Ghrelin-dependent mechanisms of food reward. Part 1. Ghrelin and dopamine

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Грелин, небольшой (28 а. о.) пептидный гормон, секретируется в желудке, попадает в мозг, где оказывает комплексное действие на потребление пищи [1–5]. Грелин синтезируется в виде белка-предшественника, который подвергается протеолитическому процессингу и ацилированию. В результате образуется активная форма грелина — ацил-грелин (далее, грелин) [6], которая служит лигандом для GHSR1а. GHSR1а (grown hormone secretagogue receptor — рецептор, стимулирующий секрецию гормона роста) относится к семейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCRs — G-protein-coupled receptors). В негипофизарных клетках мозга GHSR1а ассоциируется с Gs-субъединицей, передающей сигнал на AC (adenilatcyclase) и далее на РKА (protein kinase A). PKA, фосфорилируя белки-ионные каналы, вызывают деполяризацию мембраны, что в свою очередь стимулирует открытие VGCCs (voltage-gated calcium channel) и вход Са²⁺ в клетку [7–9]. GHSR1а обильно экспрессируются во многих структурах мозга [10] и проявляют конституционную активность в отсутствие лиганда [11]. Вопрос о путях проникновения грелина в мозг окончательно не решен. В последние годы накапливаются данные, что грелин достаточно хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер в различных областях мозга [12, 13]. Предполагается также, что некоторые нейроны могут синтезировать грелин или накапливать периферический грелин [14].

Воздействуя на нейроны ARC (arcuate nucleus — дугообразное ядро), PVN (paraventricular nucleus — паравентрикулярное ядро) и LH (lateral hypothalamus — латеральный гипоталамус), грелин вместе с другими гормонами (лептин, инсулин и т. п.) регулирует энергетический гомеостаз и потребление пищи [15–17]. Голодание приводит к повышению уровня грелина, а его системное/центральное введение стимулирует аппетит и потребление пищи [18]. Поэтому грелин получил название «гормон голода». Вместе с этим все большее количество данных указывает, что повышение уровня грелина служит предиктором получения пищи и играет важную роль в подготовке к ее приему [19].

Помимо регуляции энергетического гомеостаза, грелин обладает способностью повышать пищевую мотивацию, воздействуя на эмоциогенные структуры мозга [4, 20]. Считается, что за поведение, связанное с получением естественных удовольствий, таких как еда, секс и социальные взаимодействия, отвечают дофаминовые (DA) нейроны VTA (ventral tegmental area — вентральная область покрышки) [21], на которые грелин оказывает многоуровневое действие, регулируя активность вышестоящих и нижестоящих афферентов. Открытие грелина в конце XX в. стимулировало дальнейший прогресс в понимании механизмов пищевого поведения и породило надежды исследователей, что целый ряд заболеваний, таких как ожирение, диабет, депрессия и алкоголизм, можно вылечить путем вовлечения рецепторов грелина в фармакотерапию.

Мезолимбическая DA-система вознаграждения

Популяция DA-нейронов локализуется в структурах среднего мозга — VTA и SN (substantia nigra — черная субстанция), откуда они посылают обширные проекции в другие регионы (рис. 1). Так, терминали DA-нейронов мезолимбического тракта проецируются в NAc (nucleus accumbens — прилежащее ядро), где они выбрасывают DA в ответ на вознаграждение или в ожидании награды [4, 22–25]. В результате формируется DA-ось VTA – NAc, связывающая NAc «центр, отвечающий за перевод мотивации в действие» [26] с «сенсорными» нейронами VTA, интегрирующими метаболические и гедонические сигналы, поступающие из других отделов мозга [23]. На важную роль DA в регуляции мотивации указывают наблюдения, что нейролептики (антагонисты рецепторов DA) снижают или блокируют подкрепляющие свойства пищи, воды, аддиктивных субстанций, а также эффекты электростимуляции LH у животных [22].

 

Рис. 1. Мезолимбическая система вознаграждения. DA-клетки VTA и SNc образуют единое поле и формируют частично перекрывающиеся проекции в другие области мозга. Нигростриарный путь соединяет SNc и стриатум и участвует в инициации двигательной активности. Клетки VTA проецируются преимущественно в NAc, а также лимбические структуры (обонятельный бугорок, миндалина и гиппокамп) и образуют мезолимбический путь. Мезокортикальный путь связывает VTA с pFC. Из-за значительного перекрытия проекций VTA эти два тракта часто объединяют в мезокортиколимбическую DA-систему, играющую ключевую роль в процессах мотивации и подкрепления. pFC — префронтальная кора, NAc — прилежащее ядро, ST — стриатум, SN — черная субстанция, VTA — вентральная область покрышки

 

Процесс мотивации неразрывно связан с процессом подкрепления. Можно сказать, что эти два процесса стимулируют друг друга и имеют сходные нейрохимические проявления. «Drive-reward paradox» (drive — движущая сила, мотивация) состоит в том, что активация одних и тех же DA-нейронов вызывает как подкрепление, так и мотивацию [27]. Так, получение пищи в качестве награды при оперантном обучении вызывает подъем уровня DA в NAc [28]. При ассоциативном обучении первое предъявление гранул сахарозы приводит к фазовому выбросу DA в NAc. По мере формирования условной реакции DA-выброс смещается во времени к предъявлению условного стимула и больше не наблюдается при получении подкрепления [29, 30]. При повторных воздействиях условный стимул приобретает прогностическую значимость и становится пусковым мотивом поведения, направленного на поиск и получение этого или других стимулов, ассоциированных с наградой. В результате формируется замкнутый цикл, в котором DA вначале выступает как подкрепляющий фактор, затем как ассоциированный фактор и, наконец, как мотивационный фактор. Таким образом, активация DA-оси VTA – NAc служит, как минимум, маркером как процесса подкрепления, так и процесса мотивации [31–35]. Имеющиеся к настоящему времени данные указывают, что мезолимбическая система награды играет важную роль в механизмах действия грелина, связанных с пищевым поведением [4, 24, 25, 36].

Можно выделить три взаимосвязанные функции DA-нейронов, опосредующие центральные эффекты грелина: 1) DA-нейроны участвуют в механизмах пищевого подкрепления и формировании памяти о событиях, ассоциированных с получением награды в виде пищи; 2) активация DA-нейронов играет ключевую роль в мотивации поведения, связанного с потреблением вкусной пищи и других веществ, вызывающих привыкание; 3) в частности, у животных DA-нейроны отвечают за мотивационный компонент двигательной активности, направленной на поиск и получение пищи [22, 37].

Грелин как предиктор награды

Многочисленными исследованиями показано, что грелин не только стимулирует аппетит, но и повышает гедонические (связанные с удовольствием) аспекты питания [24, 38]. В первую очередь, это подтверждает феномен грелин-индуцированной гиперфагии (переедания) [4, 39–41]. Наряду с этим грелин смещает пищевое предпочтение в пользу сладких и жирных продуктов [42], даже если они не имеют энергетической ценности (например, раствор сахарина) [43]. По сути дела, речь идет об усилении мотивации к потреблению пищи в целом, и особенно продуктов, обладающих более высокой подкрепляющей силой. Более детально эффекты грелина на мотивационный и подкрепляющий компоненты пищевого поведения демонстрируют следующие данные.

Грелин повышает локомоторную активность и оперантное поведение мышей и крыс (количество нажатий на рычаг, время бега в колесе, количество заглядываний в освещенное отверстие и т. п.) по получении гранул сахарозы или другой предпочтительной пищи [44–48]. Так, введение грелина непосредственно в VTA сытым крысам [49], как и внутрижелудочковое (IVC — intraventricularly) или внутрибрюшинное (IP — intraperitoneally) введение, грелина натощак [48], повышало мотивацию к вознаграждению в тесте оперантного кондиционирования. В этих экспериментах животных обучали нажимать на один из рычагов для получения гранул сахарозы. Крысы, которым вводили грелин, демонстрировали мотивированное поведение, усердно работая, чтобы получить сладкое лакомство. В большинстве случаев эти эффекты блокировались антагонистами GHSR1a.

У грызунов подкрепляющие свойства той или иной субстанции можно оценить с помощью условной реакции предпочтения места (conditioned place preference, CPP), в которой животные обучаются связывать опыт вознаграждения с конкретной средой (например, с одним из отсеков камеры). Грелин, действуя как предиктор награды, увеличивал время, проведенное в непредпочтительном (освещенном) отсеке (где вводили грелин) даже в отсутствие еды [50], а также повышал подкрепляющие свойства стандартного корма [51] и вкусной пищи [45]. В то же время деплеция Ghsr [45] или высококалорийная диета [51] предотвращали грелин-индуцированную выработку CPP; антагонист грелина блокировал выработку CPP, обусловленную вкусной пищей [52]; а высокие дозы грелина вызывали аверсивную реакцию избегания места [51].

Таким образом, экзогенный грелин не только стимулирует метаболический прием пищи, но и усиливает гедоническое поведение и гиперфагию, повышая мотивацию к пищевому подкреплению. Кроме того, модулируя систему вознаграждения, грелин повышает подкрепляющие свойства непищевых стимулов [53, 54], таких как социальные и сексуальные контакты [55–57], действие никотина [58], алкоголя [59] и психостимуляторов [58, 60–64]. Сходный эффект (ожидание награды) вызывает длительная депривация пищи, что проявляется в усилении реакции самостимуляции LH [65]; тогда как GHSR-KO (KO — knockout) крысы демонстрируют повышение порога и снижение частоты самостимуляции LH [66]. В целом, грелин проявляет все свойства субстратов вознаграждения по Piazza & Le Moal [67].

DA-ось VTA – NAc

Важную роль грелина в DA-механизмах подкрепления/мотивации подтверждают нейрохимические и электрофизиологические исследования. Методы микродиализа на вживленных канюлях и циклической вольтамперометрии с быстрым сканированием на имплантированных электродах позволили четко установить, что грелин стимулирует фазовый выброс DA в NAc. Как IVC/intra-VTA введение грелина [68–71], так и IP-введение грелина [50, 72] повышало высвобождение DA в NAc у мышей и крыс. DA-выброс в NAc у мышей и крыс наблюдался при получении вкусной пищи [52] или секса [73]. Более того, грелин повышал возбуждение нейронов и выброс DA в NAc при предъявлении ассоциированных с получением пищи стимулов в условиях классического обусловливания [30, 74].

Нейроны NAc не имеют собственных GHSRs, а эффекты грелина и других стимулов опосредуют DA-нейроны VTA [75], посылающие мощные проекции в NAc (рис. 2). Подавляющее большинство клеток NAc представлено интернейронами γ-аминомасляной кислоты (GABA — γ-aminobutyric acid) и проекционными GABA-нейронами (шипиковыми), которые экспрессируют AMPAR/NMDAR (рецептор AMPA — α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid / N-methyl-D-aspartate receptor — НМДА-рецептор глутамата) и D1/D2-рецепторы DA [76]. Рецепторы DA относятся к GPGR; при этом D1/5-R являются возбуждающими (ассоциируются с Gs/olf и активируют АС), а D2/3/4-R — тормозными (ассоциируются с Gi/o и ингибируют АС). D2-подобные рецепторы присутствуют также на пресинаптических окончаниях. Шипиковые нейроны подразделяют на экспрессирующие D1 и экспрессирующие D2-рецепторы DA. Эти рецепторы является мишенью DA-нейронов VTA. DA-нейроны VTA стимулируют D1R-содержащие GABA-нейроны NAc и ингибируют D2R-содержащие нейроны [77].

 

Рис. 2. DA-система VTA – NAc. Вознаграждение или ожидание награды стимулирует фазовую активность DA-нейронов VTA, приводящую к высвобождению DA в NAc. Мишенью DA в NAc служат D1/D2-рецепторы GABA-нейронов. Нейроны NAc передают сигнал в вышестоящие инстанции (pFC, гиппокамп, таламус), а также посылают моносинаптический и бисинаптический фитбэки в VTA. Последний ингибирует локальные GABA-интернейроны, стимулируя тоническую активность DA-нейронов. pFC — префронтальная кора, NAc — прилежащее ядро, VTA — вентральная область покрышки, DA — дофамин, D1R/D2R — рецепторы DA, GABA — γ-аминомасляная кислота, GABAR — рецептор γ-аминомасляной кислоты, Glu — глутамат, NMDAR — НМДА-рецептор глутамата, GHSR — рецептор грелина

 

D2R-содержащие GABA-нейроны NAc проецируются преимущественно в VP (ventral pallidum), а D1R-содержащие — в VTA, обеспечивая двусторонний обмен NAc с VTA. GABA-нейроны NAc, образующие проекции в VTA, подавляют активность локальных тормозных GABA-интернейронов, обеспечивая растормаживание DA-нейронов VTA, нацеленных на NAc [78]. В результате прямых и обратных связей формируется мощный усилительный каскад, повышающий DA-активность в системе VTA – NAc (рис. 2).

Предполагается, что DA-нейроны VTA являются сенсорами первого порядка, которые регулируют гедоническое поведение [23] в ответ на сигналы о стрессе, дефиците питательных веществ, вкусовых и подкрепляющих свойствах пищи или других субстанций, а также о желании или ожидании получить эти продукты. Целый ряд стимулов — ограничение пищи [79], получение пищи после периода депривации [80], социальные взаимодействия [81], этанол [54, 82], кокаин [83, 84] и другие наркогены [85] — повышают возбуждение DA-нейронов VTA. Сходный эффект оказывает грелин in vivo, стимулируя оборот DA, а также импульсную активность DA-нейронов и формирование синапсов в клетках VTA мозга крыс [86].

Прямое действие грелина на DA-нейроны VTA

Не исключено, что грелин может непосредственно регулировать активность DA-нейронов VTA. GHSRs обильно экспрессируются в VTA [10, 87], а исследования с двойной меткой показали, что 60 % DA-нейронов VTA мышей и крыс проявляют иммунореактивность (IR — immunoreactivity) к GHSR [86]. Активация этих рецепторов при введении грелина непосредственно в VTA вызывает гиперфагию у крыс [86], антагонист GHSR при введении в VTA снижал грелин-индуцированную гиперфагию, а Ghr (–/–) и GHSR-KO мыши отличались сниженной гиперфагией после режима с ограниченным питанием [86]. Кроме того, введение антагониста GHSR1a в VTA блокировало грелин-индуцированные эффекты — высвобождение DA в NAc и локомоторную активность [88], а также грелин-индуцированное оперантное поведение [49].

Однако вопрос о прямом действии грелина в VTA остается открытым. Несмотря на существование GHSR1a в VTA, к настоящему времени непонятно, как грелин поступает в эту область, поскольку VTA имеет более мощный гематоэнцефалический барьер, по сравнению с ARC. Наиболее вероятно, что действие грелина на DA-нейроны VTA опосредуют афферентные проекции из других областей мозга, несущие в VTA сигналы: (1) ацетилхолина, (2) орексина, (3) глутамата, (4) эндогенных опиоидов, и (5) эндоканнабиноидов (рис. 3). Фармакологический и мутационный анализ показывают, что выключение любого из этих входов критически сказывается на активности мезолимбической DA-системы VTA – NAc.

 

Рис. 3. Множественные пути, контролирующие активность DA-нейронов VTA. DA-нейроны собирают и интегрируют информацию, приходящую по множеству каналов (ACh, OX, Glu, GABA, каннабиноиды, опиоиды), включая грелин. Несмотря на экспрессию GHSR в VTA, предполагается, что грелин непосредственно не действует на уровне VTA. Еще один мощный путь иннервации VTA образуют ACh-нейроны LDTg, которые имеют GHSR, и могут служить проводником грелинового сигнала в VTA. VTA — вентральная область покрышки, Chr — грелин, DA — дофамин, OX — орексин, Glu — глутамат, GABA — γ-аминомасляная кислота, eCB — эндогенные опиоиды, eOP — эндоканнабиноиды, ACh — ацетилхолин, LDTg — латеродорсальные ядра покрышки, PPTg — педункулопонтиновые ядра покрышки

 

ACh-ось LDTg – VTA

Хотя ацетилхолиновые рецепторы (AChRs — acetylcholine receptors) и проекции ACh-нейронов обнаруживаются по всему мозгу, тела ACh-интернейронов и проекционных ACh-нейронов находятся в основном в двух областях ствола мозга. ACh-систему ствола мозга образуют педункулопонтиновые ядра покрышки (PPTg — pedunculopontine tegmental nuclei) и латеродорсальные ядра покрышки (LDTg — laterodorsal tegmental nuclei), от которых разветвляются проекционные нейроны [89] (рис. 3).

ACh передает сигналы на два класса рецепторов, ионотропные nAChRs [90] и метаботропные mAChRs [91]. Мускариновые рецепторы относятся к GPCRs, которые связывают активность ACh с внутриклеточной сигнализацией. M1/3/5-R являются возбуждающими рецепторами (ассоциируются с Gq, активируют PLA2/C/D и повышают вход Са²⁺), а M2/4-R ассоциируются с Gi/o, ингибируют АС и снижают вход Са²⁺, то есть являются тормозными. M1/3/5-R располагаются преимущественно постсинаптически, а М2/4-R могут располагаться пресинаптически и снижать высвобождение нейропередатчика [92, 93].

Ионотропные nAChRs представляют собой лиганд-активируемые ионные каналы (проводящие возбуждающие токи) и встречаются в виде гомо/гетеро-комплексов, состоящих из α-субъединиц (2–7) и β-субъединиц (2–4). nAChRs не группируются на постсинаптических мембранах, прилегающих к участкам высвобождения ACh; а скорее рассредоточены по поверхности нейронов, включая пресинаптические терминали, тела клеток и даже аксоны. Учитывая свойства AChR, действие ACh в головном мозге расценивается как модулирующее. Регулируя возбудимость нейронов и синаптическую передачу, ACh координирует активность групп нейронов, изменяя их ответы на различного рода стимулы [91].

ACh-нейроны, берущие начало в LDTg, образуют один из мощных путей, иннервирующих VTA. Агонисты m/nAChR стимулировали импульсную активность нейронов среднего мозга, включая SN (A9) и VTA (A10) [94]. GHSR1a богато представлен в LDTg [10, 87]. На то, что GHSR1a локализуется именно на ACh-нейронах LDTg, указывает коэкспрессия GHSR1a и холинацетилтрансферазы (маркера ACh-нейронов) [95]. IP-введение грелина вызывает высвобождение ACh в VTA и DA-выброс в NAc [69], а антагонист GHSR1a блокирует оба этих эффекта. Сходная картина наблюдается при введении грелина непосредственно в LDTg [96].

Важную роль nAChR в регуляции оси VTA – NAc подтверждают наблюдения, что центральные (но не периферические) блокаторы nAChR снижают потребление пищи натощак, а также эффекты грелина на пищевое поведение, локомоторную активность и DA-выброс в NAc у мышей и крыс [24, 48, 68, 71]. Так, мекамиламин подавлял гиперфагию, индуцированную введением грелина в VTA, и способность вкусной пищи вызывать CPP [95]. Кроме того, введение грелина в LDTg стимулировало процессы, происходящие в ответ на и/или в ожидании вознаграждения, а именно высвобождение DA в NAc, и локомоторную активность [69]. Наряду с мекамиламином эти эффекты ингибировал α-conotoxin MII. Это позволило предположить, что α-conotoxin MII-чувствительные подтипы (α3β2, β3, α6) nACh-рецепторов VTA (отвечающие также за подкрепляющие свойства алкоголя) вовлечены в гедонические аспекты действия грелина [70].

Роль mAChR менее изучена. mACh-рецепторы VTA опосредуют побудительные мотивационные эффекты награды, в том числе пищевой [33]. Мускарин вызывал деполяризацию нейронов VTA in vitro [97], ACh и агонисты m/nAChR стимулировали активность DA-нейронов in vivo [94] и высвобождение DA в префронтальной коре и NAc [98, 99]; тогда как блокада mAChR предотвращала эти эффекты, а также оперантное поведение крыс по получении пищевой награды [100].

Приведенные данные свидетельствуют, что ACh участвует в поведении, связанном с вознаграждением; концентрация ACh в VTA возрастает во время еды, питья и самостимуляции LH [101]. Агонисты AChR вызывают CPP и снижают порог реакции стимуляции LH, тогда как антагонисты AChR оказывают противоположное действие [102, 103]; блокируют реакцию самостимуляции и снижают потребление пищи [101, 104]. При этом IP/IVC-введение грелина, наряду с эффектами в NAc и VTA, сопровождается высвобождением ACh в VTA [24, 68, 96]. Таким образом, ACh-нейроны LDTg соединяют циркулирующий грелин и DA-нейроны VTA, а ACh/DA-система вознаграждения рассматривается как важное звено в действии грелина на пищевое поведение [24, 54] (рис. 3).

OX-ось LH – VTA

Ключевую роль в регуляции процесса насыщения выполняют LH и прилежащие структуры мозга [105–108]. «Центр голода» LH содержит ряд популяций нейронов, некоторые из которых работают антагонистически. Важнейшими нейронами LH являются орексин-продуцирующие нейроны (ОХ-нейроны) и нейроны, вырабатывающие MCH (melanin-concentrating hormone — меланинконцентрирующий гормон) — MCH-нейроны. Оба типа нейронов тесно контактируют и взаиморегулируют друг друга [109].

ОХ-нейроны локализуются в узкой популяции клеток LH, тогда как их аксоны образуют широкую проекционную сеть, охватывающую различные структуры мозга, включая VTA и pFC [105, 110]. Пептидные гормоны орексин А и В образуются в результате протеолитического процессинга белка-предшественника. Рецепторы орексина (OX1R и OX2R) относятся к классу GPCRs. OX1R связан с Gq-субъединицей (активирующей PLC), а OX2R — с Gq или Gi/Go (ингибирующей АС) [111, 108]. В большинстве случаев активация OX1/2R приводит к входу Са²⁺ и возбуждению нейрона. OX1R и OX2R экспрессируются во всех отделах мозга [112–114].

ОХ-нейроны коэкспрессируют еще один возбуждающий медиатор — Glu (глутамат — glutamate) и активно эксплуатируют его для повышения нейротрансмиссии в нейронах-мишенях. Кроме того, 94 % ОХ-нейронов вырабатывают опиоидный нейропептид динорфин [115, 116]. OX1R также образует гетерокомплексы с KOR и CB1R (каннабиодный рецептор 1 — cannabinoid receptor 1) [117, 118], что допускает перекрестные взаимодействия ОХ с эндогенными опиоидами и эндогенными каннабиноидами.

ОХ-нейроны реагируют на широкий спектр нейротрансмиттеров и гормонов, включая NE, 5HT (5-hydroxytryptamine/serotonin), NPY, CCK (cholecystokinin — холецистокинин), ACh, Glu/GABBA [119] и CRH (corticotropin-releasing hormone — кортикотропин-рилизинг гормон) [120]. Наряду с прочими стимуляторами активацию ОХ-нейронов осуществляет грелин, поступающий в LH через фенестрированные капилляры, или аксональные терминали нейронов, накапливающие или секретирующие грелин. Некоторые исследования демонстрируют присутствие грелин-IR-гранул в непосредственном окружении ОХ-нейронов [121]. Клетки LH обильно экспрессируют GHSR1a [105], а ОХ-нейроны проявляют спайковую активность и экспрессию FOS (ядерный проонкоген) при экспозиции с грелином [122, 123]. Таким образом, OX-нейроны LH экспрессируют GHSR, активируются грелином и опосредуют, по крайней мере, некоторую часть орексигенных эффектов периферического грелина.

Другую группу нейронов LH составляют MCH-нейроны, продуцирующие ингибиторный пептид MCH и тормозной медиатор GABA. Мишенью MCH служат MCH-рецепторы 1/2, относящиеся к GPCRs. MCHR1 ассоциируется с различными G-белками (Gi/0, Gq/11) и его активация обычно приводит к снижению уровня сАМР и входящих Са-токов. MCH является сильнодействующим орексигеном. При однократном введении MCH повышает потребление пищи, а при хроническом — стимулирует рост жировой ткани. Животные МСН-KO/MCHR-KO или с абляцией МСН-синтезирующих нейронов отличаются устойчивостью к ожирению, вызванному диетой [124].

Реципрокное взаимодействие между ОХ-нейронами и MCH-нейронами LH [125] включает возбуждение MCH-нейронов в результате действия ОХ или Glu, секретируемых ОХ-нейронами [126] (рис. 4). В свою очередь, MCH и GABA, продуцируемые MCH-нейронами, снижают активность ОХ-нейронов у животных дикого типа и не влияют на активность ОХ-нейронов у мышей MCHR1-KO [127]. Грелин, действуя через GHSR1a OX-нейронов, смещает баланс в системе ОХ – МСН. Это приводит к повышению активности ОХ-нейронов. Кроме того, система ОХ – МСН реагирует на сигналы со стороны NPY-нейронов ARC, которые образуют проекции в LH.

 

Рис. 4. OX-ось LH – VTA. ОХ-нейроны — это возбуждающие нейроны, имеющие GHSR. Внутри LH взаимодействие ОХ-нейронов с MCH-нейронами включает активацию MCH-нейронов (через OX1R и NMDAR) и тоническое ингибирование ОХ-нейронов (через MCHR и GABAR) в отсутствие грелинового сигнала. Грелин и возбуждающие афференты растормаживают ОХ-нейроны. Активированные ОХ-нейроны стимулируют DA-нейроны VTA через OX1R и посредством секреции GLU. В свою очередь, DA-нейроны посылают позитивный фитбэк в отношении OX-нейронов. ОХ-нейроны продуцируют также тормозной опиоид — динорфин, имеющий рецепторы на DA-нейронах VTA и ауторецепторы на ОХ-нейронах LH. VTA — вентральная область покрышки, LH — латеральный гипоталамус, OX — орексин, OX1R — рецептор ОХ, DA — дофамин, Dyn — динорфин, MCH — меланин концентрирующий гормон, MCHR — рецептор MCH, KOR — каппа-опиоидный рецептор, NMDAR — рецептор N-метил-D-аспартата, D1R — D1-рецептор дофамина, Ghr — грелин, CHSR — рецептор, стимулирующий секрецию гормона роста, GLU — глутамат, Ach — ацетилхолин, GABAR — рецепторы ГАМК, MCHR — рецептор меланоцит-концентрирующего гормона, NE — норадреналин, 5HT — 5-hydroxytryptamine/serotonin, CRH — кортикотропин-рилизинг гормон (кортиколиберин)

 

Однако наиболее важные последствия активации ОХ-нейронов заключаются в стимуляции DA-нейронов VTA (рис. 3), обильно экспрессирующих OX1R [128]. Введение ОХА в VTA увеличивает уровни внеклеточного DA в областях мозга (pFC, NAc), получающих DA-проекции из VTA [129]. Наряду с ОХ, важную роль в активации DA-нейронов VTA при действии пищевых стимулов играет Glu-трансмиссия, опосредованная ОХ-нейронами LH, нарушение которой критически сказывается на спайковой активности нейронов VTA и уровне DA в NAc [86, 88, 130, 131].

Роль ОХ-нейронов в механизмах пищевого подкрепления

Пищевое поведение является типичным примером мотивированного поведения, которое вызывается стимулами, предсказывающими близость получения пищи, а также гуморальными сигналами о низком энергетическом балансе. Первоначально ОХ был отнесен к факторам, регулирующим пищевое поведение, поскольку ОХ-нейроны локализуются в области LH, известной как «центр голода». У крыс поражения в этой области вызывают анорексию, а электростимуляция приводит к перееданию и ожирению [132]. Орексигенный эффект ICV-введения OXA и OXB у крыс был впервые описан в 1998 г. Тогда же было установлено, что синтез мРНК про-ОХ повышается у голодных животных [133]. Последующие исследования показали, что ОХА стимулирует потребление пищи при локальном введении в PVN, DMH (dorsomedial hypothalamus — дорсомедиальный гипоталамус), LH или NAc [134–136] дозозависимым образом [137]. Кроме того, экспрессия гена про-ОХ повышается при инсулиновой гипогликемии [138]. Важно отметить, что ОХА/В увеличивают не только потребление пищи, но и расход энергии; усиление ОХ-сигналинга обычно приводит к повышению локомоции и снижению массы тела [139]. Фармакологический анализ позволяет предположить, что OX2R играет важную роль в регуляции сна — бодрствования, тогда как функции OX1R преимущественно связаны с пищевым поведением [140].

Гиперфагический эффект ОХА/В блокируется при нарушении ОХ-сигнализации. IVC-введение антисыворотки к ОХ или антагониста OX1R снижает потребление пищи [141, 142], а абляция ОХ-нейронов и деплеция гена Ох вызывают гипофагию у мышей [138, 143]. Фармакологическая блокада OX1R подавляет переедание у сытых крыс [144], а антагонист OX1R при IP-введении дозозависимо повышает наступление сытости (переход от кормления к отдыху) у крыс, получавших ОХА IVC [145].

Как известно, грелин повышает привлекательность вкусной пищи, стимулируя активность DA-нейронов VTA [86]. Сходный эффект на DA-нейроны VTA оказывают ОХА и ОХВ [128]. Для эффективного действия грелина на систему подкрепления требуются интактные ОХ-нейроны, поскольку фармакологическая блокада OX1R или дефицит ОХ предотвращают грелин-индуцированное повышение подкрепляющих свойств богатой жирами пищи в тестах CPP и оперантного обучения у мышей [146]. Кроме того, грелин-индуцированную гиперфагию можно ослабить с помощью анти-ОXA/B IgG [121].

Система ОХ играет важную роль в гедонистических аспектах питания и механизмах вознаграждения [107, 119, 140]. Центральное введение OXA повышает мотивацию к получению сладостей или шоколада у крыс и мышей [147, 148]. Количество FOS-позитивных OX-нейронов в LH увеличивается при голодании [149] или введении грелина [150], при опиоидной гиперфагии [151], в ответ на сигнал, ассоциированный с вкусной пищей [152], сексом [153]; а также при формировании CPP, обусловленной получением пастилы, кокаина или морфина [154]. Эти эффекты блокировались антагонистом OX1R [148, 151, 154]. Антагонист ОХ1R также нарушал оперантное поведение с пищевым подкреплением, но не влиял на воспроизведение этой реакции при повторном предъявлении пищевых гранул или IVC-введении ОХА [155]. Действительно, IVC/intra-VTA-введение ОХA восстанавливало угашенное поведение (CPP) по поиску пищи и психостимуляторов у грызунов [154]. ОХА при ICV-введении стимулировал (а антагонист OX1R блокировал) оперантное поведение по получению вкусной пищи или кокаина [131]. Мыши, IP получавшие антагонист OX1R, и в меньшей степени OX-KO-мыши демонстрировали сниженное оперантное поведение по получению пищи [156]. Приведенные данные позволяют предполагать, что ОХ-нейроны служат проводниками грелинового сигнала в VTA как при метаболическом, так и при гедоническом питании.

Нейроны NPY

Если OX-нейроны LH образуют «центр голода», то ключевую роль в регуляции энергетического баланса и потреблении пищи играют нейроны ARC, образующие «центр регуляции аппетита». Грелин контролирует метаболическое и гедоническое питание путем активации нейронов ARC, вырабатывающих NPY и AgRP (Agouti-related protein — белок, родственный агути). Так, NPY стимулирует формирование CPP при введении в NAc [157], а инфузия антагониста Y1R (рецептора NPY) в VTA подавляет грелин-индуцированное потребление пищи и подкрепляющие свойства сахарозы [158].

Фармакологическими и генетическими исследованиями показано, что важнейшими эффекторами грелина в мозге являются NPY/AgRP-нейроны ARC. 94 % NPY/AgRP-нейронов экспрессируют GHSR1a [159], а благодаря непосредственной близости к циркумвентрикулярной области eminentia mediana (со слабым или модифицированным гемато-энцефалическим барьером), эти нейроны воспринимают сигнал периферического грелина и проецируют его в другие отделы мозга.

Грелин и агонисты GHSR1a стимулируют экспрессию FOS и импульсную активность NPY-нейронов на срезах мозга [14, 160, 161]. При этом 90 % FOS-позитивных нейронов экспрессируют NPY в ответ на действие грелина [162]. Фармакологическая блокада или деплеция Ghsr предотвращают грелин-индуцированную экспрессию NPY в нейронах гипоталамуса [163], а орексигенное действие грелина блокирует Ig против NPY, а также антагонисты Y1R [164].

Система NPY – OX

В ответ на действие грелина NPY-нейроны продуцируют NPY и GABA, которые тонически ингибируют нейроны-мишени — MCH-нейроны и OX-нейроны LH (рис. 5). Так, запись patch-clamp на срезах гипоталамуса мыши показала, что NPY вызывает деполяризацию и снижает частоту спайков ОХ-нейронов [165]. Однако в большинстве моделей действие NPY связывают с возбуждением ОХ-нейронов LH [166–168], тем более что при центральном введении как NPY, так и OX повышают потребление пищи [133].

 

Рис. 5. AgRP подавляет анорексигенные MC3/4-рецепторы нейронов PVN, а NPY-нейроны ARC растормаживают ОХ-«нейроны аппетита» LH. В ответ на действие грелина NPY-нейроны посылают ингибирующие сигналы в LH, способствующие активации ОХ-нейронов. NPY инактивирует тормозные MCH/GABA-нейроны LH и вставочные GABA-нейроны за пределами LH, тонически ингибирующие ОХ-нейроны. Система NPY – ОХ усиливается в результате позитивного фитбэка со стороны ОХ-нейронов. Кроме того, грелин непосредственно стимулирует ОХ-нейроны LH, экспрессирующие GHSR. В свою очередь, ОХ-«нейроны аппетита» образуют проекции в VTA и проводят грелиновый сигнал к DA-нейронам мезолимбической системы, отвечающим за контроль эмоций и вознаграждение. ARC — дугообразное ядро, PVN — паравентрикулярное ядро, LH — латеральный гипоталамус, VTA — вентральная область покрышки, NPY — нейропептид Y, Y1R — рецептор нейропептида Y, AgRP — пептид семейства агути, Glu — глутамат, GABA — ГАМК, OX — орексин, DA — дофамин, αMSH — α-меланоцит-стимулирующий гормон/меланокортин, MC4R — рецептор меланокортина, MCH — меланин концентрирующий гормон, MCHR — рецепторы MCH, GHSR — рецептор грелина, AgRP — аргирофильный рецепторный протеин

 

В соответствии с этим рассматриваются альтернативные пути активирующего действия NPY на ОХ-нейроны. В частности, предполагается, что NPY-нейроны могут иметь дополнительные мишени в виде GABA-нейронов, за пределами LH, возможно в области PVN [169], блокада которых способствует растормаживанию ОХ-нейронов (рис. 4). Так, NPY снижает высвобождение GABA на ОХ-клетки, вероятно, за счет воздействия на обширное соматодендритное поле GABA-нейронов [165]. Кроме того, клетки LH экспрессируют GHSR1a, и ОХ-нейроны имеют собственный вход для грелинового сигнала [105, 122, 123]. В целом, действие грелина в ARC и LH приводит к возбуждению ОХ-нейронов и стимуляции DA-оси VTA – NAc.

VMH как центр насыщения

Исследователи пищевого поведения определяют VMH как «центр насыщения», основываясь прежде всего на том, что разрушение VMH вызывает гиперфагию, ожирение и гипергликемию [170, 171]. Уже само определение «центр насыщения» предполагает, что VMH получает сигналы голода и сигналы сытости, и интерпретирует их в соответствующие паттерны нейрональной активности. VMH в полной мере соответствует этим критериям. Действительно, нейроны VMH экспрессируют рецепторы MC3/4R, GABAR, D1/2R, H1R, CB1R, OX1/2R, Y1/5R, CRH2R, IR, LepR, GHSR1 [172] и получают сигналы от периферических гормонов, а также сигналы нейропептидов и нейротрансмиттеров посредством межнейрональных взаимодействий.

VMH непосредственно воспринимает сигналы периферических гормонов (лептин, инсулин, грелин) через систему желудочков мозга. Молекулы спинномозговой жидкости могут проникать в VMH через стенку третьего желудочка, с которым VMH образует непосредственный контакт. Например, IR-грелин в больших количествах обнаруживался в VMH после IVC-инъекции [173]. Кроме того, проводниками сигналов циркулирующих гормонов в VMH могут служить NPY/POMC-нейроны ARС.

VMH — место входа терминалей из ARC и из других областей мозга. Получая и посылая множественные проекции, VMH имеет разветвленную цитоархитектуру. Нейроны VMH образуют пять основных путей (дорсальный, ростральный, латеральный, вентрокаудальный и дорсокаудальный), иннервирующих различные гипоталамические и экстрагипоталамические ядра [174]. Например, нейроны VMH проецируются в ядро ложа терминальной полоски (BNST — bed nucleus of the stria terminalis), область, участвующую в вегетативном контроле гомеостатических функций и интеграции стрессоров [175]. Картирование нейронов VMH показало высокий уровень разветвления как входящих, так и исходящих проекций, охватывающих до 30 различных областей мозга с высокой степенью двунаправленности, включающей как прямую, так и непрямую обратные связи [176]. Нанесение инсулина, PACAP, CRH и OX на срезы VMH повышало осцилляцию нейронов, а экспозиция с NPY, CCK, CART, лептином, галанином и грелином — снижала [177].

Кроме того, клетки VMH содержат автономную грелин-зависимую сенсорную систему, контролирующую уровень ATP при голодании и дефиците энергии [178]. Повышение расхода ATP стимулирует накопление AMP, который служит аллостерическим активатором AMPK (AMP — activated protein kinase). В свою очередь, AMPK через свои белки-эффекторы повышает окисление жирных кислот — резервных источников ATP. Фармакологическая стимуляция AMPK повышает потребление пищи [179, 180], а блокада — снижает [181]. Предполагается, что система GHSR – AMPK стимулирует сигнальные пути CPT1 (carnitine palmitoyltransferase I), регулирующие продукцию GABA на метаболическом уровне [182].

В целом, VMH выступает как «узел связи», интегрирующий входящие сигналы и передающий их далее [172]. Однако пока непонятно содержание выходной информации, посредством которой VMH координирует работу других областей мозга, связанных с пищевым поведением. На роль универсального связующего звена могут претендовать GABA и Glu. Так, POMC-нейроны (pro-opiomelanocortin) ARC получают возбуждающе входы со стороны Glu-нейронов PVN [183].

ARC — «центр регуляции аппетита»

«Центр регуляции аппетита» ARC содержит две популяции нейронов: (1) «нейроны голода», продуцирующие NPY и AgRP и (2) «нейроны сытости», продуцирующие POMC и CART (cocaine and amphetamine regulated transcript — транскрипция, регулируемая кокаином и амфетамином). POMC-нейроны обладают анорексигенными свойствами, поскольку POMC-KO приводит к гиперфагии и ожирению у мышей [184], а активация POMC-нейронов подавляет потребление пищи и стимулирует расход энергии [185, 186].

Центральная система меланокортина

Попадая в ткани-мишени, проопиомеланокортины подвергаются процессингу, превращаясь в опиоидные пептиды, меланокортины, адренокортикотропные гормоны (ACTH — adrenocorticotropic hormone) или липотропные гормоны [187]. Из трех меланокортинов (α, β и γ) наиболее выраженное анорексигенное действие проявляет «медиатор насыщения» αMSH (α-melanocyte-stimulating hormone) [188]. Рецепторы меланокортинов MCRs (1–5) относятся к GPCRs, активирующим AC/PLC. MC2R является рецептором ACTH в коре надпочечников, а MC3/4Rs экспрессируются в мозге и связывают αMSH [189]. MC3/4R проявляют конституционную активность, более выраженную у MC4R [190]. Обратным агонистом MC3/4R служит AgRP, продуцируемый в ответ на действие грелина [191]. Фармакологическая блокада MC3/4R или дефицит MC4R приводит к гиперфагии и ожирению у мышей и крыс [192–195]. POMC-нейроны, их продукты (α/β/γ-MSH), вместе с MC3/4R и их функциональным антагонистом AgRP, образуют центральную систему меланокортина [189, 196] (рис. 6).

 

Рис. 6. Меланокортины регулируют активность DA-нейронов. Гормон голода грелин стимулирует NPY/AgRP-нейроны ARC и подавляет активность POMC-нейронов. В ответ на получение пищи гормоны сытости (лептин и инсулин) выключают орексигенные NPY/AgRP-нейроны и включают анорексигенные POMC-нейроны ARC. В тканях-мишенях продукты POMC-нейронов превращаются в ACTH, опиоидные пептиды и меланокортины (α, β и γ). Медиатор насыщения α-меланокортин/αMSH взаимодействует с двумя типами рецепторов MC3R и MC4R, локализованными преимущественно в VTA и NAc. MC3/4R обладают конституционной активностью, которую при дефиците пищи ингибирует AgRP. Стимуляция MC3R-VTA приводит к возбуждению DA-нейронов VTA, а стимуляция MC4R-NAc — к подавлению активности DA-нейронов VTA в результате возбуждения нисходящих GABA-нейронов NAc. ARC — дугообразное ядро, VTA — вентральная область покрышки, NAc — прилежащее ядро, NPY — нейропептид Y, AgRP — агути-пептид, POMC — про-опиомеланокортин, αMSH — α-меланоцитстимулирующий гормон, MC3/4R — рецепторы меланокортинов, IR — инсулиновый рецептор, LEPR — лептиновый рецептор, GHSR — грелиновый рецептор, Ghr — грелин, Ins — инсулин, Lept — лептин, GABA — ГАМК, DA — дофамин, Y1R — рецептор к нейропептиду Y

 

Наиболее важными мишенями αMSH являются: MC3/4R-Glu-нейроны PVH, POMC-нейроны ARC (где MC3R выполняет функции ингибирующего ауторецептора), а также MC4R-DA-нейроны VTA и MC3R-Glu-нейроны NAc.

Меланокортины стимулируют DA-нейроны VTA в ответ на получение пищи

Мы начали обзор с DA-нейронов мезолимбической системы, играющих ключевую роль в процессах мотивации и подкрепления. Затем мы рассмотрели грелин-зависимые пути активации DA-системы VTA – NAc, включающие: прямое действие грелина на DA-нейроны VTA и действие через ACh-нейроны LDTg. Еще один путь образует система NPY-нейроны ARC – ОХ-нейроны LH, в которой грелин может стимулировать оба ее компонента. Вовлечение этих путей при повышении уровня грелина (в ответ на дефицит питательных веществ или стресс) стимулирует мотивацию к потреблению пищи или получению непищевой награды. Как уже упоминалось, процессы мотивации и подкрепления неразрывно связаны. Для формирования мотивации необходим хотя бы один первичный подкрепляющий эффект. В случае пищевого поведения подкрепляющим стимулом служит получение пищи, а его нейрохимическим коррелятом — активация DA-нейронов мезолимбической системы. Однако при получении пищи активация DA-нейронов осуществляется по грелин-независимому механизму; грелиновый сигнал голода перестает действовать, и на его смену приходят сигналы насыщения (лептин, инсулин), действие которых опосредует система меланокортинов.

Ключевую роль в стимуляции DA-нейронов при получении пищевой награды играют проекции POMC-нейронов ARC в эмоциогенные структуры мозга — VTA и NAc [197, 198]. Эти проекции заканчиваются на MC3/4Rs [199, 200], эндогенными агонистами которых служат α-, β- и (1–3) γMSH, а эндогенным антагонистом — AgRP (рис. 6). AgRP-нейроны и POMC-нейроны иннервируют одни и те же области мозга; IR-AgRP/POMC и экспрессия MC3R демонстрируют сходные картины распространения [201].

Проекции нейронов POMC в VTA определяются у мышей, экспрессирующих флуоресцентный белок DsRed под контролем промотора Pomc [202], а иммуногистохимические исследования подтвердили наличие волокон POMC, расположенных между DA-нейронами внутри VTA [203]. Большинство D2R-позитивных клеток VTA экспрессируют MC3R и в меньшей степени MC4R [204], тогда как D1/2R-позитивные нейроны NAc экспрессируют преимущественно MC4R [205]. Локализация MC3/4R и AgRP/POMC-продуцирующих терминалей в окружении DA-нейронов создает условия для меланокортин-зависимой регуляции оборота DA в клетках VTA и NAc.

На срезах мозга αMSH стимулировал деполяризацию и повышал частоту спонтанных спайков DA-нейронов VTA [203]. Сходным образом γMSH увеличивал скорость возбуждения MC3R-экспрессирующих нейронов VTA [204]. Введение αMSH или γ1MSH внутрь VTA увеличивало оборот DA в NAc [206–209], эффект αMSH критически зависел от MC4R [208], а продолжительное (14 дней) IVC-введение синтетического аналога αMSH (melanotan II) стимулировало экспрессию D1R в NAc, D2R в VTA и SN [210]. Таким образом, «гормоны насыщения» меланокортины могут регулировать активность DA-нейронов и высвобождение DA в NAc путем активации MC3/4-рецепторов VTA [197].

Фармакологический анализ свидетельствует, что ключевую роль в стимуляции мотивационного поведения играет MC3R, а не MC4R. Так, IVC-введение αMSH (агониста MC3/4R) уменьшало количество нажатий на рычаг для получения гранул сахарозы при оперантном кондиционировании [205]. Однако когда MC4R блокировали предварительным введением избирательного антагониста MC4R (HS014), то мотивация к сахарозе в ответ на IVC-введение αMSH повышалась. Это позволило допустить противоположные роли MC3R-VTA и MC4R-NAc в регуляции мотивации к сладкому. Действительно, если вводить αMSH непосредственно в VTA (где экспрессируется преимущественно MC3R), то мотивация к сахарозе (но не потребление стандартного корма или сахарозы при свободном доступе) повышается; тогда как введение αMSH в NAc (где экспрессируется преимущественно MC4R) приводит к снижению мотивационного поведения [204]. Сходная картина наблюдалась при действии эндогенного антагониста MC3/4R — AgRP. При IVC-введении AgRP значительно увеличивал количество активных нажатий на рычаг [205], тогда как при intra-VTA-введении AgRP снижал мотивацию к сахарозе [190]. В отличие от αMSH и AgRP (эффекты которых зависят от места введения) селективный агонист MC3R (γMSH) дозозависимо стимулировал оперантное поведение по получении гранул сахарозы как при IVC-введении, так и при введении в VTA [204].

Генетические исследования подтверждают критическую роль MC3R в регуляции DA-нейронов и мотивации к гедоническому питанию. Самки MC3R-KO-мышей отличались низким уровнем DA в VTA и слабо потребляли раствор сахарозы, по сравнению с диким типом [211], а MC3R-дефицитные мыши демонстрировали сниженное влечение к шоколаду [212].

Таким образом: (1) активация MC3R-VTA стимулирует мотивацию к вкусной пище, тогда как (2) активация MC4R-NAc снижает мотивацию. (3) Активация MC3R избирательно повышает мотивацию к сладкому (а не стимулирует гиперфагию), поскольку оба меланокортина (α- и γMSH) не влияли на потребление сахарозы или лабораторного корма в условиях свободного доступа [204, 205]. (4) MC3-рецепторы VTA усиливают подкрепляющие свойства сахарозы DA-зависимым образом, поскольку предварительное введение антагониста D1/2R (α-flupenthixol) предотвращало эффекты α- и γMSH [191, 190].

Интересно, что даже при установлении положительного энергетического баланса (выключении NPY и ОХ-нейронов и прекращению метаболического питания) мотивация к сладкому не прекращается за счет меланокортин-зависимой активации MC3R-VTA. Это может служить дополнительным механизмом, поддерживающим гедонический тип потребления пиши.

Приведенные данные свидетельствуют, что меланокортины, продуцируемые POMC-нейронами, стимулируют мотивацию к потреблению сладкой пищи путем воздействия на MC3-рецептор DA-нейронов VTA [198]. При этом меланкортины способны к тонкой регуляции пищевого поведения в зависимости от места действия; стимуляция MC3-рецептора VTA способствует усилению мотивации к пищевому вознаграждению, а стимуляция MC4-рецептора NAc оказывает противоположный эффект [205]. Можно предположить, что последовательная активация MC3R-VTA и MC4R-NAc ограничивает во времени фазовую активность DA-нейронов. Если MC3R-VTA стимулирует DA-нейроны, то MC4R-NAc может их инактивировать посредством нисходящих моносинаптических GABA-нейронов NAc (рис. 6).

Гомеостатическое и гедонистическое питание

В головном мозге функционируют несколько путей, контролирующих потребление пищи, один из которых гомеостатический, а другой — гедонистический [188, 213]. У животных гомеостатическое питание направлено на поддержание энергетического баланса при потреблении стандартного лабораторного корма; тогда как при гедонистическом питании основную роль начинает играть система вознаграждения, и на первый план выходят вкусовые качества пищи. Предполагается, что такое пищевое поведение активирует мезолимбическую систему мозга и снижает активность HPA-оси, ослабляя стрессовую реакцию, о чем свидетельствует снижение уровня кортикостерона [214].

Вовлечение механизмов вознаграждения при потреблении пищи в первую очередь ассоциируется с работой ОХ-нейронов, образующих обширные проекции к DA-нейронам VTA [4, 128, 215, 216]. В этом плане ОХ-нейроны формируют связь между гомеостатическим и гедоническим типами питания, оба из которых сопровождаются выработкой DA в NAc. Однако потребление вкусной еды значительно сильнее стимулирует накопление DA в NAc, чем обычный лабораторный корм [217]. При этом гедонистическое питание способствует формированию павловского условного рефлекса (секреция DA в ожидании приема вкусной пищи), а также оперантных форм поведения, направленных на поиск и получение гедонистических стимулов. Более того, переедание в течение длительного времени вызывает те же мозговые эффекты, что и наркотики [218].

Таким образом, при гедонистическом питании формируется положительная обратная связь, которая усиливается при каждом приеме вкусной пищи. Еще более выраженное привыкание формируется при употреблении аддиктивных субстанций, таких как никотин, алкоголь и психостимуляторы [107]. В противоположность этому, при гомеостатическом питании отрицательную обратную связь осуществляют периферические гормоны лептин и инсулин, снижающие активность орексигенных NPY/AgRP-нейронов при достижении положительного энергетического баланса.

Грелин контролирует оба типа питания. При гомеостатическом потреблении пищи грелин выступает как медиатор дефицита энергии, управляя гипоталамическими системами ARC – VMH и ARC – PVN. При гедонистическом питании на первый план выступают функции грелина, связанные с регуляцией ОХ-нейронов LH и активацией DA-оси VTA – NAc.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

• Грелин вырабатывается в ответ на дефицит питательных веществ, и выступает как предиктор пищевой или иной награды.
• Грелин обладает свойствами «субстратов вознаграждения»: секреция грелина увеличивается при ожидании пищевой награды; увеличение или снижение секреции грелина стимулирует или ингибирует оперантное поведение, связанное с вознаграждением; подъем уровня грелина усиливает эффекты других подкрепляющих субстанций.
• Ключевую роль в механизмах мотивации/подкрепления играют DA-нейроны VTA, посылающие проекции в NAc. В ответ на или в ожидании получения пищи происходит фазовый выброс DA в NAc.
• Грелин регулирует DA-систему вознаграждения на нескольких уровнях, воздействуя на афферентные пути, иннервирующие DA-нейроны VTA.
• Некоторые данные указывают, что грелин может непосредственно активировать DA-нейроны VTA, экспрессирующие рецепторы грелина.
• Грелин непосредственно стимулирует ACh-нейроны LDTg, образующие возбуждающие проекции в VTA. ACh/DA-система вознаграждения рассматривается как важное звено в действии грелина на пищевое поведение.
• Грелин непосредственно стимулирует ОХ-нейроны LH.
• Грелин непосредственно стимулирует NPY-нейроны ARC. В свою очередь, NPY-нейроны снижают тоническое ингибирование OX-нейронов MCH/GABA-нейронами LH и GABA-интернейронами, находящимися за пределами LH.
• DA-опосредованная мотивация к потреблению пищи стимулирует как метаболическое, так и гедонистическое питание.
• При метаболическом питании достижение положительного энергетического баланса сопровождается угасанием грелинового сигнала. Одновременно ОХ-нейроны (и поддерживающие их NPY-нейроны) получают стоп-сигнал со стороны периферических гормонов, лептина и инсулина. В результате продукция орексигенных гормонов NPY и OX останавливается, и прекращается грелин-зависимая стимуляция DA-нейронов VTA.
• Гормоны насыщения (лептин, инсулин) стимулируют продукцию производных POMC — меланокортинов (α/β/γ-MSH), обладающих анорексигенным действием в отношении стандартного лабораторного корма.
• На фоне меланокортинов некоторое время сохраняется мотивация к потреблению вкусной пищи (гранул сахарозы у крыс). Это происходит за счет стимуляции DA-нейронов через MC3R-VTA. Дальнейшее распространение меланокортинового сигнала приводит к активации MC4R-NAc и подавлению активности DA-нейронов VTA посредством нисходящих моносинаптических GABA-нейронов NAc.
• В отличие от метаболического, гедонистическое питание способствует формированию павловского условного рефлекса (секреции DA в ожидании приема лакомств). В результате формируется положительная обратная связь, которая усиливается при каждом приеме вкусной пищи.
• Понимание грелиновых механизмов подкрепления может дать ключ к комплексному решению проблем ожирения, диабета, депрессии, патологического переедания и злоупотребления аддиктивными субстанциями

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

About the authors

Boris A. Reikhardt

Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: reihardt@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3371-9161
SPIN-code: 8980-1073

Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher

Russian Federation, Saint Petersburg

Petr D. Shabanov

Institute of Experimental Medicine

Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-code: 8974-7477

Dr. Med. Sci. (Pharmacology), Professor, Head of the Department

Russian Federation, Saint Petersburg

References