Влияние стресса ранней материнской депривации на экспрессию OX1R в лимбической системе головного мозга и развитие тревожно-депрессивных симптомов у крыс

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Актуальность. Депрессивные состояния становятся все более распространенным психическим расстройством, а также серьезной социальной проблемой, которая ложится тяжелым экономическим бременем на общество. Все больше данных доклинических и клинических исследований свидетельствуют о том, что орексины (OX, нейропептиды, также известные как гипокретины) и их рецепторы вовлечены в патогенез депрессии. Орексинергическая система регулирует функции, которые нарушаются при депрессивных состояниях, такие как сон, система вознаграждения, пищевое поведение, реакция на стресс и моноаминергическая регуляция. Тем не менее точная роль орексинов в поведенческих и нейрофизиологических нарушениях, наблюдаемых при депрессии, все еще неясна.

Цель — изучение влияния раннего постнатального стресса на экспрессию OX1R в лимбической системе головного мозга и развитие тревожно-депрессивных симптомов у крыс.

Материалы и методы. В работе в качестве модели раннего постнатального стресса применяли материнскую депривацию (со 2-го по 12-й послеродовой день). Были сформированы две экспериментальные группы: контрольная (n = 20) и материнская депривация (n = 20). На 90-й день жизни с использованием пакета поведенческих тестов анализировали влияние раннего постнатального стресса на развитие тревожно-депрессивных симптомов у крыс во взрослом возрасте. Анализ поведения производили с помощью следующих тестов: приподнятый крестообразный лабиринт, тест вынужденного плавания Порсолта, двухбутылочный тест. После проведения опытов животных умерщвляли путем декапитации, мозг извлекали, помещали в холод и выделяли структуры мозга (гипоталамус, миндалину), немедленно замораживали в жидком азоте и хранили при температуре –80 °C до проведения ПЦР-анализа.

Результаты. Тестирование экспериментальных животных в приподнятом крестообразном лабиринте показало, что у группы животных, подвергнутых депривации от матери, наблюдалось снижение времени пребывания в открытых рукавах лабиринта, и увеличивалось время пребывания в закрытых рукавах относительно контроля, что можно оценить как повышение уровня тревожности животных. В тесте Порсолта у группы материнской депривации было увеличено время иммобилизации относительно контрольной группы животных. В группе материнской депривации в условиях двухбутылочного теста на предпочтение сахарозы наблюдалось снижение предпочтения раствора сахарозы, что свидетельствует о развитии ангедонии. В гипоталамусе отмечалось статистически достоверное снижение экспрессии мРНК OX1R в экспериментальной группе животных в отличие от группы интактного контроля. Двухкратное снижение уровня экспрессии мРНК OX1R у экспериментальной группы относительно животных контроля наблюдалось и в миндалевидном теле.

Заключение. Ранний стресс материнской депривации вызывает снижение экспрессии OX1R в гипоталамусе и миндалине мозга и способствует развитию тревожно-депрессивных симптомов у крыс.

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

По данным Всемирной организации здравоохранения, около 264 млн человек во всем мире страдают от депрессии [1]. Депрессивные состояния становятся все более распространенным психическим расстройством, а также серьезной социальной проблемой, которая ложится тяжелым экономическим бременем на общество. Длительное лечение депрессии влечет за собой целый ряд медицинских расходов и требует прогнозирования нежелательных исходов, а также резистентности к терапии [2].

Основными симптомами депрессивного расстройства являются подавленное настроение (снижение мотивации или безнадежность), ангедония (снижение способности получать удовольствие от еды, социальных контактов), анергия, раздражительность, трудности с концентрацией внимания, нарушения сна, аппетита и познавательной деятельности, а также склонность к суициду [2]. К сожалению, хронический и изнурительный характер депрессии осложняет прогноз многих хронических заболеваний и усугубляет ситуацию с заболеваемостью и инвалидностью в мире [3].

При этом этиология депрессии до сих пор остается малоизученной. Считается, что в возникновении депрессии участвуют генетические факторы (около 40 %), а также факторы внешней среды (в частности, стрессовые события) [3, 4]. Стрессовые события могут вызывать ряд психологических и физиологических изменений, включая активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и симпатической нервной системы. Стресс в раннем возрасте ускоряет долгосрочные изменения функциональных свойств, лежащих в основе эмоционального восприятия и, следовательно, может изменить реакцию на стресс в более позднем возрасте [5, 6]. Исследование патофизиологических механизмов расстройств, связанных со стрессом раннего возраста, лежащих в основе депрессивного синдрома носит научно-практический характер. Под ранним постнатальным периодом понимают грудной период человека (от рождения до 1 года). Этот период очень важен для формирования индивидуума и здоровья на протяжении всей последующей жизни. Ранний постнатальный период — это критическое время для функционального развития головного мозга [7]. Грызуны являются одними из наиболее полезных видов для изучения социального поведения. У крыс ранним постнатальным периодом считается время от рождения до 21-го дня жизни.

Стресс в раннем возрасте, такой как депривация и сепарация от матери, иммобилизация, социальная изоляция, может приводить к изменениям в поведении и нейрохимической активности крыс [8]. Это может сказываться на их эмоциональном и социальном поведении, а также на их стрессовых ответах. Крысы, пережившие воздействие раннего стресса, могут проявлять сниженный интерес к разнообразным видам стимуляции и изменения в социальном взаимодействии, что соответствует некоторым симптомам, которые наблюдаются у людей с депрессией [9]. Кроме того, исследования показывают, что стресс в раннем возрасте может вызывать изменения в нейрохимической системе крыс, включая снижение уровня серотонина, повышение уровня кортизола и изменение активности гиппокампа — участка мозга, связанного с регуляцией настроения [10]. Все больше данных доклинических и клинических исследований свидетельствуют о том, что орексины (нейропептиды, также известные как гипокретины) и их рецепторы вовлечены в физиопатологию депрессии. Действительно, орексинергическая система регулирует функции, которые нарушаются при депрессивных состояниях, такие как сон, система вознаграждения, пищевое поведение, реакция на стресс и моноаминергическая нейротрансмиссия. Тем не менее точная роль орексинов в поведенческих и нейрофизиологических нарушениях, наблюдаемых при депрессии, все еще неясна. Известно, что орексины опосредуют стресс-индуцированные реакции. Введение орексинов и их агонистов экспериментальным животным приводит к изменению поведения, вызванному стрессовым стимулом, включающим в себя активацию двух основных стресс-реализующих систем: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую и симпатоадреналовую [11]. В обзоре И.Ю. Тиссена и соавт. [12] было показано двунаправленное взаимодействие орексиновых нейронов с эмоциогенными структурами головного мозга, такими как ядро ложа конечной полоски, голубоватое место, центральное и дорзомедиальное ядра миндалины, гиппокамп, медиальная префронтальная кора. Принимая во внимание важную роль кортиколиберина (или кортикотропин-рилизинг-гормон, КРГ) в регуляции стрессорных реакций, также представляет интерес то, что орексиновые волокна расположены в непосредственной близости от нейронов, продуцирующих КРГ в паравентрикулярном ядре и миндалине [12].

Цель исследования — изучение влияния раннего постнатального стресса на экспрессию рецептора орексина типа 1 в лимбической системе головного мозга и развитие тревожно-депрессивных симптомов во взрослом возрасте у крыс.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Этические правила и нормы. Эксперименты проведены в соответствии с международными европейскими биоэтическими стандартами (86/609-EEC) и этическими стандартами Российской Федерации по содержанию и обращению с лабораторными животными.

Выбор животных. Подопытные животные после поступления из питомника проходили 2-недельный период карантина в соответствующем блоке вивария. Животных содержали с соблюдением 12-часового светового режима дня (искусственное освещение с 9:00 до 21:00), поддержанием температуры 22 ± 2 °C. Работу проводили на выводке, для его получения самок крыс линии Вистар массой 300 г содержали в пластиковых клетках (40 × 50 × 20 см) по 5 особей с доступом к воде и пище ad libitum. В каждую клетку подсаживали по одному самцу, на следующий день у самок производили забор вагинальных мазков с целью обнаружения сперматозоидов и методом световой микроскопии фиксировали наступление беременности, это считали нулевым днем. После наступления беременности животных помещали в индивидуальную клетку. Беременность протекала 19 ± 2 дня.

В работе было использовано 40 крыс-самцов (5 пометов) и сформированы две экспериментальные группы: интактный контроль (n = 20) и материнская депривация (n = 20).

Модель материнской депривации (MD)

Крысят со 2-го по 12-й день постнатального периода помещали в индивидуальные пластиковые стаканы на 180 мин на 10 последовательных дней. Зрительный контакт с матерью был исключен [5]. После МД и молочного вскармливания крысят выращивали в пластиковых клетках по 5 особей в каждой. В опыте использовали самцов в возрасте 90–100 дней и весом 200–250 г [7]. Поведение оценивали на 90-й постнатальный день с помощью пакета поведенческих тестов: приподнятый крестообразный лабиринт, тест Порсолта, двухбутылочный тест [13].

Поведение крыс в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» исследовали в установке, которая состояла из двух открытых рукавов размерами 50 × 10 см и двух закрытых рукавов 50 × 10 см с отрытым верхом, расположенных перпендикулярно относительно друг друга. Высота над полом 1 м. Животное помещали в центр лабиринта. Фиксировали время пребывания в закрытых и открытых рукавах. Продолжительность теста составляла 5 мин.

Тест принудительного плавания Порсолта основан на наблюдении, что у животного при неизбегаемом плавании в цилиндре с водой наблюдается неподвижная поза (иммобилизация). В этом тесте неподвижность животного интерпретируется как пассивный стресс, депрессия, то есть как поведение отчаяния. Животных помещали в прозрачный цилиндр высотой 0,7 м, наполненный водой, при температуре 25 °C, на 5 мин. За сутки до тестирования каждое животное опускали в сосуд с водой на 5–6 мин для адаптации. В день эксперимента животное помещали в цилиндр с водой таким образом, чтобы оно не могло ни выбраться из сосуда, ни найти в нем опору, то есть касаться лапами дна. Попадая в воду, животные начинали проявлять бурную двигательную активность, направленную на поиск выхода из аверсивной стрессорной ситуации, но затем оставляли эти попытки и зависали в воде в характерной позе, оставаясь полностью неподвижными или совершая незначительные движения, необходимые для поддержания головы над поверхностью воды. Это поведение расценивается как проявление отчаяния, подавленности, депрессивноподобного состояния. Основным показателем выраженности депрессивноподобного состояния по данному тесту является длительность неподвижности, а именно сумма эпизодов иммобилизации у каждого животного в течение 6 мин наблюдения.

Двухбутылочный тест отражает чувствительность рецепторов T1R1 + T1R3 животных к сладкому вкусу. По результатам теста можно спрогнозировать вероятность развития ангедонии. Крысам каждой группы в течение суток был предоставлен выбор: пить воду или 10 % раствор сахарозы. Оценку результатов производили по формуле: N = V1/V2 × 100 %, где V1 — объем раствора сахарозы; V2 — объем выпитой за сутки жидкости; N — процентное отношение выпитого раствора сахарозы к общему объему потребленной жидкости [7, 13].

Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

После кассеты поведенческих тестов животных умерщвляли путем декапитации, извлекали на холод структуры мозга (гипоталамус, миндалину), немедленно замораживали в жидком азоте и хранили при температуре –80 °C до проведения ПЦР-анализа. Выделение тотальной РНК проводили из 20 мг пробы мозга с использованием реагента TRIzol (Ambion, США) в полном соответствии с инструкцией производителя. Синтез кДНК проводили методом обратной транскрипции в 25 мкл реакционной смеси с использованием РНК-зависимой ДНК-полимеразы вируса лейкемии мышей Молони (M-MuLV обратной транскриптазы, Promega, США). ПЦР с детекцией в режиме реального времени (Mx3005P, Stratagene, США) проводили в 20 мкл реакционной смеси, содержащей SYBR Green (Синтол, Россия), смесь специфических прямых и обратных праймеров, подобранных и синтезированных в компании «Beagle», Россия (табл. 1). Полученные данные нормированы к уровню экспрессии гена глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (Gapdh) и рассчитаны в относительных единицах по отношению к величине экспрессии гена Grlnr для каждой структуры отдельно методом 2(–DeltaDelta C(T)). Ген домашнего хозяйства (Gapdh) был выбран исходя из того, что ранее проведенные исследования свидетельствуют о незначительном изменении экспрессии данного гена при различных экспериментальных условиях [14].

 

Таблица 1. Последовательности праймеров для ПЦР

Table 1. Primer sequences for polymerase chain reaction

Ген

Прямой праймер

Обратный праймер

Gapdh

5'-AGACAGCCGCATCTTCTTGT-3'

5'-CTTGCCGTGGGTAGAGTCAT-3'

Ox1r1

5'-GTGGCAAATTTCGGGAGCAG-3'

5'-GCTCTGCAAGGACAAGGACT-3'

 

Статистическая обработка полученных материалов

Для статистической обработки полученных количественных данных применяли пакеты программ Graph Pad Prizm 8.1. Для оценки соответствия распределений случайных величин гауссовым применяли критерий нормальности Колмогорова – Смирнова. Для сравнения контрольной и экспериментальной групп использовали t-критерий Стьюдента для парных сравнений. Различия считали достоверными при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Тестирование экспериментальных животных в приподнятом крестообразном лабиринте показало, что у группы животных, подвергнутых депривации от материи на ранних этапах онтогенеза, наблюдалось статистически значимое снижение времени пребывания в открытых рукавах лабиринта (р ≤ 0,05) относительно контрольной группы, что можно оценить как повышение уровня тревожности. При этом статистически достоверно увеличилось время пребывания в закрытых рукавах лабиринта (р ≤ 0,05) относительно контроля (табл. 2).

 

Таблица 2. Поведение животных в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» после материнской депривации, M ± m

Table 2. Behavior of animals in the raised plus maze test after maternal deprivation, M ± m

Время

Контроль

Материнская депривация

Открытый рукав, с

18,57 ± 8,16

10,69 ± 0,86*

Закрытый рукав, с

215,68 ± 23,78

269,38 ± 13,13*

Примечание. *р ≤ 0,05 — достоверные отличия по сравнению с контрольной группой.

Note. *р ≤ 0.05, significant differences compared to the control group.

 

В тесте Порсолта в качестве показателя депрессии было принято время полной иммобильности (рис. 1). Другими словами, большее время неподвижности означает более высокое депрессивное состояние, в то время как меньшее время неподвижности — более низкое. Результаты показали, что материнская депривация в раннем возрасте приводила к значительному увеличению времени иммобилизации относительно контрольной группы животных (р < 0,001).

 

Рис. 1. Время иммобильности животных в тесте Порсолта после материнской депривации, M ± m. ***р < 0,001 — достоверные отличия по сравнению с контрольной группой

Fig. 1. Immobilization time of animals in the Porsolt test after maternal deprivation, M ± m. ***р < 0.001, significantly different from the control group

 

Согласно двухбутылочному тесту на предпочтение сахарозы ранняя депривация от матери приводит к развитию ангедонии (невозможность испытывать удовольствие). Подтверждением данного состояния было снижение предпочтения раствора сахарозы (56,33 ± 2,73 %, p < 0,01) по сравнению с крысами из контрольной группы (75,67 ± 2,35 %) (рис. 2).

 

Рис. 2. Тест предпочтения сахарозы, M ± m. **р < 0,01 — достоверные отличия по сравнению с контрольной группой

Fig. 2. Sucrose preference test, M ± m. **р < 0.01, significant differences compared with the control group

 

Влияние материнской депривации на экспрессию гена Ox1r1 в структурах головного мозга крыс

Стресс в раннем онтогенезе в виде ежедневной трехчасовой депривации от материи в критические дни нейрогенеза постнатального периода оказывал разное влияние на орексинную систему у экспериментальных животных. В гипоталамусе отмечалось статистически достоверное понижение экспрессии в экспериментальной группе животных в отличие от группы интактного контроля (рис. 3, а) и двухкратное снижение уровня экспрессии исследуемого гена у экспериментальной группы относительно животных контроля наблюдается и в миндалевидном теле (рис. 3, b).

 

Рис. 3. Влияние материнской депривации на уровень экспрессии генов Ox1r1 в гипоталамусе (a) и миндалевидном теле мозга (b) крыс. Данные нормированы к уровню экспрессии гена глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы и рассчитаны в относительных единицах по отношению к величине экспрессии гена Ox1r1. *р < 0,05 — достоверные отличия по сравнению с контрольной группой

Fig. 3. Effect of maternal deprivation on the expression level of Ox1r1 in the hypothalamus (a) and amygdala of rat brains (b). Data are normalized to the expression level of the glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase gene and calculated in relative units relative to the expression value of Ox1r1. *р < 0.05 significant differences compared with the control group

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Стресс — один из сильнейших факторов риска развития депрессии. Эпидемиологические исследования показывают, что до 70–80 % серьезных депрессивных эпизодов предшествуют стрессовые жизненные события [15]. Таким образом, устойчивость, способность оправляться от острого или хронического стресса, имеет решающее значение для выработки адаптивных физиологических и психологических реакций на стрессоры. Однако нейронные механизмы, лежащие в основе устойчивости к стрессу, четко не изучены. Здесь мы демонстрируем, что стресс в раннем онтогенезе (материнская депривация) непосредственно влияет на экспрессию рецепторов орексина типа 1 в лимбических структурах мозга и, следовательно, способствует развитию тревожно-депрессивных состояний понижая устойчивость с стрессору.

В настоящем исследовании мы представили дополнительные доказательства, подтверждающие влияние материнской депривации на тревожно-депрессивное поведение у половозрелых крыс линии Вистар. У млекопитающих материнская забота как основной источник пищи, тепла и безопасности для своих детенышей — необходимое условие выживания детенышей [13]. Получение надлежащего уровня материнской заботы является ключевым фактором для развития социальных навыков детенышей [16]. Эпидемиологические и экспериментальные исследования показали, что потеря родительской заботы из-за смерти одного или обоих родителей становится основным фактором риска развития когнитивных расстройств и нарушения регуляции активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в подростковом и взрослом возрасте [17]. В крупном эпидемиологическом исследовании, проведенном L. Berg и соавт. [18], показано, что потеря матери в результате несчастных случаев и убийств оказывает большее влияние на молодых мужчин, чем на женщин, и что смерть родителей в более раннем возрасте (от 0 до 5 лет) значительно повышает риск развития депрессии. Это способствовало включению в наше исследование крыс-самцов.

В работе J.P. Brás и соавт. [19] показано, что крысы-самцы с высоким уровнем кортикостерона особенно чувствительны к развитию затяжного депрессивноподобного поведения после воздействия раннего стресса. Кроме того, у них наблюдаются нейроиммунологические изменения во взрослом возрасте, такие как повышенная экспрессия TNF-α в гиппокампе, активация микроглии и экспрессия miR-342 [19].

Другие авторы в своей работе применяли модель материнской депривации в качестве модели стресса в раннем возрасте, во взрослом же возрасте в качестве стрессора использовали системное введение липополисахаридов. В ходе поведенческих тестов у животных до введения липополисахаридов было выявлено депрессивно-тревожное поведение и ухудшение памяти. Семидневное введение липополисахаридов взрослым крысам индуцировало аналогичные изменения поведения и активацию микроглии, экспрессию провоспалительных цитокинов и повышенную экспрессию Jmjd3 in vitro [20].

Время стрессового гипореактивного периода является чрезвычайно важной фазой развития, которая длится с 4-го до 14-го дня постнатального периода и характеризуется нечувствительностью надпочечников к своему трофическому гормону гипофиза кортикотропину и к большинству стрессовых факторов, что обеспечивает поддержание низкого и стабильного уровня кортикостерона (КОРТ), необходимого для правильного развития мозга [21].

Такие формы материнского поведения, как вылизывание/груминг и кормление ответственны за подавление секреции кортикотропина и КОРТ. В своем фундаментальном исследовании S. Levine и соавт. [22] показали, что непосредственное влияние материнской депривации на базальную, стрессовую и адренокортикотропную гормональную (АКТГ) индуцированную секрецию КОРТ зависит от возраста детенышей. Так, например, на 3-й день постнатального периода, то есть до начала стрессового гипореактивного периода, 24-часовая депривация приводит к небольшому увеличению базального и стрессового, но не АКТГ-индуцированного уровня КОРТ, тогда как на 11-й день, в период стрессовой гипореактивности, депривация приводит к очень сильному ответу КОРТ на все вызовы [22, 23].

Долгосрочные последствия 24-часовой материнской депривации на 9-й день постнатального периода демонстрировали повышенное тревожно-депрессивное поведение и уклонение от общения в тесте социального расследования у крыс-подростков, в то время как у взрослых самцов наблюдались поведенческие изменения, напоминающие симптомы шизофрении [24]. Изменения были обнаружены и в моноаминергической системе головного мозга крыс, что проявлялось увеличением дофаминергического тонуса и концентрацией дофамина и серотонина в миндалине [25].

Система орексинов играет ключевую роль в регуляции нейрофизиологических и поведенческих процессов (рис. 4), которые нарушаются при депрессии, таких как цикл сон/бодрствование, воспринимаемое удовольствие от деятельности [14, 26], прием пищи, сексуальное поведение, когнитивные процессы, реакция на стресс, а также влияют на моноаминергическую нейротрансмиссию [27]. Орексинергические нейроны также могут модулировать реакцию на стресс по гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, посылая прямые возбуждающие сигналы в парвоцеллюлярные нейроны в паравентрикулярном ядре гипоталамуса для стимуляции секреции КРГ. Показано, что орексины могут увеличивать центральное высвобождение КРГ, а также циркулирующие уровни АКТГ и глюкокортикоидов в кровотоке [28–30].

 

Рис. 4. ACTH — АКТГ; CHR — кортикотропин-рилизинг гормон; CORT — кортизол; NAc — прилежащее ядро (n. accumbens); VTA — вентральная область покрышки (ventral tegmental area); Hipp — гиппокамп (hippocampus); mPFC — медиальная префронтальная кора (medial prefrontal cortex); NTS — ядро конечной полоски (n. stria terminalis); PIP — задняя часть гипофиза (pituitary inferior part)

Fig. 4. Abbrevations: ACTH, adrenocorticotropic hormone; CHR, corticotropine releasing hormone; CORT, cortisol; NAc, n. accumbens; VTA, ventral tegmental area; Hipp, hippocampus; mPFC, medial prefrontal cortex; NTS, n. stria terminalis; PIP, pituitary inferior part

 

Показано, что 10-дневная материнская депривация приводила к нарушениям сна, уровня КРГ [31], орексинов и рецепторов к орексину во многих областях мозга взрослых крыс. По сравнению с контрольными животными, материнская депривация индуцировала общее уменьшение продолжительности сна, более высокий гипоталамический уровень КРГ и орексина А, а также снижение орексина B в гиппокампе. В наше работе снижение уровня экспрессии рецептора орексина типа 1 можно объяснить сенситезацией рецепторов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, существуют противоречивые данные, свидетельствующие о гипоактивности орексиновой системы, приводящей к депрессивноподобным состояниям.

Стрессовое воздействие в раннем онтогенезе в период формирования структур головного мозга, отвечающих за психоэмоциональное поведение, может приводить к их дисрегуляции посредством снижения экспрессии генов Ox1r1 в гипоталамусе и миндалевидном теле мозга крыс, приводящей к повышению уровней тревожности и депрессивности.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Личный вклад каждого автора: С.С. Пюрвеев, Н.С. Деданишвили, Э.А. Сексте, А.А. Лебедев, Е.Р. Бычков — написание статьи, анализ данных; П.Д. Шабанов — разработка общей концепции.

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России FGWG-2022-0004 на 2022–2025 гг. «Поиск молекулярных мишеней для фармакологического воздействия при аддиктивных и нейроэндокринных нарушениях и создание новых фармакологически активных веществ, действующих на рецепторы ЦНС».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. All the authors made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication. The personal contribution of each author: S.S. Pyurveev, N.S. Dedanishvili, E.A. Sekste, A.A. Lebedev, E.R. Bychkov — manuscript drafting, writing and pilot data analyses; P.D. Shabanov — paper reconceptualization and general concept discussion.

Funding source. The work was carried out within the framework of the state task of the Ministry of Education and Science of Russia FGWG-2022-0004 for 2022–2025 “Search of molecular targets for pharmacological action in addictive and neuroendocrine disorders and the creation of new pharmacologically active substances acting on CNS receptors”.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

×

Об авторах

Сарнг Саналович Пюрвеев

Институт экспериментальной медицины; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: dr.purveev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4467-2269
SPIN-код: 5915-9767
Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Николай Сергоевич Деданишвили

Институт экспериментальной медицины

Email: votrenicolas@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6231-445X
SPIN-код: 9472-0556
Россия, Санкт-Петербург

Эдгар Артурович Сексте

Институт экспериментальной медицины

Email: sekste_edgar@mail.ru
SPIN-код: 3761-0525

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Андрей Андреевич Лебедев

Институт экспериментальной медицины

Email: aalebedev-iem@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0297-0425
SPIN-код: 4998-5204

д-р биол. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Евгений Рудольфович Бычков

Институт экспериментальной медицины

Email: bychkov@mail.ru
SPIN-код: 9408-0799

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Петр Дмитриевич Шабанов

Институт экспериментальной медицины

Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-код: 8974-7477

д-р мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Lorigooini Z., Boroujeni S.N., Sayyadi-Shahraki M., et al. Limonene through attenuation of neuroinflammation and nitrite level exerts antidepressant-like effect on mouse model of maternal separation stress // Behav Neurol. 2021. Vol. 1. ID 8817309. doi: 10.1155/2021/8817309
  2. Health Quality Ontario. Psychotherapy for major depressive disorder and generalized anxiety disorder: a health technology assessment // Ont Health Technol Assess Ser. 2017. Vol. 17, N 15. P. 1–167.
  3. Li Z., Ruan M., Chen J., Fang Y. Major depressive disorder: advances in neuroscience research and translational applications // Neurosci Bull. 2021. Vol. 37, N 6. P. 863–880. doi: 10.1007/s12264-021-00638-3
  4. Norkeviciene A., Gocentiene R., Sestokaite A., et al. A Systematic review of candidate genes for major depression // Medicina (Kaunas, Lithuania). 2022. Vol. 58, N 2. ID 285. doi: 10.3390/medicina58020285
  5. Lebedev A.A., Pyurveev S.S., Sexte E.A., et al. Studying the Involvement of ghrelin in the mechanism of gambling addiction in rats after exposure to psychogenic stressors in early ontogenesis // J Evol Biochem Physiol. 2023. Vol. 59, N 4. P. 1402–1413. doi: 10.1134/S1234567823040316
  6. Лебедев А.А., Пюрвеев С.С., Сексте Э.А., и др. Исследование участия грелина в механизмах игровой зависимости у крыс после воздействия психогенных стрессоров в раннем онтогенезе // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2023. Т. 109, № 8. С. 1080–1093. EDN: FCMBCJ doi: 10.31857/S086981392308006X
  7. Балакина М.Е., Дегтярева Е.В., Некрасов М.С., и др. Воздействие раннего постнатального стресса на психоэмоциональное состояние и развитие склонности к чрезмерному употреблению высокоуглеводной пищи у крыс // Российские биомедицинские исследования. 2021. Т. 6, № 2. С. 27–37. EDN: ABECPH
  8. Лебедев А.А., Пюрвеев С.С., Сексте Э.А., и др. Модели материнского пренебрежения и социальной изоляции в онтогенезе проявляют у животных элементы игровой зависимости, повышая экспрессию GHSR1A в структурах мозга // Вопросы наркологии. 2022. № 11–12. С. 44–66. EDN: SSLSSZ
  9. Song J., Kim Y-K. Animal models for the study of depressive disorder // CNS Neurosci Ther. 2021. Vol. 27, N 6. P. 633–642. doi: 10.1111/cns.13622
  10. Lee J., Chi S., Lee M.-S. Molecular biomarkers for pediatric depressive disorders: A narrative review // Int J Mol Sci. 2021. Vol. 22, N 18. ID 10051. doi: 10.3390/ijms221810051
  11. Katzman M.A., Katzman M.P. Neurobiology of the orexin system and its potential role in the regulation of hedonic tone // Brain Sci. 2022. Vol. 12, N 2. ID 150. doi: 10.3390/brainsci12020150
  12. Тиссен И.Ю., Лебедев А.А., Бычков Е.Р., и др. Орексины и подкрепляюшие системы мозга // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2019. Т. 17, № 4. С. 5–18. EDN: POTPEL doi: 10.17816/RCF1745-18
  13. Пюрвеев С.С., Некрасов М.С., Деданишвили Н.С., и др. Действие хронического психического стресса в раннем онтогенезе повышает риски развития химической и нехимической форм зависимости // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2023. Т. 21, № 1. С. 69–78. EDN: GJBUYN doi: 10.17816/RCF21169-78
  14. Сексте Э.А, Лебедев А.А., Бычков Е.Р., и др. Повышение уровня мРНК рецептора орексина первого типа (OX1R) в структурах головного мозга у крыс, склонных к импульсивности в поведении // Биомедицинская химия. 2021. Т. 67, № 5. С. 411–417. EDN: ZVENEQ doi: 10.18097/PBMC20216705411
  15. Brundin L., Björkqvist M., Petersén A., Träskman-Bendz L. Reduced orexin levels in the cerebrospinal fluid of suicidal patients with major depressive disorder // Eur Neuropsychopharmacol. 2007. Vol. 17, N 9. P. 573–579. doi: 10.1016/j.euroneuro.2007.01.005
  16. Branchi I., Curley J.P., D’Andrea I., et al. Early interactions with mother and peers independently build adult social skills and shape BDNF and oxytocin receptor brain levels // Psychoneuroendocrinology. 2013. Vol. 38, N 4. P. 522–532. doi: 10.1016/j.psyneuen.2012.07.010
  17. Tofoli S.M.C., Von Werne Baes C., Martins C.M.S., Juruena M. Early life stress, HPA axis, and depression // Psychol Neurosci. 2011. Vol. 4, N 2. P. 229–234. doi: 10.3922/j.psns.2011.2.008
  18. Berg L., Rostila M., Hjern A. Parental death during childhood and depression in young adults — A national cohort study // J Child Psychol Psychiatry. 2016. Vol. 57, N 9. P. 1092–1098. doi: 10.1111/jcpp.12560
  19. Brás J.P., Guillot de Suduiraut I., Zanoletti O., et al. Stress-induced depressive-like behavior in male rats is associated with microglial activation and inflammation dysregulation in the hippocampus in adulthood // Brain Behav Immun. 2022. Vol. 99. P. 397–408. doi: 10.1016/j.bbi.2021.10.018
  20. Wang R., Wang W., Xu J., et al. Jmjd3 is involved in the susceptibility to depression induced by maternal separation via enhancing the neuroinflammation in the prefrontal cortex and hippocampus of male rats // Exp Neurol. 2020. Vol. 328. ID 113254. doi: 10.1016/j.expneurol.2020.113254
  21. Rosenfeld P., Suchecki D., Levine S. Multifactorial regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis during development // Neurosci Biobehav Rev. 1992. Vol. 16, N 4. P. 553–568. doi: 10.1016/S0149-7634(05)80196-4
  22. Levine S., Huchton D.M., Wiener S.G., Rosenfeld P. Time course of the effect of maternal deprivation on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the infant rat // Dev Psychobiol. 1991. Vol. 24, N 8. P. 547–558. doi: 10.1002/dev.420240803
  23. Бычков Е.Р., Карпова И.В., Цикунов С.Г., и др. Действие острого психического стресса на обмен моноаминов в мезокортикальной и нигростриатной системах головного мозга крыс // Педиатр. 2021. Т. 12, № 6. С. 35–42. EDN: VFATQN doi: 10.17816/PED12635-42
  24. Loi M., Koricka S., Lucassen P.J., Joëls M. Age- and sex-dependent effects of early life stress on hippocampal neurogenesis // Front Endocrinol. (Lausanne). 2014. Vol. 5. ID 13. doi: 10.3389/fendo.2014.00013
  25. Rentesi G., Antoniou K., Marselos M., et al. Early maternal deprivation-induced modifications in the neurobiological, neurochemical and behavioral profile of adult rats // Behav Brain Res. 2013. Vol. 244. P. 29–37. doi: 10.1016/j.bbr.2013.01.040
  26. Allard J.S., Tizabi Y., Shaffery J.P., Manaye K. Effects of rapid eye movement sleep deprivation on hypocretin neurons in the hypothalamus of a rat model of depression // Neuropeptides. 2007. Vol. 41, N 5. P. 329–337. doi: 10.1016/j.npep.2007.04.006
  27. Mori T., Ito S., Kuwaki T., et al. Monoaminergic neuronal changes in orexin deficient mice // Neuropharmacology. 2010. Vol. 58, N 4–5. P. 826–832. doi: 10.1016/j.neuropharm.2009.08.009
  28. Yamanaka A., Muraki Y., Ichiki K., et al. Orexin neurons are directly and indirectly regulated by catecholamines in a complex manner // J Neurophysiol. 2006. Vol. 96, N 1. P. 284–298. doi: 10.1152/jn.01361.2005
  29. Feng P., Hu Y., Li D., et al. The effect of clomipramine on wake/ sleep and orexinergic expression in rats // J Psychopharmacol. 2009. Vol. 23, N 5. P. 559–566. doi: 10.1177/0269881108089606
  30. Nocjar C., Zhang J., Feng P., Panksepp J. The social defeat animal model of depression shows diminished levels of orexin in mesocortical regions of the dopamine system, and of dynorphin and orexin in the hypothalamus // Neuroscience. 2012. Vol. 218. P. 138–153. doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.05.033
  31. Feng P., Vurbic D., Wu Z., Strohl K.P. Brain orexins and wake regulation in rats exposed to maternal deprivation // Brain Res. 2007. Vol. 1154. P. 163–172. doi: 10.1016/j.brainres.2007.03.077

© Эко-Вектор, 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65565 от 04.05.2016 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах