Promising antihypoxant in a range of complex zinc-containing derivatives of nicotinic acid

Cover Page

Abstract


The aim of the work was to study the antihypoxic properties of a number of complex zinc-containing compounds of nicotinic acid under the code πQ. The experiments were performed on male mice of the SHR line. Antihypoxic properties of compounds were studied on 4 models of acute hypoxia (hypoxia with hypercapnia, hypobaric, hemic, and histotoxic). It was found that the compound πQ-1043 in the dose spectrum of 10-100 mg/kg effectively increases the life expectancy of animals in all models of acute hypoxia. The compound πQ-1043 at a dose of 25 mg/kg reduces the oxygen consumption and rectal temperature of animals, which can be a key factor in its anti-hypoxic action. The compound does not change glycolytic carbohydrate metabolism in animals under normal conditions, but corrects these changes in acute hypoxia. Substance πQ-1043 maintains a high content in the blood of erythrocytes and hemoglobin under hypoxic conditions. The lethal dose 50 of the compound πQ-1043 applies to moderately toxic chemicals. It is assumed that the complex zinc-containing derivative of nicotinic acid πQ-1043 is a promising compound for the development of an effective drug for the correction of hypoxic states of different genesis.


ВВЕДЕНИЕ

Современная фармацевтическая индустрия предлагает достаточно широкий выбор лекарственных средств, обладающих свойствами антигипоксантов. Лекарственные препараты с антигипоксическими свойствами сегодня активно используются в клинической медицинской практике [4, 18, 19], так как фармакотерапия гипоксических состояний — исключительно важная медицинская проблема. Метаболические корректоры гипоксии применяют в комплексной терапии при многих заболеваниях, в генезе которых имеют место состояния гипоксии и ишемии [7, 8, 21]. Однако существующий арсенал антигипоксических средств не удовлетворяет в полной мере требованиям практической медицины, поэтому разработка эффективных антигипоксантов постоянно продолжается [3, 11, 15].

Поиск новых химических соединений с широким спектром антигипоксического действия, высокой активностью и безопасностью ведется с учетом современных представлений о патогенезе гипоксических состояний [5, 14, 17] и представляет собой актуальную задачу экспериментальной и клинической фармакологии. Среди перспективных химических соединений с потенциальной антигипоксической активностью в настоящее время рассматриваются и активно изучаются комплексные соединения металлов с природными органическими лигандами или их химическими модификациями (2, 10).

Цель данной работы — изучение антигипоксических свойств ряда комплексных цинксодержащих соединений никотиновой кислоты под лабораторным шифром πQ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Опыты проведены на 2024 белых мышах-самцах линии SHR (22–24 г) в соответствии с требованиями Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (Страсбург, 1996), правилами лабораторной практики (приказ Минсоцразвития России от 23. 08. 2010 г.).

Изучена антигипоксическая активность девяти новых цинксодержащих производных никотиновой кислоты под шифром πQ (πQ-1042, πQ-1043, πQ-1044, πQ-1045, πQ-1047, πQ-1048, πQ-1050, πQ-1051 и πQ-1052), впервые синтезированных д-ром хим. наук Э.А. Парфеновым в опытно-наработочной лаборатории ФГБУ НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина Минздрава России (Москва) и любезно предоставленных нам для изучения. Центральным структурным элементом этой группы соединений стал ион цинка(II) в качестве металла-комплексообразователя. В качестве препарата сравнения использовали известный антигипоксант и антиоксидант мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, ООО НПК «Фармасофт», Россия). Исследуемые соединения вводили мышам однократно внутрибрюшинно за 1 ч до моделирования острой гипоксии и начала регистрации исследуемых показателей. Животные контрольных групп тем же путем и в те же сроки получали равный объем воды для инъекций.

Острую гипоксию с гиперкапнией (ОГсГк) вызывали путем помещения животных в аптечный штанглаз с притертой стеклянной пробкой объемом 250 мл. Острую гемическую гипоксию (ОГеГ) создавали введением под кожу натрия нитрита в дозе 400 мг/кг (летальная доза — ЛД100). Острую гистотоксическую гипоксию (ОГтГ) моделировали введением под кожу 0,2 % раствора натрия нитропруссида в дозе 20 мг/кг. Острую гипобарическую гипоксию (ОГБГ) вызывали в электровакуумном аппарате, путем «поднятия» животных на «высоту» 10 000 м со средней скоростью 50 м/с. Антигипоксическое действие исследуемых веществ оценивали по продолжительности жизни животных в минутах в модельных условиях.

Острую токсичность (величину ЛД50) определяли по методу В.Б. Прозоровского и др. [20].

Интенсивность окислительного обмена оценивали по величине потребления кислорода и ректальной температуре, которые регистрировали у одних и тех же животных. Потребление кислорода мышами определяли в аппарате закрытого типа конструкции С.В. Миропольского в течение 9–12 мин после предварительной 10-минутной адаптации животных в респирационной камере. Аппарат позволяет непосредственно в объемных единицах учитывать потребление кислорода. Количество потребляемого мышами кислорода рассчитывали в миллилитрах за 1 мин на 100 г массы тела. Ректальную температуру мышам измеряли с помощью электрического медицинского термометра ТПЭМ-1 (НПО «Медфизприбор», Россия). Стандартный электрод для измерения температуры кожи предварительно обрабатывали этиловым спиртом, смазывали глицерином и вводили в прямую кишку на глубину 1,5 см. У подопытных мышей показатели регистрировали до инъекции и через 1, 3, 6 и 24 ч после внутрибрюшинного введения исследуемого химического соединения.

После декапитации мышей из сосудов шеи осуществляли забор крови. В сыворотке крови экспериментальных животных одномоментно определяли ряд показателей гликолитического обмена (содержание глюкозы, пировиноградной кислоты, молочной кислоты, активность лактатдегидрогеназы), а также содержание гликогена в печени на биохимическом анализаторе Syncurion 4 CE (Bercman, США). Морфологические показатели крови мышей и содержание гемоглобина определяли на аппарате Microdiff-18 (Coulter, США).

Статистическую обработку цифровых данных опытов проводили с помощью пакета стандартных компьютерных программ Statistica для Windows 6. 0. Объем выборки составил 8–12 животных для каждой группы. Вычисляли среднюю арифметическую величину (М) и ее ошибку (m). Для оценки достоверности различий двух сравниваемых величин применяли t-критерий Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования антигипоксической активности комплексных цинксодержащих производных никотиновой кислоты на четырех моделях острой гипоксии представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Влияние комплексных соединений цинка на продолжительность жизни мышей при различных моделях гипоксии

№ п/п

Шифр соединения

Доза, мг/кг

Продолжительность жизни (в % к контролю)

ОГсГк

ОГеГ

ОГбГ

ОГтГ

1

πQ-1042

10

111 ± 4

97 ± 2

117 ± 2

102 ± 4

25

121 ± 4*

119 ± 5*

127 ± 9

108 ± 3

50

104 ± 4

108 ± 4

148 ± 9*

103 ± 4

100

92 ± 3

2

πQ-1043

1

119 ± 2

121 ± 3*

5

105 ± 6

104 ± 5

128 ± 6*

124 ± 3*

10

128 ± 3*

126 ± 4*

140 ± 9*

138 ± 4*

25

133 ± 3*

128 ± 4*

157 ± 5*

142 ± 2*

50

132 ± 4*

134 ± 6*

162 ± 9*

153 ± 2*

100

126 ± 5*

141 ± 6*

204 ± 7*

147 ± 3*

3

πQ-1044

10

104 ± 5

106 ± 6

117 ± 9

94 ± 6

25

99 ± 4

101 ± 6

98 ± 9

96 ± 4

4

πQ-1045

10

98 ± 5

93 ± 7

104 ± 9

108 ± 5

25

94 ± 6

94 ± 8

109 ± 8

103 ± 6

5

πQ-1047

10

104 ± 2

90 ± 6

124 ± 8

104 ± 14

25

103 ± 2

113 ± 6*

136 ± 6*

89 ± 13

50

109 ± 6

168 ± 4*

100

106 ± 5

182 ± 9*

6

πQ-1048

5

109 ± 4

10

96 ± 3

121 ± 2*

111 ± 9

102 ± 5

25

101 ± 6

124 ± 4*

159 ± 12*

109 ± 4

50

127 ± 4*

114 ± 9

98 ± 9

100

107 ± 4

7

πQ-1050

5

110 ± 6

10

115 ± 4

91 ± 8

92 ± 2

97 ± 2

25

121 ± 3*

102 ± 9

127 ± 6

99 ± 3

50

126 ± 4*

129 ± 10

100

127 ± 5*

8

πQ-1051

5

99 ± 2

107 ± 4

10

119 ± 1*

123 ± 4*

116 ± 10

99 ± 4

25

103 ± 6

126 ± 3*

107 ± 2

131 ± 2*

50

130 ± 3*

125 ± 4*

100

107 ± 4

99 ± 8

9

πQ-1052

10

85 ± 4*

109 ± 4

103 ± 10

106 ± 8

25

84 ± 4*

107 ± 5

126 ± 2

105 ± 8

10

Мексидол

25

94 ± 6

101 ± 6

89 ± 7

101 ± 1

50

109 ± 6

109 ± 5

93 ± 4

104 ± 1

100

124 ± 5*

107 ± 3

98 ± 9

106 ± 2

Примечание: * — достоверность различий по отношению к контролю.

 

Установлено, что среди девяти изученных цинксодержащих производных никотиновой кислоты в разной степени продолжительность жизни мышей в модельных условиях увеличивали шесть соединений под шифрами πQ-1042, πQ-1043, πQ-1047, πQ-1048, πQ-1050 и πQ-1051. Наиболее активным было соединение πQ-1043, которое в диапазоне доз от 10 до 100 мг/кг увеличивало продолжительность жизни подопытных мышей на всех моделях гипоксии от 26 до 104 %.

Сравнительный анализ полученных экспериментальных данных свидетельствует о том, что цинксодержащее производное никотиновой кислоты под шифром πQ-1043 является эффективным корректором гипоксических состояний при четырех моделях острой гипоксии. Это соединение по широте эффективных доз и степени активности превосходит другие испытанные вещества, а также лекарственный препарат сравнения мексидол. Соединение под шифром πQ-1043 (бисникотинатоцинк(II)) представляет интерес для дальнейшего более глубокого изучения в качестве перспективного антигипоксанта, поэтому на втором этапе исследования нами были изучены некоторые фармакологические свойства этого соединения.

Важную роль в энергообеспечении клеток, органов и организма в целом играет окислительный обмен, который осуществляется за счет аэробных и анаэробных процессов. Об интенсивности аэробного механизма получения энергии и скорости окислительных процессов, протекающих в организме, можно судить по уровню потребления кислорода и температуре тела.

У мышей контрольной группы после внутрибрюшинного введения дистиллированной воды потребление кислорода и ректальная температура не изменялись (табл. 2). После инъекции химического соединения πQ-1043 потребление кислорода через 1 и 3 ч от начала опыта уменьшалось на 28 и 13 % по сравнению с исходным значением. Через 6 и 24 ч данный показатель восстанавливался. Через 1 и 3 ч от начала опыта ректальная температура снижалась по сравнению с исходным значением при инъекции πQ-1043 на 10 и 6 % соответственно. Спустя 6 и 24 ч от начала опыта данный показатель у мышей опытной группы практически не отличался от исходного значения.

Полученные данные свидетельствуют о том, что соединение под шифром πQ-1043 в первые 1–3 ч после введения уменьшает уровень потребления кислорода и снижает температуру тела экспериментальных животных, что может быть следствием снижения интенсивности метаболизма в тканях и уменьшения энергетических потребностей организма. Возможно, тем самым соединение повышает его устойчивость к кислородной недостаточности.

 

Таблица 2. Влияние πQ-1043 (25 мг/кг) на показатели окислительного обмена мышей

Время после введения, ч

Показатели окислительного обмена мышей

Потребление кислорода, мл/мин на 100 г массы тела

Ректальная температура, °C

Контроль

πQ-1043

Контроль

πQ-1043

M ± m

%

р

M ± m

%

р

M ± m

%

р

M ± m

%

р

Исходное

5,2 ± 0,1

100

5,3 ± 0,1

100

36,9 ± 0,1

100

36,7 ± 0,1

100

1

5,3 ± 0,1

102

0,5

3,8 ± 0,1

72

0,001

37,0 ± 0,2

100

0,5

32,9 ± 0,1

90

0,001

3

5,2 ± 0,1

100

0,5

4,6 ± 0,1

87

0,001

37,0 ± 0,2

100

0,5

34,7 ± 0,1

94

0,001

6

5,1 ± 0,1

98

0,5

5,1 ± 0,1

96

0,5

37,0 ± 0,1

100

0,5

36,8 ± 0,2

100

0,5

24

5,1 ± 0,1

98

0,5

5,3 ± 0,1

99

0,5

37,1 ± 0,1

101

0,5

36,8 ± 0,1

100

0,5

 

Таким образом, результаты проведенных экспериментов позволяют высказать гипотезу, что антигипоксический эффект соединения πQ-1043 реализуется путем обратимого угнетения энергетического обмена, что приводит к уменьшению потребности животных в кислороде и обеспечивает возможность их пролонгированного пребывания в условиях острой гипоксии. В литературе известны вещества с антигипоксическим действием, которые снижают температуру тела, интенсивность обмена веществ в тканях и уменьшают потребление кислорода [23].

В условиях кислородного голодания нарушаются энергозависимые процессы, возникает дисбаланс в обмене веществ. Первым при гипоксии нарушается метаболизм углеводов. Оценка выраженности и направленности изменений показателей гликолитического пути обмена углеводов позволяет судить о возможном патогенезе гипоксии и механизме антигипоксического действия лекарственных средств [6, 9, 13].

Нами было изучено влияние соединения πQ-1043 на содержание глюкозы, пировиноградной кислоты, молочной кислоты, активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови и гликогена в печени в условиях острой гипоксии с гиперкапнией. У мышей после воздействия ОГсГк содержание глюкозы в крови и гликогена в печени уменьшалось по сравнению с контрольными значениями соответственно на 27 и 36 % (табл. 3). Показатели молочной, пировиноградной кислот и ЛДГ в тех же условиях опыта увеличивались соответственно на 40, 43 и 48 %. Данные изменения под воздействием гипоксии возникают как результат торможения окисления в дыхательной цепи и ресинтеза гликогена.

 

Таблица 3. Влияние πQ-1043 (25 мг/кг), острой гипоксии с гиперкапнией и их сочетанного действия на показатели гликолитического обмена

Характер воздействия

Показатели

М ± m

при сравнении

с контролем

с ОГсГк

%

р

%

р

Содержание глюкозы, ммоль/л

Контроль

6,1 ± 0,4

100

ОГсГк

4,5 ± 0,2

73

0,001

100

πQ-1043

6,3 ± 0,3

103

0,5

140

0,001

πQ-1043 + ОГсГк

6,0 ± 0,4

98

0,5

133

0,001

Содержание молочной кислоты, ммоль/л

Контроль

0,5 ± 0,1

100

ОГсГк

0,7 ± 0,1

140

0,05

100

πQ-1043

0,5 ± 0,1

100

0,5

71

0,05

πQ-1043 + ОГсГк

0,6 ± 0,1

120

0,5

86

0,5

Содержание пировиноградной кислоты, мкмоль/л

Контроль

103,0 ± 3,3

100

ОГсГк

147,3 ± 5,4

143

0,001

100

πQ-1043

101,0 ± 3,2

98

0,5

69

0,001

πQ-1043 + ОГсГк

114,3 ± 6,3

111

0,5

76

0,001

Активность лактатдегидрогеназы, ммоль/(ч ∙ л)

Контроль

2,9 ± 0,1

100

ОГсГк

4,3 ± 0,1

148

0,05

100

πQ-1043

3,0 ± 0,1

103

0,5

70

0,001

πQ-1043 + ОГсГк

3,3 ± 0,2

114

0,1

77

0,001

Содержание гликогена в печени, г%

Контроль

4,8 ± 0,1

100

ОГсГк

3,1 ± 0,1

64

0,001

100

πQ-1043

4,6 ± 0,1

96

0,5

148

0,001

πQ-1043 + ОГсГк

4,2 ± 0,2

88

0,05

135

0,001

 

Введение соединения πQ-1043 (25 мг/кг) интактным животным не изменяло показателей гликолитического обмена. У животных, получавших соединение πQ-1043 за 1 ч до воздействия гикоксического фактора, концентрация глюкозы, молочной и пировиноградной кислот, активность лактатдегидрогеназы в крови и гликогена в печени практически не отличались от контрольной группы. При сравнении с животными, которым не вводили πQ-1043 до воздействия ОГсГк, наблюдалось увеличение содержания глюкозы в крови и гликогена в печени соответственно на 33 и 35 %, уменьшение уровня пировиноградной кислоты и ЛДГ составляло соответственно 24 и 23 %.

Следовательно, соединение πQ-1043 не влияет на показатели гликолитического обмена углеводов у интактных мышей, но существенно корригирует изменения этих показателей, возникающие после воздействия на животных острой гипоксии с гиперкапнией. Выявленные метаболические эффекты изученного химического соединения состоят в предотвращении гипогликемии, индуцированной ОГсГк. Вероятно, введение πQ-1043 повышает резистентность организма к недостатку кислорода, препятствуя развитию цитоплазматического ацидоза и глубоких нарушений энергетического обмена.

Форменные элементы периферической крови являются интересным объектом для изучения при гипоксии. Они отличаются друг от друга не только по выполняемым функциям, но и по характеру обменных процессов, степени использования кислорода, способности к генерации активных форм кислорода и устойчивости к ним [12, 16, 22]. Нами изучено влияние соединения πQ-1043 на морфологические показатели крови мышей (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты) и гемоглобин в обычных условиях и после воздействия ОГсГк.

Установлено, что воздействие острой гипоксии с гиперкапнией увеличивало содержание в крови мышей эритроцитов и гемоглобина соответственно на 21 и 16 % по сравнению с контрольными показателями. Общее количество лейкоцитов и тромбоцитов при этом не отличалось от контрольных значений (табл. 4).

 

Таблица 4. Влияние πQ-1043 (25 мг/кг), острой гипоксии с гиперкапнией и их сочетанного действия на показатели гемограммы у мышей

Показатель

Контроль

ОГсГк

πQ-1043

πQ-1043 + ОГсГк

М ± m

М ± m

%

р

М ± m

%

р

М ± m

%

р

Эритроциты, ∙ 1012

6,5 ± 0,1

7,9 ± 0,1

121

0,001

6,9 ± 0,4

106

0,5

7,7 ± 0,3

118

0,001

Гемоглобин, г/л

126,0 ± 3,8

146,1 ± 5,6

116

0,02

131,0 ± 3,8

104

0,5

147,4 ± 3,6

117

0,001

Лейкоциты, ∙ 109

4,8 ± 0,3

4,9 ± 0,4

102

0,5

5,0 ± 0,4

104

0,5

4,7 ± 0,2

98

0,5

Тромбоциты, ∙ 109 г/л

338,2 ± 19,4

330,0 ± 14,0

96

0,5

336,2 ± 28,0

99

0,5

304,4 ± 14,0

90

0,25

 

Однократное введение πQ-1043 не оказывало влияния на гематологические показатели у интактных животных. В то же время содержание эритроцитов и гемоглобина у мышей, получавших за 1 ч до воздействия ОГсГк соединение πQ-1043, увеличивалось соответственно на 18 и 17 % от исходных показателей, количество лейкоцитов и тромбоцитов практически не изменялось.

Эритроцитоз при гипоксии носит адаптивный характер и позволяет организму противостоять возникающему кислородному голоданию. Увеличение числа эритроцитов улучшает транспорт кислорода и тем самым уменьшает состояние гипоксии. Для физиологического эритроцитоза характерно отсутствие отклонений от нормы в содержании лейкоцитов и тромбоцитов в крови [1].

При изучении острой токсичности установлено, что величина ЛД50 соединения πQ-1043 для мышей составляет 375 мг/кг, а минимальная доза, оказывающая антигипоксическое действие (ЕДмин) равна 1 мг/кг. Эти результаты позволяют отнести исследованное соединение к умеренно токсичным веществам.

Таким образом, на основании представленных экспериментальных материалов можно заключить, что новое цинксодержащее производное никотиновой кислоты под шифром πQ-1043 (бисникотинатоцинк(II)) по антигипоксической активности на четырех моделях острой гипоксии (гипоксия с гиперкапнией, гипобарическая, гемическая, гистотоксическая) превосходит другие исследованные соединения этого ряда, а также известный антигипоксант/антиоксидант мексидол. Соединение πQ-1043 снижает потребление кислорода и ректальную температуру животных, что может являться ключевым фактором, обеспечивающим его антигипоксическое действие. Соединение не изменяет показатели гликолитического обмена углеводов у животных в обычных условиях, но корригирует их в условиях ОГсГк. Вещество πQ-1043 поддерживает высокое содержание в крови эритроцитов и гемоглобина при гипоксии, что улучшает снабжение организма кислородом в условиях его дефицита. По величине ЛД50 соединение πQ-1043 относится к умеренно токсичным химическим веществам. Можно предполагать, что комплексное цинксодержащее производное никотиновой кислоты πQ-1043 представляет собой перспективное соединение для разработки эффективного лекарственного препарата для коррекции гипоксических состояний различного генеза.

ВЫВОДЫ

  1. Комплексное цинксодержащее производное никотиновой кислоты под шифром πQ-1043 в диапазоне доз 10–100 мг/кг обладает высокой антигипоксической активностью на моделях острой гипоксической, гипобарической, гемической и гистотоксической гипоксии.
  2. Соединение πQ-1043 в дозе 25 мг/кг в первые 1–3 ч после введения уменьшает потребление кислорода (на 13–28 %) и снижает температуру тела экспериментальных животных (на 6–10 %).
  3. Соединение πQ-1043 не влияет на показатели гликолитического обмена углеводов у интактных мышей, но существенно корригирует изменения этих показателей после воздействия острой гипоксии с гиперкапнией (повышает содержание глюкозы в крови и гликогена в печени соответственно на 33 и 35 %, уменьшает уровень пировиноградной кислоты и активность лактатдегидрогеназы соответственно на 24 и 23 %).
  4. Изученное соединение не изменяет гематологические показатели у интактных мышей (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты и гемоглобин), но поддерживает адаптивный эритроцитоз при воздействии гипоксии на животных.
  5. По величине ЛД50 для мышей (375 мг/кг) соединение πQ-1043 относится к умеренно токсичным химическим веществам.

Благодарности

Выражаем глубокую благодарность д-ру хим. наук Э.А. Парфенову за предоставленные соединения. Э.А. Парфеновым (ФГБУ НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина Минздрава России, Москва).

Igor M. Gneushev

Smolensk State Medical University

Author for correspondence.
Email: gneushev68@mail.ru

Russian Federation, Smolensk

Candidate of the Department of Pharmacology

Elena V. Pozhilova

Smolensk State Medical University

Email: nau@sgma.info

Russian Federation, Smolensk

Assistant, Department of Orthopedic Dentistry with a course of Orthodontics

Natalia P. Katunina

Bryansk State University named after academician I.G. Petrovsky

Email: npkatunina@mail.ru

Russian Federation, Bryansk

Doctor of Biological Sciences, Professor of the Department of Physical Education and Fundamentals of Medical Knowledge

  1. Висмонт Ф.И., Лемешонок Л.С., Попутников Д.М. Патофизиологический анализ гемограмм и оценка типовых нарушений системы крови. – Минск: БГМУ, 2011. – 79 с. [Vismont FI, Lemeshonok LS, Poputnikov DM. Patofiziologicheskij analiz gemogramm i ocenka tipovy’x narushenij sistemy krovi. Pathophysiological analysis of hemograms and evaluation of typical disorders of the blood system. – Minsk: BGMU; 2011. 79 р. (In Russ.)]
  2. Гнеушев И.М., Катунина Н.П., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Влияние нового производного никотиновой кислоты с антигипоксической активностью на функции центральной нервной системы // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2019. – Т. 17. – № 1. – С. 45–52. [Gneushev IM, Katunina NP, Novikov VE, Pozhilova EV. The impact of the new derivative of nicotinic acid with anti-hypoxic activity on the functions of the central nervous system. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2019;17(1):45-52. (In Russ.)]. https://doi.org/10. 7816/RCF17145-52.
  3. Левченкова О.С., Новиков В.Е. Индукторы регуляторного фактора адаптации к гипоксии // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. – 2014. – № 2. – С. 133–143. [Levchenkova OS, Novikov VE. Inducers of regulatory factor of adaptation to hypoxia. Rossiiskii mediko-biologicheskii vestnik imeni I.P. Pavlova. 2014;(2):133-143. (In Russ.)]
  4. Левченкова О.С., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Фармакодинамика и клиническое применение антигипоксантов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2012. – Т. 10. – № 3. – С. 3–12. [Levchenkova OS, Novikov VE, Pozhilova EV. Pharmacodynamics of antihypoxants and their clinical use. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2012;10(3):3-12. (In Russ.)]
  5. Левченкова О.С., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Митохондриальная пора как мишень фармакологического воздействия // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2014. – Т. 13. – № 4. – С. 24–33. [Levchenkova OS, Novikov VE, Pozhilova EV. Mitochondrial pore as a pharmacological target. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. 2014;13(4):24-33. (In Russ.)]
  6. Новиков В.Е. Возможности фармакологической нейропротекции при черепно-мозговой травме // Психофармакология и биологическая наркология. – 2007. – Т. 7. – № 2. – С. 1500–1509. [Novikov VE. Potentialities of pharmacological neuroprotection in traumatic brain injury. Psychopharmacology and biological narcology. 2007;7(2):1500-1509. (In Russ.)]
  7. Новиков В.Е., Илюхин С.А. Влияние гипоксена на эффективность кислоты ацетилсалициловой при остром воспалении // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2013. – Т. 76. – № 4. – С. 32–35. [Novikov VE, Ilyuhin SA. Influence of hypoxen on acetylsalicylic acid efficiency in acute inflammation. Experimental and clinical pharmacology. 2013;76(4):32-35. (In Russ.)]
  8. Новиков В.Е., Илюхин С.А., Пожилова Е.В. Влияние метапрота и гипоксена на развитие воспалительной реакции в эксперименте // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2012. – Т. 10. – № 4. – С. 63–66. [Novikov VE, Ilyuhin SA, Pozhilova EV. Influence of metaprot and hypoxen on the inflammatory reaction development in the experiment. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2012;10(4):63-66. (In Russ.)]
  9. Novikov VE, Kovaleva LA. [Effect of drugs with nootropic activity on oxidative phosphorylation in the brain mitochondria after acute brain trauma. (In Russ.)]. Eksp Klin Farmakol. 1997;60(1):59-61.
  10. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени для их действия // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2013. – Т. 76. – № 5. – С. 37–47. [Novikov VE, Levchenkova OS. Promising directions of search for antihypoxants and targets of their action. Experimental and clinical pharmacology. 2013;76(5):37-47. (In Russ.)]
  11. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Митохондриальные мишени для фармакологической регуляции адаптации клетки к воздействию гипоксии // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2014. – Т. 12. – № 2. – С. 28–35. [Novikov VE, Levchenkova OS. Mitochondrial targets for pharmacological regulation of cell adaptation to hypoxia. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2014;12(2):28-35. (In Russ.)]
  12. Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В. Роль активных форм кислорода в физиологии и патологии клетки и их фармакологическая регуляция // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2014. – Т. 12. – № 4 — С. 13–21. [Novikov VE, Levchenkova OS, Pozhilova EV. Role of reactive oxygen species in cell physiology and pathology and their pharmacological regulation. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2014;12(4):13-21. (In Russ.)]
  13. Новиков В.Е., Шаров А.Н. Влияние ГАМК-ергических средств на окислительное фосфорилирование в митохондриях мозга при его травматическом отеке // Фармакология и токсикология. – 1991. – Т. 54. – № 6. – С. 44–46. [Novikov VE, Sharov AN. The effect of GABAergic agents on oxidative phosphorylation in the mitochondria of the brain in its traumatic edema. Farmakologiya i toksikologiya. 1991;54(6):44-46. (In Russ.)]
  14. Пожилова Е.В., Новиков В.Е. Синтаза оксида азота и эндогенный оксид азота в физиологии и патологии клетки // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2015. – Т. 14. – № 4. – С. 35–41. [Pozhilova EV, Novikov VE. Physiological and pathological value of cellular synthase of nitrogen oxide and endogenous nitrogen oxide. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. 2015;14(4):35-41. (In Russ.)]
  15. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Левченкова О.С. Регуляторная роль митохондриальной поры и возможности ее фармакологической модуляции // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2014. – Т. 12. – № 3. – С. 13–19. [Pozhilova EV, Novikov VE, Levchenkova OS. The regulatory role of mitochondrial pora and the possibility of its pharmacological modulation. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2014;12(3):13-19. (In Russ.)]
  16. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Левченкова О.С. Активные формы кислорода в физиологии и патологии клетки // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2015. – Т. 14. – № 2. – С. 13–22. [Pozhilova EV, Novikov VE, Levchenkova OS. Reactive oxygen species in cell physiology and pathology. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. 2015;14(2):13-22. (In Russ.)]
  17. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Левченкова О.С. Митохондриальный АТФ-зависимый калиевый канал и его фармакологические модуляторы // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2016. – Т. 14. – № 1. – С. 29–36. [Pozhilova EV, Novikov VE, Levchenkova OS. The mitochondrial ATP-dependent potassium channel and its pharmacological modulators. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2016;14(1):29-36. (In Russ.)]. https://doi.org/10. 17816/RCF14129-36.
  18. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Новикова А.В. Фармакодинамика и клиническое применение препаратов на основе гидроксипиридина // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2013. – Т. 12. – № 3. – С. 56–66. [Pozhilova EV, Novikov VE, Novikova AV. Pharmacodynamics and clinical applications of preparations based on hydroxypyridine. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. 2013;12(3):56-66. (In Russ.)]
  19. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Ураков А.Л. Возможности фармакологической регуляции процессов адаптации к стоматологическим конструкциям // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2017. – Т. 15. – № 2. – С. 12–22. [Pozhilova EV, Novikov VE, Urakov AL. The possibilities of pharmacological regulation of the processes of adaptation to dental constructions. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2017;15(2):12-22. (In Russ.)]. https://doi.org/10. 17816/RCF15212-22.
  20. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология. – 1978. – Т. 41. – № 4. – С. 497–502. [Prozorovskii VB, Prozorovskaya MP, Demchenko VM. Rapid-method for determining the average effective dose and its errors. Farmakologiya i toksikologiya. 1978;41(4):497-502. (In Russ.)]
  21. Тургенева Л.Б., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Лечение воспалительных заболеваний пародонта мексидолом // Патогенез. – 2011. – Т. 9. – № 3. – С. 67. [Turgeneva LB, Novikov VE, Pozhilova EV. Treatment of inflammatory diseases of paradont by mexidol. Patogenez. 2011;9(3):67. (In Russ.)]
  22. Хайбуллина З.Р., Вахидова Н.Т. Состояние периферической крови при острой гипоксии в эксперименте / Медицина: вызовы сегодняшнего дня: материалы международной заочной научной конференции. – Челябинск, 2012. – С. 24–29. [Xajbullina ZR, Vaxidova NT. The state of peripheral blood in acute hypoxia in the experiment. (Conference proceedings) Medicina: vyzovy segodnyashnego dnya. Chelyabinsk; 2012. P. 24-29. (In Russ.)]
  23. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н. Метаболические корректоры гипоксии. – СПб.: Изд-во Военно-медицинской академии, 2010. – 912 с. [Shabanov PD, Zarubina IV, Novikov VE, Cygan VN. Metabolicheskie korrektory gipoksii. Saint Petersburg: Izd-vo Voenno-meditsinskoj akademii; 2010. 912 р. (In Russ.)]

Views

Abstract - 86

PDF (Russian) - 56

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2019 Gneushev I.M., Pozhilova E.V., Katunina N.P.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies