабаина изменяется двухфазным образом. Эффект, незначительный сразу после рождения, заметно усиливается в течение первых двух недель после рождения. В течение третьей недели положительный инотропный эффект резко снижается до нулевого уровня и в дальнейшем сменяется на отрицательный в сердце взрослой крысы. Авторы исследования полагают, что положительный инотропный эффект уабаина реализуется пулом ионов кальция саркоплазматического ретикулума, опосредуемым RyR. Было высказано предположение, что сократительная способность желудочков сердца взрослой крысы зависит в основном от внутриклеточных запасов ионов кальция, в то время как клетки сердца новорожденной крысы могут получать кальций непосредственно из внеклеточного пространства [11].

Терапевтическое использование сердечных гликозидов, используемых в лечении сердечной недостаточности, ограничено их аритмической токсичностью. Побочные эффекты гликозидов обычно связывают с чрезмерным накоплением внутриклеточного Са2+, возникающим в результате ингибирования Na+/K+-АТФазой ионного транспорта. Так, авторы работы [12] предложили новый механизм гликозид-зависимого аритмогенеза, результаты которого не исключают и потенциальной роли классических механизмов развития аритмий. Было высказано предположение, что аритмогенные побочные эффекты сердечных гликозидов могут включать в себя и изменения в функции RyR2, вызванные окислительными изменениями в структуре каналов. Появление аритмии является побочным эффектом, вызванным перегрузкой Са2+-депо саркоплазматического ретикулума и спонтанного освобождения ионов Са2+ через рианодиновые рецепторы [12].

В экспериментах на 3-, 16- и 30-дневных крысятах нами было показано, что блокада RyR дантроленом оказывает отрицательное хронотропное действие, выраженность которого снижается с возрастом, снижает частоту дыхания у крысят на Р3 и практически не меняет у животных старшего возраста. У подавляющего большинства крысят на Р3 происходит увеличение представленности длительной асинхронной активности и снижение доли более коротких ритмических вспышек моторного возбуждения, следующих в декасекундном ритме. На Р16 наблюдается уменьшение как квантованных, так и асинхронных форм МА. У крысят месячного возраста реакция на блокаду RyR сходна с наблюдаемой у 16-дневных животных с той лишь разницей, что амплитуда коротких вспышек возбуждения значительно возрастает по сравнению с фоновым уровнем [7]. Сдвиги показателей МА, зарегистрированные у крысят после инъекции уабаина и описанные нами выше, могут иметь тесную связь и с колебаниями холинергических влияний на соматическую мышечную активность. Известно, что физиологичеcкая pоль α2-изофоpмы Na, K-АТФазы в cкелетной мышце заключаетcя в xолинеpгичеcкой pегуляции мышечного электpогенеза за счет функциональной и молекулярной связи c никотиновым xолинорецептоpом, а также в регуляции мышечного cокpащения циpкулиpующими эндогенными дигиталиcоподобными ингибитоpами Na, K-АТФазы [13].

Обнаруженный в настоящем исследовании отрицательный хронотропный эффект уабаина (табл. 1) не противоречит полученными ранее данным [7, 11] о возможном участии RyR в опосредовании эффектов уабаина. Однако имеется целый ряд отличий, касающихся как изменения паттерна МА, так и возникновения «эзериноподобных» сердечных аритмий, которые отсутствовали при активации и торможении RyR у крысят, что свидетельствует о наличии и других точек приложения уабаина.

Возникновение периодов атипичного сердечного ритма мы неоднократно наблюдали ранее при введении крысятам ингибиторов ацетилхолинэстеразы [4, 5] и Н-холиномиметиков [1]. Появление периодов нормо/брадикардии после инъекции уабаина позволяет полагать, что часть эффектов препарата может быть реализована при участии холинореактивных структур организма. Ацетилхолин, как и многие другие медиаторы и гормоны, способен регулировать Na, K-АТФазу [14, 15]. В пользу участия холинергической системы в опосредовании эффектов уабаина могут свидетельствовать результаты исследований, проведенных как в условиях in vitro, так и in vivo. Так, в работе Вулфсона и Постона было показано, что уабаин предотвращает зависящую от времени и концентрации релаксацию, вызванную ацетилхолином в ряде сосудов у различных животных [16].

В опытах in vitro, проведенных на клетках водителя ритма синоаурикулярного (СА) узла мыши, уабаин (10 мкМ) приводит к замедлению частоты генерации потенциалов действия (ПД) на 14 %. У клеток СА узла морской свинки и кролика уабаин вызывает положительный хронотропный эффект, а на 10–15-й минутах экспозиции — аритмии и прекращение электрической активности. Установлено, что клетки СА узла мыши более чувствительны к повышению внутриклеточной концентрации ионов натрия при ингибировании Na+/K+-АТФазы, чем клетки СА узла морской свинки и кролика [17]. В опытах in vivo на 4-дневном курином эмбрионе при постепенном увеличении концентрации вводимого уабаина с 10–6 до 10–4 М наблюдалось дозозависимое первоначальное увеличение ЧСС, сменяющееся резким снижением частоты сердцебиений и развитием сердечной аритмии, сопровождающейся рассогласованием сокращений предсердия и желудочка. Дальнейшее увеличение концентрации уабаина до 10–3 М вызывало снижение ЧСС и остановку сердца зародыша. Эффекты уабаина были сходными в опытах in vitro и in vivo. На фоне снижения частоты ритма наблюдалось рассогласование активности желудочка и предсердия. Результаты опытов in vitro демонстрируют, что в основе этого эффекта лежит различная чувствительность к уабаину у предсердия и желудочка сердца [18]. Таким образом, можно полагать, что способность уабаина избирательно угнетать активность возбудимых структур сердца незрелых животных может провоцировать у них развитие сердечных аритмий, в генезе которых лежат различные молекулярные механизмы регуляции сердечного ритма.

ВЫВОДЫ

С увеличением возраста животного блокада Na+/K+-АТФазы приводит к более выраженным изменениям регулярности сердечного ритма и паттерна моторной активности.

Инъекция уабаина новорожденным крысятам может вызывать нарушения сердечного ритма, в определенной степени напоминающие патологический сердечный ритм, наблюдаемый у животных на фоне чрезмерной активации холинореактивных структур. Вместе с тем нерегулярность возникновения и слабая выраженность брадикардических комплексов, возникающих после блокады Na+/K+-АТФазы, не позволяет считать участие натрий-калиевой помпы основополагающим в развитии данного вида сердечной аритмии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Работа выполнена при поддержке государственного бюджетного финансирования (госзадание № АААА-А18-118012290373-7 «Механизмы формирования физиологических функций в фило- и онтогенезе и влияние на них эндогенных и экзогенных факторов»).

×

About the authors

Sergey V. Kuznetsov

Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: ksv@iephb.ru
ORCID iD: 0000-0003-2614-2632
SPIN-code: 6663-0070

Dr. Biol. Sci. (Physiology), Chief Researcher

Russian Federation, 44, Toreza str., 194223, Saint Petersburg

Nalalia N. Kuznetsova

Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry Russian Academy of Sciences

Email: ksv@iephb.ru
ORCID iD: 0000-0002-0753-1707
SPIN-code: 1379-8208

Cand. Sci. Biol. (Pharmacology), Senior Researcher

Russian Federation, 44, Toreza str., 194223, Saint Petersburg

References

  1. Kuznetsov SV. Reproduction of the primary rhythms of excitation in cardiac activity of neonatal rat pups. Bull Exp Biol Med. 1994;117(4):421–423. doi: 10.1007/BF02444201
  2. Kuznetsov SV. N-Cholinergic activation of periodic activity of excitable structures in early postnatal ontogenesis. J Evol Biochem Physiol. 1995;31(2):100–105.
  3. Kuznetsov SV. Paradoxical cardiac rhythm in rat pups as a possible analog of the sick sinus syndrome. J Evol Biochem Physiol. 2002;38(4):455–467. doi: 10.1023/A:1021110121665
  4. Kuznetsov SV, Goncharov NV, Glashkina LM. Change of parameters of functioning of the cardiovascular and respiratory systems in rats of different ages under effects of low doses of the cholinesterase inhibitor phosphacol. J Evol Biochem Physiol. 2005;41(2):201–210. doi: 10.1007/s10893-005-0055-x
  5. Kuznetsov SV, Kuznetsova NN. Izmenenie pokazatelei gemodinamiki v rannem postnatal’nom ontogeneze krys posle in»ektsii ingibitora kholinehsterazy ehzerina i pri premedikatsii M- i N-kholinolitikami. I. M. Sechenov Physiological Journal. 2018;104(9):1075–1085. (In Russ.) doi: 10.7868/S086981391809006Х
  6. Kuznetsov SV, Kuznetsova NN, Gaydukova PA. Influence of l-type slow calcium channels blockers on cardiac, respiratory and motor activity at the intact and poisoned by physostigmine (eserine) of rats during the early ontogeny. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2019;17(3):39–49. (In Russ.) doi: 10.7816/RCF17339-49
  7. Kuznetsov SV, Kuznetsova NN. Ontogenetic peculiarities of the effect of dantrolene and caffeine on the cardiac, respiratory and motor performance of intact and poisoned by physostigmine of rats. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2020;18(2): 139–148. (In Russ.) doi: 10.17816/RCF182139-148.
  8. Schoner W, Scheiner-Bobis G. Endogenous and exogenous cardiac glycosides: their roles in hypertension, salt metabolism, and cell growth. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;293(2):C509–536. doi: 10.1152/ajpcell.00098.2007
  9. Klaassen CD. Studies on the Increased Toxicity of Ouabain in Newborn Rats. Abstracts of papers for the Eleventh Annual Meeting of the Society of Toxicology, Williamsburg, Virginia March 5–9, 1972. Toxicol Appl Pharmacol. 1972;22(2):336–337. doi: 10.1016/0041-008x(72)90178-0
  10. Small A, McElroy HW, Ide RS. Studies of the Electrocardiogram and the Toxicity of Cardiac Glycosides in Animals Exposed to Hyperbaric Helium. Toxicol Appl Pharmacol. 1971;20(1):44–56.
  11. Vornanen M. Postnatal changes in the inotropic effect of ouabain on the rat heart ventricle. Basic Res Cardio. 1987;182:82–91. doi: 10.1113/jphysiol.2011.210005
  12. Ho HT, Stevens SCW, Terentyeva R, et al. Arrhythmogenic adverse effects of cardiac glycosides aremediated by redox modification of ryanodine receptors. J Physiol. 2011;589(19):4697–4708. doi: 10.1113/jphysiol.2011.210005
  13. Krivoi II. Regulatory function of the Na, K-ATPase α2-isoform. Biophysics. 2012;57(5):592–606. doi: 10.1134/S0006350916050158
  14. Platonova RD, Poskonova MA, Rodionov IM. Aktivatsiya atsetilkholinom natrievogo nasosa v myshtse lyagushki. I. M. Sechenov Physiological Journal. 1986;72(7):921–925. (In Russ.)
  15. Vasil’ev AN, Kravtsova VV, Krivoi II. Khronicheskoe deistvie nikotina na ehlektrogennuyu aktivnost’ NA+, K+-ATFazy i sokratitel’nye kharakteristiki diafragmy krysy. I.M. Sechenov Physiological Journal. 2011;97(11):1204–1214. (In Russ.)
  16. Woolfson RG, Poston L. Effect of ouabain on endothelium dependent relaxation of human resistance arteries. Hypertension. 1991;17(5):619–625. doi: 10.1161/01.hyp.17.5.619
  17. Lebedeva EA. Multidirectional effects of ouabain on automaticity of cells in sinoauricular area in mouse, guinea pig and rabbit. Komi Science Centre of the Ural Division of the Russian Academy of Sciences. 2019;1(37):64–68. (In Russ.) doi: 10.19110/1994-5655-2019-1-64-68
  18. Nechaeva MV, Kubasov IV, Alekseeva TA. Vliyanie ouabaina na serdechnyi ritm kurinogo zarodysha na rannikh stadiyakh ehmbriogeneza. Proceedings of the international science conference “Retseptory i vnutrikletochnaya signalizatsiya”; Pushchino, 2017 May 22–25. Pushchino, 2017. P. 786–789. (In Russ.)

Copyright (c) 2021 Kuznetsov S.V., Kuznetsova N.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies