Email this article 
Effects of kisspeptin analogues on the behavior of Danio rerio
- Authors: Lebedev A.A.1, Blazhenko A.A.1, Goltz V.A.1, Devyashin A.S.1, Lebedev V.A.1, Kazakov S.V.1, Bayramov A.A.1,2, Khokhlov P.P.1, Bychkov E.R.1, Shabanov P.D.1
-
Affiliations:
- Institute of Experimental Medicine
- Almazov National Medical Research Centre
- Issue: Vol 20, No 2 (2022)
- Pages: 201-210
- Section: Original articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/RCF/article/view/110401
- DOI: https://doi.org/10.17816/RCF202201-210
- ID: 110401
Cite item
Open Access
Access granted
Subscription or Fee Access
Abstract
BACKGROUND: Previously has been shown that fish kisspeptin 1 (Kiss1) acts on the brain’s serotonin system to reduce anxiety-phobic reactions in Danio rerio. The kissspeptin gene (kiss1) of teleost fish is also a conservative orthologue of the kissspeptin gene (KISS1/Kiss1) of mammals.
AIM: In this work we investigated the possible anxiolytic effect of mammalian kisspeptin analogs Kiss1 in Danio rerio in comparison with antidepressants of the serotonin-type of action.
MATERIALS AND METHODS: A novelty test was used: the fish was first placed in a beaker with a dissolved pharmacological substance (or H2O), and then in a viewing tank for 6 min, where the trajectory of movement, the length of the path, the number of movements to the upper part of the tank, the time spent in the lower part of the tank, number and time of the “freezing” were automatically recorded.
RESULTS: It is shown that, in response to the novelty of being placed in a viewing tank, fish react by moving to the bottom, increasing friezing, and reducing the number of movements to the upper half of the tank. Against the background of antidepressants clomipramine, paroxetine or trazodone (0.5–1 mg per 1 l of water), the fish were not only in the lower, but also in the upper part of the viewing tank. The average path length did not change significantly. The time in the lower part of the tank decreased by more than 2 times compared with the control group of animals and showed a dose-dependent effect. The number of movements to the upper part of the tank per experience increased significantly. Mammalian kisspeptin analogues Cloud Clone (USA) in a dose 0.01–1 mg per 1 l of water caused a similar patterns of behavior in fish in response to novelty. At the same time, the effects of kisspeptin analogs were lower than those of antidepressants. The most effective dose for the action of the studied kisspeptin analogs was 0.1 mg per 1 l of water.
CONCLUSIONS: Thus, mammalian kisspeptin analogs Kiss1 reduce anxiety-phobic responses to novelty in Danio rerio. Data on the unidirectional effects of mammalian kisspeptin analogs and serotonin-type antidepressants support the potential role of Kiss1 in modulating serotonin-dependent behaviours in Danio rerio. The data obtained support the hypothesis that kisspeptin may be involved in the regulation of anxiety-phobic states, apparently to maintain the emotional aspects of reproductive behavior, such as sexual motivation and arousal.
Keywords
Full Text
АКТУАЛЬНОСТЬ
Кисспептин — гипоталамический нейропептид, пептидный продукт гена KISS-1 и эндогенный агонист рецептора Kiss1(Kiss-R). Кисспептин, действуя центрально, стимулирует секрецию гонадолиберина (GnRH). Он взаимодействует с другими нейропептидами для генерации GnRH, а также играет определенную роль в регуляции полового поведения [1]. Источником кисспептина служит пептид, состоящий из 145 аминокислот (препрокисспептин), который затем трансформируется в его непосредственный предшественник кисспептина, состоящий из 54 аминокислот. Из кисспептина-54 в дальнейшем синтезируются пептиды кисспептин-14, кисспептин-13 и кисспептин-10 [2]. Нейроны кисспептина присутствуют в гипоталамической области, но их нейронные мишени не ограничиваются только гипоталамусом [3]. Более того, недавние исследования на млекопитающих показали экспрессию Kiss1 в нескольких областях мозга, включая медиальную миндалину [4]. В то же время информация о потенциальной роли экстрагипоталамических Kiss-R остаются ограниченными. У костистых рыб идентифицированы два гомологичных гена (kiss1 и kiss2), кодирующие кисспептин [5]. Ген kiss1 — консервативный ортолог гена Kiss1 млекопитающих, тогда как ген kiss2 был обнаружен в ядрах гипоталамуса только у позвоночных, не являющихся млекопитающими, включая земноводных и костистых рыб [6]. У рыбок Danio rerio мРНК kiss1 и kissr1 преимущественно экспрессируются в вентральной уздечке (vHb) [7]. У позвоночных, не являющихся млекопитающими, дорсальная уздечка (dHb) и vHb гомологичны медиальной (mHb) и латеральной (LHb) уздечке у млекопитающих [8]. LHb у приматов регулирует поведение избегания наказания [9], а у грызунов она контролирует тревогу и страх [10]. Это позволяет предположить, что vHb не млекопитающих, гомологичная LHb млекопитающих, может модулировать реакцию страха. Кроме того, vHb проецирует нейронные волокна Kiss1 на медиальные ядра шва (MR) [7], где располагаются серотонинергические нейроны у Danio rerio [11]. Эти данные указывают на потенциальную роль Kiss1-Kiss-R1 уздечки в модуляции серотонин-зависимых функций, таких как тревога и страх. Роль Kiss1 в управлении тревогой и страхом впервые была показана в исследованиях O. Satoshi и соавт. [12].
Цель. Поскольку ген kiss1 у костистых рыб — консервативный ортолог гена Kiss1 млекопитающих, участвующий в регуляции тревоги и страха, мы сделали предположение о возможном анксиолитическом действии аналогов кисспептина Kiss1 млекопитающих у Danio rerio и сравнили их с веществами серотонинового действия, в частности, антидепрессантами. В настоящем исследовании для изучения тревоги и страха мы использовали тест новизны, описанный в наших предыдущих публикациях [13, 14].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Выбор животных. В работе использованы 138 половозрелых рыб Danio rerio (zebrafish) в возрасте 6–8 мес. (молодые половозрелые животные, жизненный цикл до 5 лет) фирмы «Аква Питер», выращенные в ФГБНУ «ИЭМ» — Danio rerio, дикий тип (wild type). Для тестирования использовали интактных животных после двухнедельного периода адаптации к помещению и аквариумам водоизмещением 40 л по 20–30 животных в каждом. Температуру воды 25–27 °C поддерживали постоянно. Животных содержали в стандартных условиях светового режима (8:00–20:00) при температуре помещения 22 ± 2 °C, кормили дважды в день стандартным кормом «Tetramin tropical flakes».
Тест стресса новизны. Для экспериментов оценки новизны применяли стандартный просмотровый аквариум, используемый для изучения тревожно-фобических реакций у Danio rerio [15, 16]. Он имел водоизмещение 1,5 л, трапециевидную форму, высоту 15 см и ширину 7 см. Длина аквариума в основании составляла 22 см, в верхней части — 28 см. Такая конструкция позволяет минимизировать латеральные движения рыбки и свободно наблюдать за вертикальными и горизонтальными движениями. Поскольку данный поведенческий тест основывается главным образом на инстинкте поиска защиты от незнакомой обстановки погружением на дно [17, 18], аквариум был разделен чертой на две равные части — верхнюю и нижнюю. Рыбка помещалась сначала в мерный стакан водоизмещением 200 мл с растворенным фармакологическим веществом (или водой) на 5 мин, затем в предстартовый аквариум с водой (10 × 10 × 10 см) на 5 мин и далее в просмотровый аквариум на 6 мин, где регистрировали двигательную активность за опыт (длина трека рыбки), число переходов в верхнюю и нижнюю половины аквариума и время нахождения в них. Автоматически регистрировали число и время паттернов «фризинг» (обездвиживание или «примерзание») за опыт, которые обычно наблюдаются при стрессе новизны и отражают уровень тревожности животного [19]. Поведение регистрировали автоматически с помощью системы NoldusEthoVision XT7, которая позволяет просмотреть видеотреки рыбки. Система дает возможность как снимать показания в цифровом выражении, так и визуально контролировать видеотрек. Весь период наблюдения непрерывно регистрировался, при помощи программы шла запись траектории движения (см. рисунок).
Рисунок. Примеры поведенческих ответов Danio rerio на введение антидепрессантов и аналогов кисспептина: a — контроль (интактные); b — кломипрамин в дозе 0,5 мг на 1 л воды; с — KS1 0,1 мг на 1 л воды
Фармакологические вещества. Для фармакологического анализа использовали аналоги кисспептина Kiss1 млекопитающих Сloud Clone (США): KS1, KS2 и KS3 — короткопептидные аналоги нативного кисспептина-54, структурный профиль которых состоял из 9–14 аминокислотных остатков, начиная от С-концевой амидной группы пептида. Пептиды были модифицированы в N-концевой части молекулы в позиции 9 (KS1), 11 (KS2) и 13 (KS3) с заменой на другие аминокислоты (Glu, Asp), для улучшения их физико-химических свойств при хранении в виде раствора и повышения биологической активности и биодоступности в организме. Аналоги кисспептина растворяли в воде для аквариумов и применяли в трех дозах: 1) 0,01 мг на 1 л воды; 2) 0,1 мг на 1 л воды; 3) 1 мг на 1 л воды. Кломипрамин в двух дозах: 1) 0,5 мг на 1 л воды; 2) 1 мг на 1 л воды. Пароксетин в двух дозах: 1) 0,5 мг на 1 л воды; 2) 1 мг на 1 л воды. Тразодон 150 мг в двух дозах: 1) 0,5 мг на 1 л воды; 2) 1 мг на 1 л воды.
Статистические методы анализа. Статистическую достоверность различий оценивали при помощи пакета программ GraphPad Prism 8.4. с использованием однофакторного дисперсионного анализа. Для сравнения контрольной и экспериментальных групп использовали однофакторный дисперсионный анализ ANOVA. Полученные результаты по анализу биологического материала определяли по t-критерию Стьюдента. Из непараметрических критериев использовали критерий Дагостино – Пирсон для сравнения групп. Различия считали статистически значимыми при значении р < 0,05. Для представления полученных данных использовали такие показатели описательной статистики, как среднеарифметическое значение и ошибка среднего.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
На фоне введения антидепрессантов разных групп были выявлены аналогичные анксиолитикам поведенческие реакции на новизну, то есть на помещение животного в просмотровый аквариум. Практически во всех группах рыбы находились бóльшую часть времени в верхней части аквариума (р < 0,01). На фоне действия антидепрессантов средняя длина пути рыбы существенно не менялась в диапазоне использованных доз по сравнению с контрольной группой животных, за исключением группы тразодона и пароксетина (табл. 1). При этом в той же степени, как и в контроле, наблюдался фризинг. Число перемещений рыбы в верхнюю часть тестового аквариума за опыт достоверно увеличивалось по сравнению с контрольной группой животных (р < 0,05).
Таблица 1. Действие антидепрессантов в тесте новизны | |||||
Группа | Число фризингов | Время фризинга, с | Длина траектории, см | Время в нижней части аквариума, с | Число перемещений в верхнюю часть аквариума |
Контроль | 58,6 ± 7,2 | 29,3 ± 3,5 | 743 ± 57,2 | 309,4 ± 22,3 | 21,8 ± 3 |
Кломипрамин | |||||
0,5 мг | 40,4 ± 4,3 | 20,2 ± 2,2 | 928,4 ± 47,2 | 24,7 ± 3,2 | 7,4 ± 0,6* |
1 мг | 52,4 ± 5,7 | 26,2 ± 2,8 | 729,6 ± 41,8 | 64,5 ± 7,9 | 19,8 ± 1,2 |
Тразодон | |||||
0,5 мг | 37,8 ± 3,5* | 18,8 ± 1,7* | 1229,6 ± 58,3* | 94,2 ± 23,3 | 45,4 ± 2,6* |
1 мг | 69,2 ± 4,7 | 34,6 ± 2,4 | 730 ± 38 | 73,5 ± 25 | 18,4 ± 1,5 |
Пароксетин | |||||
0,5 мг | 27,4 ± 2,6* | 13,7 ± 1,3* | 1162,2 ± 50,3* | 229,5 ± 17,3* | 56 ± 2,7* |
1 мг | 14,6 ± 1,1* | 7,3 ± 0,5* | 1506 ± 81,9* | 176,6 ± 24,2* | 60 ± 5,4* |
*p < 0,05 относительно контрольной группы. | |||||
На фоне действия аналогов кисспетина Kiss1 средняя длина пути рыбы, в отличие от эффектов антидепрессантов, не увеличивалась по сравнению с контрольной группой животных (табл. 2). При этом так же, как и в контроле и при действии антидепрессантов, наблюдали неизменное число и длительность фризинга. Число перемещений рыбы в верхнюю часть тестового аквариума за опыт на фоне кисспептинов достоверно увеличивалось по сравнению с контрольной группой животных, что сходно с эффектами действия антидепрессантов (р < 0,05). Время нахождения рыбы в нижней части тестового аквариума за опыт достоверно увеличивалось у KS1 0,1 мг и KS2 0,1 мг по сравнению с контрольной группой животных (р < 0,05). В то же время эффект был ниже, чем после действия антидепрессантов.
Таблица 2. Действие аналогов кисспептина в тесте новизны | |||||
Группа | Число фризингов | Время фризинга, с | Длина траектории, см | Время в нижней части аквариума, с | Число перемещений в верхнюю часть аквариума |
Контроль | 78,4 ± 7,8 | 34,6 ± 5,1 | 1307 ± 87,9 | 319 ± 21,3 | 18 ± 4,4 |
KS1 | |||||
0,01 мг | 90,5 ± 9,3 | 45,25 ± 3,6 | 1056,55 ± 62,5 | 277,96 ± 35,3 | 31,25 ± 4,6 |
0,1 мг | 90,5 ± 10,6 | 45,25 ± 4,7 | 1107,45 ± 73,3 | 226,96 ± 44,3* | 36,25 ± 5,3* |
1 мг | 90,5 ± 9,6 | 45,25 ± 3,2 | 1118,33 ± 56,4 | 242,96 ± 21,3 | 42,25 ± 4,9* |
KS2 | |||||
0,01 мг | 85,37 ± 8,1 | 42,68 ± 1,3 | 1279,71 ± 44,1 | 276,2 ± 17,3 | 39,5 ± 6,1* |
0,1 мг | 91,87 ±7,9 | 45,93 ± 3,5 | 1080,58 ± 87,9 | 220,41 ± 37,3* | 38 ± 7,3* |
1 мг | 95 ± 8,3 | 47,57 ± 3,8 | 1214,48 ± 35,0 | 275,98 ± 16,3 | 25,87 ± 5,1 |
KS3 | |||||
0,01 мг | 89,37 ± 9,4 | 44,68 ± 5,1 | 1097,06 ± 72,3 | 313,48 ± 35,3 | 19,62 ± 4,8 |
0,01 мг | 78,12 ± 10,2 | 41, 33 ± 4,5 | 1114,25 ± 85,6 | 281,01 ± 11,3 | 29,75 ± 3,7 |
1 мг | 83,5 ± 9,7 | 41,75 ± 2,9 | 1179,25 ± 63,2 | 282,16± 24,3 | 30 ± 3,3 |
*p < 0,05 относительно контрольной группы. Примечание. KS1, KS2 и KS3 — короткопептидные аналоги нативного кисспептина-54. | |||||
Таким образом, можно заключить, что аналоги кисспептина проявляют сходные по направленности реакции по сравнению с антидепрессантами серотонинового типа действия. В то же время анксиолитические эффекты аналогов кисспептина оказались ниже, чем у антидепрессантов. При изучении поведения рыб на фоне действия KS3 достоверных различий с группой контроля отмечено не было. Явного дозозависимого эффекта при действии аналогов кисспептина также отмечено не было. В то же время необходимо отметить, что наиболее эффективная доза для действия изученных аналогов кисспептина соответствовала 0,1 мг на 1 л воды. Типичная картина действия аналога кисспептина и антидепрессанта серотонинового типа представлена на рис. 1, b, с.
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Таким образом, наши исследования показали, что реакция на новизну помещения в новый аквариум у Danio rerio на фоне введения антидепрессантов серотонинового типа действия вызывает типичную картину поведенческих актов. При этом время нахождения рыбки в верхней части аквариума достоверно увеличивалось. Длина траектории рыбы после введения антидепрессантов серотонинового типа действия увеличивалась на фоне тразодона и пароксетина. Число и время паттерна «фризинг» после применения антидепрессантов достоверно уменьшались по сравнению с контролем, при этом наблюдали дозозависимый эффект. Время в нижней части аквариума на фоне антидепрессантов существенно снижалось. Число перемещений рыбы в верхнюю часть просмотрового аквариума после введения антидепрессантов достоверно увеличивалось по сравнению с контрольной группой животных. Необходимо отметить, что анксиолитические эффекты аналогов кисспептина млекопитающих, определяемые по снижению времени в нижней половине аквариума и увеличению числа переходов в верхнюю часть аквариума, оказались не такими высокими по сравнению с поведенческими эффектами, которые наблюдали после введения антидепрессантов. Наиболее эффективная доза для действия изученных аналогов кисспептина соответствовала 0,1 мг на 1 л воды.
Полученные данные во многом согласуются с данными литературы. Необходимо отметить, что тестирование антидепрессантов традиционно применяется в ряде лабораторий для исследования противотревожного эффекта у Danio rerio с регистрацией типичной картины поведенческих реакций [20]. Показано, что через 4 ч после внутричерепного введения Kiss1 (10–11 моль на рыбу) наблюдалось увеличение числа перемещений из нижней половины аквариума в верхнюю его часть и повышение уровня мРНК гена slc6a4a, связанного с обменом серотонина. В противоположность этому, введение Kiss2 (10–11 моль на рыбу) не оказывало влияния на показатели тревожности в тесте новизны. Увеличение числа перемещений указывает на то, что введение Kiss1 стимулировало исследовательское поведение [21]. На фоне действия аналогов кисспептина млекопитающих в настоящем исследовании так же наблюдали подобный эффект.
Через 1 ч после внутримозгового введения Kiss1 значительно повышалась экспрессия мРНК c-fos, в основном в vHb [12]. Через 6 ч после внутримозгового введения Kiss1 исследовали реакцию страха, вызванную раствором, выдержанным с трупом рыбки. У рыб, которым при этом вводили Kiss1, поведенческие параметры реакции страха, такие как число беспорядочных движений и число паттернов «фризинг» (замирание, рыбка без движения), были значительно снижены в дозах от 10–15 до 10–9 моль на рыбу по сравнению с контрольной группой рыб, которым вводили дистиллированную воду [12]. Известно, что беспорядочные движения и фризинг — это типичная характеристика реакции страха у рыбок Danio rerio [22].
На основании результатов настоящих исследований и анализа литературных данных можно предположить потенциальную роль гена kiss1 в модуляции реакции страха у рыбок Danio rerio. Страх считается самой примитивной из эмоций и проявляется на ранних этапах жизни во всех классах позвоночных как адекватная реакция на угрожающие обстановочные сигналы среды [23]. Следовательно, нейронные механизмы, лежащие в основе страха, высоко консервативны у разных видов в ряду позвоночных. Поскольку ген kiss1 у костистых рыб является консервативным ортологом гена KISS1/Kiss1 млекопитающих и участвует в регуляции тревоги и страха, мы предположили возможное анксиолитическое действие кисспептинов млекопитающих у Danio rerio и сравнили их с веществами серотонинового типа действия, в частности, антидепрессантами. Показано, что введение Kiss1 увеличивает уровень мРНК генов pet1 и slc6a4a, связанных с обменом серотонина, у рыб, подвергшихся воздействию раствора, выдержанного с трупом рыбки. Это предполагает потенциальную роль Kiss1 в регуляции системы серотонина мозга [7]. Показано, что серотонин участвует в развитии страха и депрессивного поведения [24]. LHb млекопитающих играет ключевую роль в поведении избегания, влияя на активность нейронов серотонина [25]. Эти результаты подтверждают потенциальную роль Kiss1 в регуляции серотонин-зависимого поведения. В связи с этим была высказана гипотеза, что серотонинергические нейроны модулируются Kiss1-нейронами уздечки через несеротонинергические интернейроны в ядрах шва [7]. Это согласуется с антидепрессантными эффектами кисспептина-13 у грызунов [26]. В то же время показано, что экспрессия генов, связанных с серотонином, после введения Kiss1 у Danio rerio, была намного выше уровня, наблюдаемого после действия раствора, выдержанного с трупом рыбки. Это может говорить о том, что действие кисспептина, в частности, его анксиолитический эффект, в данном случае может частично происходить за счет взаимодействия с другими нейрохимическими системами, например адренергическими и холинергическими нейронами [27]. На это указывают и наши данные при сравнении действия аналогов кисспептина Kiss1 млекопитающих и антидепрессантов серотонинового типа действия. Эффекты аналогов кисспептина Kiss1 млекопитающих, по нашим исследованиям, оказались менее значимыми, что может быть следствием опосредованного действия на систему серотонина.
У млекопитающих медиальные ядра шва проецируются в гиппокамп и миндалину и регулируют ответ на обстановочные сигналы страха [28]. Поскольку рыбы также обладают способностью реагировать на обстановочные сигналы страха [29], целесообразно предположить аналогичные механизмы поведения у рыб Danio rerio. В то же время такие структуры переднего мозга, как гиппокамп и миндалевидный комплекс, у рыб четко не выявляются. Наличие Kiss-R в уздечке рыб и млекопитающих [3] предполагает, что роль передачи сигналов кисспептина может быть эволюционно сохранена у позвоночных. У крыс медиальное ядро миндалины анализирует химические стимулы водной среды и проецируется на гипоталамус и центральное серое вещество, которое модулирует страх, вызванный запахом хищника [30], возможно, через уздечку [31]. По мере развития переднего мозга у млекопитающих, в частности, коры больших полушарий и гиппокампа, в ходе эволюции развивались также и более древние подкорковые связи и структуры, обеспечивающие реакцию страха врожденного узнавания, чтобы подготовить и отреагировать на стимулы, потенциально опасные для жизни. Поскольку гипоталамус и миндалина экспрессируют кисспептин Kiss1 и Kiss-R [3], возможно, что передача сигналов кисспептина на Kiss-R может участвовать в ответной реакции на обстановочные сигналы страха у млекопитающих [32].
Таким образом, кисспептин, эволюционно консервативный нейропептид, может участвовать в регуляции тревожно-фобических состояний для поддержания эмоциональных аспектов репродуктивного поведения, таких как половая мотивация и возбуждение. Известно, что страх — сильный стрессор, ухудшающий репродуктивную функцию [33]. Наши данные об анксиолитическом действии аналогов кисспептина млекопитающих у Danio rerio подтверждают потенциальную роль Kiss1 в модуляции серотонин-зависимого поведения.
ВЫВОДЫ
- Аналоги кисспептина Kiss1 млекопитающих снижают тревожно-фобические реакции на новизну у Danio rerio. В то же время эффекты исследуемых аналогов кисспептина ниже, чем у антидепрессантов.
- Данные об однонаправленных эффектах аналогов кисспептина Kiss1 млекопитающих и антидепрессантов серотонинового типа действия подтверждают потенциальную роль кисспептина в модуляции 5-HT-зависимого поведения у Danio rerio.
- Результаты исследований подтверждают гипотезу, что кисспептин может участвовать в регуляции тревожно-фобических состояний, по-видимому, для поддержания эмоциональных аспектов репродуктивного поведения, таких как половая мотивация и возбуждение.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: А.А. Лебедев, А.А. Блаженко, В.А. Гольц, А.С. Девяшин, В.А. Лебедев, С.В. Казаков, П.П. Хохлов, Е.Р. Бычков — анализ данных и написание статьи; А.А. Байрамов, П.Д. Шабанов — разработка общей концепции и рецензирование статьи.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
ADDITIONAL INFORMATION
Author contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. Contribution of each author: A.A. Lebedev, A.A. Blazhenko, V.A. Golts, A.S. Devyashin, V.A. Lebedev, S.V. Kazakov, P.P. Khokhlov, E.R. Bychkov — manuscript drafting, pilot data analyses and writing; A.A. Bayramov, P.D. Shabanov — general concept discussion and paper reconceptualization.
Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
About the authors
Andrei A. Lebedev
Institute of Experimental Medicine
Author for correspondence.
Email: aalebedev-iem@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0297-0425
SPIN-code: 4998-5204
Dr. Biol. Sci. (Pharmacology), Head of the Laboratory of General Pharmacology
Russian Federation, Saint PetersburgAleksandra A. Blazhenko
Institute of Experimental Medicine
Email: alexandrablazhenko@gmail.com
SPIN-code: 8762-3604
Junior Research Assistant
Russian Federation, Saint PetersburgVladanka Alexandrovna Goltz
Institute of Experimental Medicine
Email: alexandrablazhenko@gmail.com
Postgraduate student
Russian Federation, Saint PetersburgAleksandr S. Devyashin
Institute of Experimental Medicine
Email: alexsanta93@mail.ru
SPIN-code: 5799-5470
Postgraduate student
Russian Federation, Saint PetersburgViktor A. Lebedev
Institute of Experimental Medicine
Email: vitya-lebedev-57@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1525-8106
SPIN-code: 1878-8392
Cand. Sci. (Biol.)
Russian Federation, Saint PetersburgSergei V. Kazakov
Institute of Experimental Medicine
Email: svkazakov@mail.ru
Postgraduate student
Russian Federation, Saint PetersburgAlekber A. Bayramov
Institute of Experimental Medicine; Almazov National Medical Research Centre
Email: alekber@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0673-8722
SPIN-code: 9802-9988
Dr. Sci. (Med.), Leading Researcher
Russian Federation, Saint Petersburg; Saint PetersburgPlaton P. Khokhlov
Institute of Experimental Medicine
Email: platonkh@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-6553-9267
SPIN-code: 8673-7417
Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher
Russian Federation, Saint PetersburgEugenii R. Bychkov
Institute of Experimental Medicine
Email: bychkov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8911-6805
SPIN-code: 9408-0799
Cand. Med. Sci. (Pathophysiology), Head of the Laboratory
Russian Federation, Saint PetersburgPetr D. Shabanov
Institute of Experimental Medicine
Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-code: 8974-7477
Dr. Med. Sci. (Pharmacology), Professor and Head
Russian Federation, Saint PetersburgReferences
- Messager S, Chatzidaki EE, Ma D, et al. Kisspeptin directly stimulates gonadotropin-releasing hormone release via G protein-coupled receptor 54. PNAS USA. 2005;102(5):1761–1766. doi: 10.1073/pnas.0409330102
- De Bond J-A, Smith JT. Kisspeptin and energy balance in reproduction. Reproduction. 2014;147(3):53–63. doi: 10.1530/REP-13-0509
- Herbison AE, de Tassigny Xd’A, Doran J, Colledge WH. Distribution and postnatal development of Gpr54 gene expression in mouse brain and gonadotropin-releasing hormone neurons. Endocrinology. 2010;151(1):312–321. doi: 10.1210/en.2009-0552
- Kim J, Semaan SJ, Clifton DK, et al. Regulation of Kiss1 expression by sex steroids in the amygdala of the rat and mouse. Endocrinology. 2011;152(5):2020–2030. doi: 10.1210/en.2010-1498
- Kitahashi T, Ogawa S, Parhar IS. Cloning and expression of Kiss2 in the zebrafish and medaka. Endocrinology. 2009;150(2):821–831. doi: 10.1210/en.2008-0940
- Gopurappilly R, Ogawa S, Parhar IS. Functional significance of GnRH and kisspeptin, and their cognate receptors in teleost reproduction. Front Endocrinol. 2013;8(4):24. doi: 10.3389/fendo.2013.00024
- Ogawa S, Ng KW, Ramadasan PN, et al. Habenular Kiss1 neurons modulate the serotonergic system in the brain of zebrafish. Endocrinology. 2012;153(5):2398–2407. doi: 10.1210/en.2012-1062
- Amo R, Aizawa H, Takahoko M, et al. Identification of the zebrafish ventral habenula as a homolog of the mammalian lateral habenula. J Neurosci. 2010;30(4):1566–1574. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3690-09.2010
- Matsumoto M, Hikosaka O. Lateral habenula as a source of negative reward signals in dopamine neurons. Nature. 2007;447(7148):1111–1115. doi: 10.1038/nature05860
- Pobbe RLH, Zangrossi H. The lateral habenula regulates defensive behaviors through changes in 5-HT-mediated neurotransmission in the dorsal periaqueductal gray matter. Neurosci Lett. 2010;479(2):87–91. doi: 10.1016/j.neulet.2010.05.021
- Lillesaar C, Tannhäuser B, Stigloher C, et al. The serotonergic phenotype is acquired by converging genetic mechanisms within the zebrafish central nervous system. Dev Dyn. 2007;236(4):1072–1084. doi: 10.1002/dvdy.21095
- Satoshi O, Nathan FM, Parhar IS. Habenular kisspeptin modulates fear in the zebrafish. PNAS USA. 2014;111(10):3841–3846. doi: 10.1073/pnas.13141841110
- Shabanov PD, Lebedev VA, Lebedev AA, Bychkov ER. Effect of novelty stress on behavioral responses of Danio rerio and assessment of dose-dependent effects of anxiolytics of benzodiazepine structure with phenazepam as an example. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2017;15(3):57–63. (In Russ.) doi: 10.17816/RCF15357-63
- Shabanov PD, Blazhenko AA, Devyashin AS, et al. In search of new brain biomarkers of stress. Res Results in Pharmacol. 2021;7(1):41–46. doi: 10.3897/rrpharmacology.7.63326
- Cachat J, Stewart A, Grossman L, Kalueff AV. Measuring behavioral and endocrine responses to novelty stress in adult Danio rerio. Nature Protoc. 2010;5(11):1786–1789. doi: 10.1038/nprot
- Devyashin AS, Blazhenko AA, Lebedev VA, et al. Assessment of dose-dependent effects of anxiolytics of benzodiazepine structure with diazepam as an example in Danio rerio. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2020;18(1):43–49. (In Russ.) doi: 10.17816/RCF18143-49
- Eresko SO, Airapetov MI, Matveeva NA, et al. Danio rerio as a model object in drug research. Narcology. 2020;19(4):43–48. (In Russ.) doi: 10.25557/1682-8313.2020.04.43-48
- Blazhenko AA, Khokhlov PP, Tissen IY, et al. Benzodiazepine tranquilizers abolish the stress-induced increase of the brain ghrelin level in Danio rerio. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2020;18(4):327–332. (In Russ.) doi: 10.17816/RCF184327-332
- Lebedev VA, Lebedev AA, Bychkov ER, Shabanov PD. Probability of using the behavioral responses of Danio rerio in assessment of dose-dependent effects of phenazepam. Laboratory Animals for Science. 2018;(1):12–21. (In Russ.) doi: 10.29296/2618723X-2018-01-02
- Bencan Z, Sledge D, Levin ED. Buspirone, chlordiazepoxide and diazepam effects in a Danio rerio model of anxiety. Pharmacol Biochem Behav. 2009;94(1):75–80. doi: 10.1016/j.pbb.2009.07.009
- Egan RJ, Bergner CL, Hart PC, et al. Understanding behavioral and physiological phenotypes of stress and anxiety in zebrafish. Behav Brain Res. 2009;205(1):38–44. doi: 10.1016/j.bbr.2009.06.022
- Speedie N, Gerlai R. Alarm substance induced behavioral responses in zebrafish (Danio rerio). Behav Brain Res. 2008;188(1): 168–177. doi: 10.1016/j.bbr.2007.10.031
- Le Doux JE. Evolution of human emotion: A view through fear. Prog Brain Res. 2012;195:431–442. doi: 10.1016/B978-0-444-53860-4.00021-0
- McDevitt RA, Hiroi R, Mackenzieet SM, et al. Serotonin 1B autoreceptors originating in the caudal dorsal raphe nucleus reduce expression of fear and depression-like behavior. Biol Psychiatry. 2011;69(8):780–787. doi: 10.1016/j.biopsych.2010.12.029
- Amat J, Sparks PD, Matus-Amat P, et al. The role of the habenular complex in the elevation of dorsal raphe nucleus serotonin and the changes in the behavioral responses produced by uncontrollable stress. Brain Res. 2001;917(1):118–126. doi: 10.1016/s0006-8993(01)02934-1
- Csabafi K, Jászberényi M, Bagosi Z, et al. Effects of kisspeptin-13 on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, thermoregulation, anxiety and locomotor activity in rats. Behav Brain Res. 2013;241:56–61. doi: 10.1016/j.bbr.2012.11.039
- Telegdy G, Adamik Á. The action of kisspeptin-13 on passive avoidance learning in mice. Involvement of transmitters. Behav Brain Res. 2013;243:300–305. doi: 10.1016/j.bbr.2013.01.016
- Silva RCB, Gárgaro AC, Brandão ML. Differential regulation of the expression of contextual freezing and fear-potentiated startle by 5-HT mechanisms of the median raphe nucleus. Behav Brain Res. 2004;151(1–2):93–101. doi: 10.1016/j.bbr.2003.08.015
- Lebedev AA, Devyashin AS, Blazhenko AA, et al. Behavioral analysis of anxiolytic action of phenazepam in conditions of an acute psychogenic stress (predator presentation) in Danio rerio. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2021;19(1):71–78. (In Russ.) doi: 10.17816/RCF19171-78
- Li CI, Maglinao TL, Takahashi LK. Medial amygdala modulation of predator odor-induced unconditioned fear in the rat. Behav Neurosci. 2004;118(2):324–332. doi: 10.1037/0735-7044.118.2.324
- Felton TM, Linton L, Rosenblatt JS, Morell JI. First and second order maternal behavior related afferents of the lateral habenula. Neuroreport. 1999;10(4):883–887. doi: 10.1097/00001756-199903170-00039
- LeDoux J. Fear and the brain: Where have we been, and where are we going? Biol Psychiatry. 1998;44(12):1229–1238. doi: 10.1016/s0006-3223(98)00282-0
- Kongsted AG. Relation between reproduction performance and indicators of feed intake, fear and social stress in commercial herds with group-housed non-lactating sows. Livest Sci. 2006; 101(1–3):46–56. doi: 10.1016/j.livprodsci.2005.09.011
