EARLY STRESS OF MATERNAL DEPRIVATION AFFECTS THE EXPRESSION OF OX1R OREXIN IN THE LIMBIC SYSTEM OF THE BRAIN AND CONTRIBUTES TO THE DEVELOPMENT OF ANXIETY-DEPRESSIVE SYMPTOMS IN RATS.



Cite item

Full Text

Abstract

BACKGROUND. Depressive states are becoming an increasingly common mental disorder, as well as a serious social problem that places a heavy economic burden on society. More and more data from preclinical and clinical studies indicate that orexins (neuropeptides, also known as hypocretins) and their receptors are involved in the pathogenesis of depression. The orexinergic system regulates functions that are disrupted in depressive states, such as sleep, reward system, eating behavior, stress response and monoaminergic regulation. However, the exact role of orexins in behavioral and neurophysiological disorders observed in depression is still unclear.

AIM. To study the effect of early postnatal stress on the expression of OX1R orexin in the limbic system of the brain and the development of anxiety-depressive symptoms in rats.

MATERIALS AND METHODS. In the work, maternal deprivation was used as a model of early postnatal stress (from the 2nd to the 12th postpartum day).  Two experimental groups were formed: control (n = 20); "maternal deprivation" (n = 20). On the 90th day of life, the influence of early postnatal stress on the development of anxiety-depressive symptoms in rats in adulthood was analyzed using a package of behavioral tests. Behavior analysis was performed using the following tests: raised cruciform maze, forced swimming Porsolt test, two-bottle test. After the experiments, the animals were killed by decapitation, the brain was extracted, placed in the cold and brain structures (hypothalamus, amygdala) were isolated, immediately frozen in liquid nitrogen and stored at a temperature of -80 ° C until PCR analysis was performed.

RESULTS. Testing of experimental animals in the "Raised cruciform maze" showed that in a group of animals subjected to deprivation from the mother, there was a decrease in the time spent in the open arms of the maze, and the time spent in the closed sleeves increased relative to the control, which can be assessed as an increase in the level of anxiety of animals. In the Porsolt test, the maternal deprivation group had an increased immobilization time relative to the control group of animals. In the maternal deprivation group, under the conditions of a two-bottle sucrose preference test, there was a decrease in sucrose solution preference, which indicates the development of anhedonia. In the hypothalamus, there was a statistically significant decrease in the expression of OX1R mRNA in the experimental group of animals, in contrast to the intact control group. A two-fold decrease in the level of OX1R mRNA expression in the experimental group relative to the control animals was also observed in the amygdala.

CONCLUSION. Early stress of maternal deprivation causes a decrease in the expression of OX1R orexin in the hypothalamus and amygdala of the brain and contributes to the development of anxiety-depressive symptoms in rats.

Full Text

 

ВВЕДЕНИЕ.

По данным Всемирной организации здравоохранения, ~ 264 миллиона человек во всем мире страдают от депрессии [1]. Депрессивные состояния становятся все более распространенным психическим расстройством, а также серьезной социальной проблемой, которая ложится тяжелым экономическим бременем на общество.  Длительное лечение депрессии влечет за собой целый ряд медицинских расходов и требует прогнозирования нежелательных исходов, а также резистентности к терапии [2].

Основными симптомами депрессивного расстройства являются подавленное настроение (снижение мотивации или безнадежность), ангедония (снижение способности получать удовольствие от еды, социальных контактов), анергия, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, нарушения сна, аппетита и познавательной деятельности, а также склонность к суициду [2]. К сожалению, хронический и изнурительный характер депрессии осложняет прогноз многих хронических заболеваний и усугубляет ситуацию с заболеваемостью и инвалидностью в мире [3].

При этом этиология депрессии до сих пор остается малоизученной. Считается, что в возникновении депрессии участвуют генетические факторы (около 40%), а также факторы внешней среды (в частности, стрессовые события) [3; 4]. Стрессовые события могут вызывать ряд психологических и физиологических изменений, включая активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и симпатической нервной системы.  

Стресс в раннем возрасте ускоряет долгосрочные изменения функциональных свойств, лежащих в основе эмоционального восприятия и, следовательно, может изменить реакцию на стресс в более позднем возрасте [5; 6]. Исследование патофизиологических механизмов расстройств, связанных со стрессом раннего возраста, лежащих в основе депрессивного синдрома носит научно-практический характер. Под ранним постнатальным периодом понимают грудной период человека (от рождения до 1 года). Этот период очень важен для формирования индивидуума и здоровья на протяжении всей последующей жизни. Ранний постнатальный период — это критическое время для функционального развития головного мозга [7]. Грызуны являются одними из наиболее полезных видов для изучения социального поведения. У крыс ранним постнатальным периодом считается время от рождения до 21-го дня жизни.

Стресс в раннем возрасте, такой как депривация и сепарация от матери, иммобилизация, социальная изоляция, может приводить к изменениям в поведении и нейрохимической активности крыс [8]. Это может сказываться на их эмоциональном и социальном поведении, а также на их стрессовых ответах. Крысы, пережившие воздействие раннего стресса, могут проявлять сниженный интерес к разнообразным видам стимуляции и изменения в социальном взаимодействии, что соответствуют некоторым симптомам, которые наблюдаются у людей с депрессией [9].  Кроме того, исследования показывают, что стресс в раннем возрасте может вызывать изменения в нейрохимической системе крыс, включая снижение уровня серотонина, повышение уровня кортизола и изменение активности гиппокампа - участка мозга, связанного с регуляцией настроения [10]. Все больше данных доклинических и клинических исследований свидетельствуют о том, что орексины (нейропептиды, также известные как гипокретины) и их рецепторы вовлечены в физиопатологию депрессии. Действительно, орексинергическая система регулирует функции, которые нарушаются при депрессивных состояниях, такие как сон, система вознаграждения, пищевое поведение, реакция на стресс и моноаминергическая нейротрансмиссия. Тем не менее, точная роль орексинов в поведенческих и нейрофизиологических нарушениях, наблюдаемых при депрессии, все еще неясна. Известно, что орексины опосредуют стресс-индуцированные реакции. Введение орексинов и их агонистов экспериментальным животным приводит к изменению поведения, вызванное стрессовым стимулом, включающая в себя активацию двух основных стресс-реализующих систем: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую и симпатоадреналовую [11]. В обзоре Тиссена и др было показано двунаправленное взаимодействие орексиновых нейронов с эмоциогенными структурами головного мозга, такими как ядро ложа конечной полоски, голубоватое место, центральное и дорзомедиальное ядра миндалины, гиппокамп, медиальная префронтальная кора. Принимая во внимание важную роль кортиколиберина (КРГ) в регуляции стрессорных реакций, также представляет интерес то, что орексиновые волокна расположены в непосредственной близости от нейронов, продуцирующих КРГ в паравентрикулярном ядре и миндалине [12].

 

Целью настоящего исследования изучение влияния раннего постнатального стресса на экспрессию рецептора орексина-1 в лимбической системе головного мозга и развитие тревожно-депрессивных симптомов во взрослом возрасте у крыс.

 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

 

Этические правила и нормы. Эксперименты проведены в соответствии с международными европейскими биоэтическими стандартами (86/609-EEC) и этическими стандартами Российской Федерации по содержанию и обращению с лабораторными животными.

Выбор животных. Подопытные животные после поступления из питомника проходили 2-недельный период карантина в соответствующем блоке вивария. Животных содержали с соблюдением 12-часового светового режима дня (искусственное освещение с 9:00 до 21:00), поддержанием температуры 22 ± 2 °C. Работу проводили на выводке, для его получения самок крыс линии Вистар массой 300 г содержали в пластиковых клетках (40 × 50 × 20 см) по 5 особей с доступом к воде и пище ad libitum.

В каждую клетку подсаживали по одному самцу, на следующий день у самок производили забор вагинальных мазков с целью обнаружения сперматозоидов и методом световой микроскопии фиксировали наступление беременности, это считали нулевым днем. После наступления беременности животных помещали в индивидуальную клетку. Беременность протекала 19 ± 2 дня.

В работе было использовано 40 крыс-самцов (5 пометов) и сформированы две экспериментальные группы: интактный контроль (Control, n = 20) и материнская депривация (MD, n = 20).

Модель материнской депривации (MD). Крысята со 2-го по 12-й день постнатального периода помещались в индивидуальные пластиковые стаканчики на 180 мин в течение 10 последовательных дней. Зрительный контакт с матерью был исключен [5]. После МД и молочного вскармливания крысят выращивали в пластиковых клетках по 5 особей в каждой. В опыте использовали самцов в возрасте 90–100 дней и весом 200–250 г [7].

Поведение оценивали на 90-й постнатальный день с помощью пакета поведенческих тестов: приподнятый крестообразный лабиринт, тест Порсолта, двухбутылочный тест [13].

Поведение крыс в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» исследовали в установке, которая состояла из двух открытых рукавов 50х10 см и двух закрытых рукавов 50х10 см с отрытым верхом, расположенных перпендикулярно относительно друг друга. Высота над полом 1 м. Животное помещали в центр лабиринта. Фиксировали время пребывания в закрытых и открытых рукавах. Продолжительность теста составляла 5 мин.

Тест принудительного плавания Порсолта. Он основан на наблюдении, что у животного при неизбегаемом плавании в цилиндре с водой наблюдается неподвижная поза (иммобилизация). В этом тесте неподвижность животного интерпретируется как пассивный стресс, депрессия, т.е. как поведение отчаяния. Животные помещались в прозрачный цилиндр 0,7 м высотой, наполненный водой при температуре 25°С., на 5 мин. За сутки до тестирования каждое животное опускали в сосуд с водой на 5—6 мин для адаптации. В день эксперимента животное помещали в цилиндр с водой таким образом, чтобы оно не могло ни выбраться из сосуда, ни найти в нем опору, т. е. касаться лапами дна. Попадая в воду, животные начинали проявлять бурную двигательную активность, направленную на поиск выхода из аверсивной стрессорной ситуации, но затем оставляли эти попытки и зависали в воде в характерной позе, оставаясь полностью неподвижными или совершая незначительные движения, необходимые для поддержания головы над поверхностью воды. Это поведение расценивается как проявление отчаяния, подавленности, депрессивноподобного состояния. Основным показателем выраженности депрессивноподобного состояния по данному тесту является длительность неподвижности, т. е. сумма эпизодов иммобилизации у каждого животного в течение 6 мин наблюдения.

Двухбутылочный тест отражает чувствительность рецепторов T1R1 + T1R3 животных к сладкому вкусу. По результатам теста можно спрогнозировать вероятность развития ангедонии. Крысам каждой группы в течение суток был предоставлен выбор: пить воду или 10 % раствор сахарозы. Оценка результатов производилась по формуле: N = V1/V2 × 100 %, где V1 — раствор сахарозы; V2 — объем выпитой за сутки жидкости; N — процентное отношение выпитого раствора сахарозы к общему объему потребленной жидкости [7;13].

Полимеразная цепная реакция (ПЦР). После кассеты поведенческих тестов животных умерщвляли путём декапитации, извлекали на холод структуры мозга (гипоталамус, миндалина) немедленно замораживали в жидком азоте и хранили при температуре -80°C до проведения ПЦР-анализа. Выделение тотальной РНК проводили из 20 мг пробы мозга с использованием реагента TRIzol (“Ambion”, США) в полном соответствии с инструкцией производителя. Синтез кДНК проводили методом обратной транскрипции в 25 мкл реакционной смеси с использованием РНК-зависимой ДНК-полимеразы вируса лейкемии мышей Молони (M-MuLV обратной транскриптазы, “Promega”, США). ПЦР с детекцией в режиме реального времени (“Mx3005P”, “Stratagene”, США) проводили в 20 мкл реакционной смеси, содержащей SYBR Green (“Синтол”, Россия), смесь специфических прямых и обратных праймеров, подобранных и синтезированных в компании “Beagle” (Россия) (табл. 1). Полученные данные нормированы к уровню экспрессии гена глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (Gapdh) и рассчитаны в относительных единицах по отношению к величине экспрессии гена Grlnr для каждой структуры отдельно методом 2(-DeltaDelta C(T)). Ген домашнего хозяйства (Gapdh) был выбран, исходя из того, что ранее проведённые исследования свидетельствуют о незначительном изменении экспрессии данного гена при различных экспериментальных условиях [14].

Таблица 1. Последовательности праймеров для ПЦР.

Ген

Прямой праймер

Обратный праймер

Gapdh

5'-AGACAGCCGCATCTTCTTGT-3'

5'-CTTGCCGTGGGTAGAGTCAT-3'

Ox1r1

5'-GTGGCAAATTTCGGGAGCAG-3'

5'-GCTCTGCAAGGACAAGGACT-3'

 

Статистическая обработка полученных материалов. Для статистической обработки полученных количественных данных применяли пакеты программ Graph Pad Prizm 8.1. Для оценки соответствия распределений случайных величин гауссовым применяли критерий нормальности Колмогорова-Смирнова. Для сравнения контрольной и экспериментальных групп использовали t-критерий Стьюдента для парных сравнений. Различия считали достоверными при P <0,05.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

 

Согласно таблице 2. тестирование экспериментальных животных в «Приподнятом крестообразном лабиринте» показало, что у группы животных, подвергнутых депривации от материи на ранних этапах онтогенеза, наблюдалось статистически значимое снижение времени пребывания в открытых рукавах лабиринта (р≤0,05) относительно контрольной группы, что можно оценить как повышение уровня тревожности. При этом статистически достоверно увеличилось время пребывания в закрытых рукавах лабиринта (р≤0,05) относительно контроля.

Таблица 2

Поведение животных в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» после материнской депривации

Время

Контроль

Материнская депривация

Открытый рукав

18,57±8,16

10,69±0,86 *

Закрытый рукав

215,68±23,78

269,38±13,13 *

 

Примечание. * – р≤0,05 – достоверные отличия по сравнению с контрольной группой; время нахождения в рукавах лабиринта выраженно в секундах; M±m,

В тесте Порсолта в качестве показателя депрессии было принято время полной иммобильности (рис. 1). Другими словами, большее время неподвижности означает более высокое депрессивное состояние, в то время как меньшее время неподвижности показывает более низкое депрессивное состояние. Результаты показали, что материнская депривация в раннем возрасте приводила к значительному увеличению времени иммобилизации относительно контрольной группы животных (р<0,001).

 

 

 

Рисунок 1. Время иммобильности животных в тесте Порсолта после материнской депривации. Примечание. *** – р<0,001– достоверные отличия по сравнению с контрольной группой; время иммобильности выражено в секундах; M±m,

Figure 1. Immobilization time of animals in the Porsolt test after maternal deprivation. Note. *** – p<0,001– significantly different from control group; time in immobility is expressed in seconds; M±m.

Согласно двухбутылочному тесту на предпочтение сахарозы ранняя депривация от матери приводит к развитию ангедонии (невозможность испытывать удовольствие). Подтверждением данного состояния было снижение предпочтения раствора сахарозы (56,33 ± 2,73%, p <0,01) по сравнению с крысами из контрольной группы (75,67 ± 2,35%) (рис. 2).

 

 

Рисунок 2. Тест предпочтения сахарозы.

Примечание. ** – р<0,01– достоверные отличия по сравнению с контрольной группой; Выпитый раствор сахарозы от общего объема потребленной за сутки жидкости, %; M±m.

Figure 3: Sucrose preference test.

Note. ** - p<0.01- significant differences compared to the control group; Drinking sucrose solution from the total volume of liquid consumed per day, %; M±m.

Влияние материнской депривации экспрессию гена Ox1r1 в структурах головного мозга крыс. Стресс в раннем онтогенеза в виде ежедневной трехчасовой депривации от материи в критические дня нейрогенеза дни постнатального периода оказывал разное влияние на орексиную систему у экспериментальных животных. В гипоталамусе отмечалось статистически достоверное понижение экспрессии в экспериментальной группе животных в отличие от группы интактного контроля (рис. 3а). Двухкратное снижение уровня экспрессии исследуемого гена у экспериментальной группы относительно животных контроля наблюдается и в миндалевидном теле (рис 3б).

 

 

Рисунок 3. Влияние материнскую депривацию на уровень экспрессии генов Ox1r1 в гипоталамусе и миндалевидном теле мозга крыс.

Примечание. * –  р <0,05 достоверные отличия по сравнению с контрольной группой;

Данные нормированы к уровню экспрессии гена глицеральдегид-3- фосфатдегидрогеназы и рассчитаны в относительных единицах по отношению к величине экспрессии гена Ox1r1.

Figure 3. The effect of maternal deprivation on the expression level of Ox1r1 genes in the hypothalamus and amygdala of the rat brain.

Note. * – p <0.05 significant differences compared to the control group;

The data are normalized to the expression level of the glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase gene and calculated in relative units relative to the expression value of the Ox1r1 gene.

 

 

ОБСУЖДЕНИЕ

 

Стресс является одним из сильнейших факторов риска развития депрессии. Эпидемиологические исследования показывают, что до 70-80% серьезных депрессивных эпизодов предшествуют стрессовые жизненные события [15]. Таким образом, устойчивость, способность оправляться от острого или хронического стресса, имеет решающее значение для выработки адаптивных физиологических и психологических реакций на стрессоры. Однако нейронные механизмы, лежащие в основе устойчивости к стрессу, четко не изучены. Здесь мы демонстрируем, что стресс в раннем онтогенезе (материнская депривация) непосредственно влияет на экспрессию рецепторов орексина 1 типа в лимбических структурах мозга орексин и, следовательно, способствует развитию тревожно-депрессивных состояний понижая устойчивость с стрессору.  

В настоящем исследовании мы предоставили дополнительные доказательства, подтверждающие влияние материнской депривации на тревожно-депрессивное поведение у половозрелых крыс линии Вистар. У млекопитающих материнская забота является необходимым условием выживания детенышей, т. к. мать является основным источником пищи, тепла и безопасности для своих детенышей [13]. Получение надлежащего уровня материнской заботы является ключевым фактором для развития социальных навыков детенышей [16]. Эпидемиологические и экспериментальные исследования показали, что потеря родительской заботы из-за смерти одного или обоих родителей являются основными факторами риска развития когнитивных расстройств и нарушения регуляции активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО) в подростковом и взрослом возрасте [17]. В крупном эпидемиологическом исследовании, проведенном лабораторий Berg et al показало, что потеря матери в результате несчастных случаев и убийств оказывает большее влияние на молодых мужчин, чем на женщин, и что смерть родителей в более раннем (от 0 до 5 лет), значительно повышает риск развития депрессии [18]. Это способствовало включению в наше исследование крыс-самцов.

В работе Brás et al., было показано, что крысы-самцы с высоким уровнем кортикостерона особенно чувствительны к развитию затяжного депрессивноподобного поведения после воздействия раннего стресса. Кроме того, у них наблюдаются нейро-иммунологические изменения во взрослом возрасте, такие как повышенная экспрессия TNF-α в гиппокампе, активация микроглии и экспрессия miR-342 [19].

В другой работе, исследователи применяли модель материнской депривации в качестве модели стресса в раннем возрасте, во взрослом же возрасте в качестве стрессора использовалось системное введение липополисахаридов. В ходе поведенческих тестов у животных до введения липополисахаридов было выявлено депрессивно-тревожное поведение и ухудшение памяти. Семидневное введение липополисахаридов взрослым крысам индуцировало аналогичные изменения поведения и активацию микроглии, экспрессию провоспалительных цитокинов и повышенную экспрессию Jmjd3 in vitro [20].  

Время стрессового гипореактивного периода является чрезвычайно важной фазой развития, которая длится с 4 до 14 дня постнатального периода и характеризуется нечувствительностью надпочечников к своему трофическому гормону гипофиза кортикотропину и к большинству стрессовых факторов, что обеспечивает поддержание низкого и стабильного уровня кортикостерона (КОРТ), необходимого для правильного развития мозга [21].

 Такие формы материнского поведения, как вылизывание/груминг и кормление, ответственны за подавление секреции кортикотропина и КОРТ. В своем фундаментальном исследовании Levine et al показали, что непосредственное влияние материнской депривации на базальную, стрессовую и АКТГ-индуцированную секрецию КОРТ зависит от возраста детенышей. Так, например, на 3 день постнатального периода т.е. до начала стрессового гипореактивного периода, 24-часовая депривация приводит к небольшому увеличению базального и стрессового, но не АКТГ-индуцированного уровня КОРТ, тогда как на 11 день постнатального периода, в период стрессовой гипореактивности депривация приводит к очень сильному ответу КОРТ на все вызовы [22;23].

Долгосрочные последствия 24 часовой материнской депривации на 9 день постнатального периода демонстрировали повышенное тревожно-депрессивное поведение и уклонение от общения в тесте социального расследования у крыс-подростков, в то время как у взрослых самцов наблюдались поведенческие изменения, напоминающие симптомы шизофрении [24]. Изменения были обнаружены и в моноаминергической системе головного мозга крыс, что проявлялось увеличением дофаминергического тонуса и концентрацией дофамина и серотонина в миндалине [25].

Показано, что система орексинов играет ключевую роль в регуляции нейрофизиологических и поведенческих процессов, которые нарушаются при депрессии, таких как цикл сна/бодрствования, воспринимаемое удовольствие от деятельности [14;26], прием пищи, сексуальное поведение, когнитивные процессы, реакция на стресс, а также влияют на и моноаминергическую нейротрансмиссию [27]. Орексинергические нейроны также может модулировать реакцию на стресс по ГГНО, посылая прямые возбуждающие сигналы в парвоцеллюлярные нейроны в паравентрикулярном ядре гипоталамуса для стимуляции секреции КРГ. Показано, что орексины могут увеличивать центральное высвобождение КРГ, а также циркулирующие уровни АКТГ и глюкокортикоидов в кровотоке [28;29;30].

 

 

 

Рисунок 4. Гипотетическая схема участия системы орексина в стресс-реализующих системах.

Figure 4. Hypothetical scheme of orexin system participation in stress-implementing systems.

 

Показано, что 10-дневная материнская депривация приводила к нарушениям сна, уровня КРГ [31], орексинов и рецепторов к орексину во многих областях мозга взрослых крыс. По сравнению с контрольными животными, MD индуцировала общее уменьшение продолжительности сна, более высокий гипоталамический уровень КРГ и орексина А, а также снижение орексина B в гиппокампе, в наше работе снижение уровня экспрессии рецептора орексина 1 типа можно объяснить сенситезацией рецепторов. Таким образом, существуют противоречивые данные свидетельствующими о гипоактивности орексиновой системы, приводящей к депрессивноподобным состояниям.

Таким образом, стрессовое воздействие в раннем онтогенезе в период формирования структур головного мозга, отвечающих за психоэмоциональное поведение, может приводить к их дисрегуляции посредством снижения экспрессии генов Ox1r1 в гипоталамусе и миндалевидном теле мозга крыс, приводящей к повышению уровней тревожности и депрессивности.

 

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

 

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

 

ADDITIONAL INFORMATION

 

Authors' contribution. All the authors made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

 

×

About the authors

Sarng Pyurveev

Email: dr.purveev@gmail.com

Nikolay Dedanishvili

Email: votrenicolas@mail.ru

Edgar Sexte

Email: aalebedev-iem@rambler.ru

Andrey Lebedev

Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: aalebedev-iem@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0297-0425

Dr Biol Sci, Professor, Head of Lab

Russian Federation

Eugenii Bychkov

Email: bychkov@mail.ru

Petr Shabanov

Email: pdshabanov@mail.ru

References

  1. Lorigooini, Z, Boroujeni SN, Sayyadi-Shahraki M, et al. Limonene through Attenuation of Neuroinflammation and Nitrite Level Exerts Antidepressant-Like Effect on Mouse Model of Maternal Separation Stress. Behavioural neurology. 2021: 8817309. doi: 10.1155/2021/8817309
  2. Health Quality Ontario. Psychotherapy for Major Depressive Disorder and Generalized Anxiety Disorder: A Health Technology Assessment. Ontario health technology assessment series. 2017: 17(15): 1–167.
  3. Li Z, Ruan M, Chen J, et al. Major Depressive Disorder: Advances in Neuroscience Research and Translational Applications. Neuroscience bulletin. 2021; 37(6): 863–880. doi: 10.1007/s12264-021-00638-3
  4. Norkeviciene A, Gocentiene R, Sestokaite A, et al. A Systematic Review of Candidate Genes for Major Depression. Medicina (Kaunas, Lithuania). 2022; 5(2): 285. doi: 10.3390/medicina58020285
  5. Lebedev AA, Pyurveev SS, Sexte EA, et al. Studying the Involvement of Ghrelin in the Mechanism of Gambling Addiction in Rats after Exposure to Psychogenic Stressors in Early Ontogenesis // Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2023; 59(4): 402-1413.
  6. Lebedev AA, Pyurveev SS, Sexte EA, et al. Investigation of ghrelin's involvement in the mechanisms of gaming addiction in rats after exposure to psychogenic stressors in early ontogenesis // Russian Journal of Physiology. 2023: 109 (8): 1080-1093. (In Russ.) doi: 10.31857/S086981392308006X.
  7. Balakina ME., Degtyareva EV., Nekrasov MS, et al. Effect of early postnatal stress upon psychoemotional state and development of excessive consumption of high-carbohydrate food in rats. Russian Biomedical Research. 2021; 6 (2): 27-37. (In Russ.)
  8. Lebedev AA, Pyurveev SS, Sexte EA, et al. Models of maternal neglect and social isolation in ontogenesis show elements of gaming addiction in animals, increasing the expression of GHSR1A in brain structures // Questions of Narcology. 2022; 11-12(213): 44-66.
  9. Song J, & Kim YK. Animal models for the study of depressive disorder. CNS neuroscience & therapeutics. 2021; 27(6): 633–642. doi: 10.1111/cns.13622
  10. Lee J, Chi S, & Lee MS. Molecular Biomarkers for Pediatric Depressive Disorders: A Narrative Review. International journal of molecular sciences. 2021; 22(18): 10051. doi: 10.3390/ijms221810051
  11. Katzman MA, & Katzman MP. Neurobiology of the Orexin System and Its Potential Role in the Regulation of Hedonic Tone. Brain sciences. 2022; 12 (2): 150. doi: 10.3390/brainsci12020150
  12. Thyssen IYu, Lebedev AA, Bychkov ER, et al. Orexins and thebrain reinforcing systems. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2019;17(4):5–18. (In Russ.) doi: 10.17816/RCF1745-18
  13. Pyurveev SS, Nekrasov MS, Dedanishvili NS, et al. The effect of chronic mental stress in early ontogenesis increases the risks of developing chemical and non-chemical forms of dependence // Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2023. 21 (1): 69-78. (In Russ.) doi: 10.17816/RCF21169-78.
  14. Sekste EA, Lebedev AA, Bychkov ER, et al. Increase in the level of orexin receptor 1 (OX1R) mRNA in the brain structures of ratsprone to impulsivity in behavior. Biomed Chem. 2021; 67(5): 411–417. (In Russ.) doi: 10.18097/PBMC20216705411
  15. Brundin L, Björkqvist M, Petersén A, Träskman-Bendz L. Reduced orexin levels in the cerebrospinal fluid of suicidal patients with major depressive disorder. European neuropsychopharmacology: the journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 2007; 17(9):573–579. doi: 10.1016/j.euroneuro.2007.01.005
  16. Branchi I, Curley JP, D'Andrea I, et al. Early interactions with mother and peers independently build adult social skills and shape BDNF and oxytocin receptor brain levels. Psychoneuroendocrinology, 2013; 38(4): 522–532. doi: 10.1016/j.psyneuen.2012.07.010
  17. Tofoli SMC, Von Werne Baes C, Martins CMS, et al. Early life stress, HPA axis, and depression. Psychol.Neurosci. 2011; 4: 229–234. doi: 10.3922/j.psns.2011.2.008
  18. Berg L, Rostila M, Hjern A. Parental death during childhood and depression in young adults – A national cohort study. J. Child Psychol. Psychiatry. 2016; 57: 1092–1098. doi: 10.1111/jcpp.12560
  19. Brás JP, Guillot de Suduiraut I, et al. Stress-induced depressive-like behavior in male rats is associated with microglial activation and inflammation dysregulation in the hippocampus in adulthood. Brain, behavior, and immunity. 2022; 99: 397–408. doi: 10.1016/j.bbi.2021.10.018
  20. Wang R, Wang W, Xu J, et al. Jmjd3 is involved in the susceptibility to depression induced by maternal separation via enhancing the neuroinflammation in the prefrontal cortex and hippocampus of male rats. Exp Neurol. 2020;328:113254. doi: 10.1016/j.expneurol. 2020.113254
  21. Rosenfeld P, Suchecki D, Levine S. Multifactorial regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis during development. Neurosci. Biobehav. Rev. 1992; 16: 553–568. doi: 10.1016/S0149-7634(05)80196-4
  22. Levine S, Huchton DM, Wiener SG, et al. Time course of the effect of maternal deprivation on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the infant rat. Dev. Psychobiol. 1991;24:547–558. doi: 10.1002/dev.420240803
  23. By`chkov ER, Karpova IV, Cikunov SG, et al. The effect of acute mental stress on the exchange of monoamines in the mesocortical and nigrostriatal systems of the rat brain. Pediatrician. 2021; 12 (6): 35-42 (In Russ.)
  24. Loi M, Koricka S, Lucassen PJ, et al. Age- and sex-dependent effects of early life stress on hippocampal neurogenesis. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2014;5:13 doi: 10.3389/fendo.2014.00013
  25. Rentesi G, Antoniou K, Marselos M, et al. Early maternal deprivation-induced modifications in the neurobiological, neurochemical and behavioral profile of adult rats. Behav. Brain Res. 2013; 244: 29–37. doi: 10.1016/j.bbr.2013.01.040
  26. Allard JS, Tizabi Y, Shaffery JP, et al. Effects of rapid eye movement sleep deprivation on hypocretin neurons in the hypothalamus of a rat model of depression. Neuropeptides. 2007: 41(5):329–337.
  27. Mori T, Ito S, Kuwaki T. et al. Monoaminergic neuronal changes in orexin deficient mice. Neuropharmacology. 2010: 58(4–5): 826–832.
  28. Yamanaka A, Muraki Y, Ichiki K. et al. Orexin neurons are directly and indirectly regulated by catecholamines in a complex manner. J Neurophysiol. 2006: 96(1):284–298.
  29. Feng P, Hu Y, Li D. et al. The effect of clomipramine on wake sleep and orexinergic expression in rats. J Psychopharmacol. 2009: 23(5):559–566.
  30. Nocjar C, Zhang J, Feng P. et al. The social defeat animal model of depression shows diminished levels of orexin in mesocortical regions of the dopamine system, and of dynorphin and orexin in the hypothalamus. Neuroscience. 2012; 218:138–53.
  31. Feng P, Vurbic D, Wu Z, Strohl KP. Brain orexins and wake regulation in rats exposed to maternal deprivation. Brain Res. 2007; 1154: 163-172. doi: 10.1016/j.brainres.2007.03.077

Copyright (c) ECO-vector LLC


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65565 от 04.05.2016 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies