Blockade of GluA1 AMPA receptors reduces impulsive behavior in a model of gambling addiction by affecting extracellular dopamine levels



Cite item

Full Text

Abstract

BACKGROUND: Search for new compounds for pharmacological correction of game addiction is an urgent task of modern psychoneuropharmacology. Previously, we proposed the glutamate GluA1 AMPA antagonist IEM-1460 as potential therapeutic agents against addiction. Glutamatergic inputs are able to modulate the activity of the brain mesolimbic dopamine system. We assume that the interaction of glutamate and dopamine systems is the basis of the anti-addictive action of IEM-1460.
AIM: To investigate the effects of GluA1 AMPA receptor blockade on the manifestation of impulsive behaviour in a model of gambling addiction, on the role in modulating extracellular dopamine levels in the NAc, and on ionic currents on isolated neurons.
METHODS: The experiments were conducted in vivo on Wistar rats and in vitro on isolated neurons of Danio Rerio fish. The effects of IEM-1460 (1,3,10 mg/kg, intraperitoneum) on the manifestation of impulsive behaviour in a three-beam maze model of game addiction and dopamine release in the NAc in response to electrical stimulation of the VTA were investigated by lifetime cyclic fast-scan voltammetry. The antagonistic effect of IEM-1460 on ion currents induced by application kainic acid (the AMPA receptor agonist) was studied on isolated neurons of Danio Rerio fish by patch-clamp method.
RESULTS: IEM-1460 at a dose of 1 mg/kg i.p. most effectively reduced the manifestation of impulsive behaviour in the model of game addiction and increased the release of dopamine in NAc in response to electrical stimulation of VTA. In vitro IEM-1460 had a pronounced blocking effect on glutamate AMPA receptors.
CONCLUSION: Selective blockade of GluA1 AMPA receptors by IEM-1460 reduced the manifestation of impulsive behaviour in a model of game addiction, and increased extracellular dopamine levels in the nucleus accumbens in a fast-scan cyclic voltammetry method.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время в условиях широкого распространения расстройств аддиктивного поведения становится актуальной задачей изучение механизмов игровой зависимости. Расстройства аддиктивного поведения классифицируются по МКБ-11: 6C50 (расстройства вследствие пристрастия к азартным играм (патологический гэмблинг); 6C51 расстройство вследствие пристрастия к компьютерным играм (патологический гейминг). Нарушения игровой деятельности определяется как расстройство импульсивности в поведении и обладает свойствами, характерными для алкогольной или наркотической зависимости [1, 2]. Для анализа поведения, связанного с импульсивностью и риском в опытах на животных, применяется метод Iowa Gambling Task [3]. Он основывается на выборе величины подкрепления для увеличения значимости подкрепления [4]. В наших исследованиях был использован вариант теста Iowa Gambling Task в трёх-лучевом лабиринте у крыс [5]. Показано, что антагонист грелиновых рецепторов [D-Lys3]-GHRP-6 снижает проявления импульсивности в поведении в модели игровой зависимости в лабиринте, влияя на обмен дофамина [6]. Ранее исследования импульсивности в поведении были проведены в ряде исследований [7, 8, 9].

Ключевая роль в системе «награды» и подкрепления при исследовании аддиктивных расстройств поведения принадлежит дофаминовой системе мозга [6, 64]. Имеются убедительные доказательства ведущей роли глутамата в механизмах зависимости, связанной с модификацией активности дофаминовой системы [10, 11, 12]. Дофаминергические клетки вентральной области покрышки (VTA) и терминальная область мезолимбической системы прилежащее ядро (NAc) получают массивный глутаматергический вход преимущественно из префронтальной коры, миндалевидного тела и гиппокампа [13, 14], структур, которые вовлечены в аспекты оценки вознаграждения при игровой зависимости [10, 15]. Глутаматергический вход активирует клетки VTA и увеличивает высвобождение дофамина в NAc [16, 17]. Дофамин-высвобождающий эффект глутамата в NAc преимущественно опосредован AMPA (а не NMDA) рецепторами [18]. При формировании зависимости меняется соотношение АМРА/NMDA в сторону увеличения активности АМРА рецепторов, способствуя возникновению синаптической пластичности в возбуждающих синапсах дофаминергических нейронов VТА [20]. Повышение активности АМРА рецепторов в постсинаптической мембране дофаминергических нейронов VTA связано с заменой субъединицы GluА2 в существующих рецепторах АМРА или включением новых АМРА рецепторов из цитоплазматического пула, содержащих субъединицы GluА1. Это сопровождается увеличением проводимости через АМРА рецепторы и проницаемости для ионов кальция [19]. Аддиктивное поведение вызывает увеличение числа GluA1 AMPA рецепторов, при этом падает доля GluA2 AMPA рецепторов в VTA и NAc [21]. Показано, что при отмене наркотика также резко увеличивается количество GluA1 рецепторов в VTA [22].

Блокаторы AMPA рецепторов более эффективно, чем NMDA блокаторы (мемантин), подавляют активацию нейронов VTA и NAc глутаматом, вызванную развитием аддикции к наркогенам [22]. Имеются прямые доказательства того, что AMPA-блокаторы не только устраняют сенситизацию, толерантность и абстиненцию (синдром отмены) кокаина, опиатов, алкоголя, амфетамина, но и предупреждают реакцию возобновления, вызванную повторным введением этих веществ [23]. При этом антиаддиктивное действие AMPA блокаторов более универсальное и сильное, чем у NMDA блокаторов и антагонистов рецепторов дофамина [22]. Антагонисты AMPAR подавляют реакции самостимуляции и самовведения у крыс, а aнтагонисты NMDAR их активируют [24, 25].

Характеристикой многих известных AMPA блокаторов аллостерического типа (талампанел, перампанел) является их неселективность к субъединицам АМРА, ведущая к одновременному блоку GluA2 и GluA1 рецепторов.

Блок GluA2 ведет к угнетению когнитивных функций, локомоции и исследовательской активности [24, 27, 28]. Для лечения игровой зависимости в клинике предложены антагонист AMPAR топирамат [29] и антагонист NMDAR акампросат [30], которые мало эффективны и имеют тяжелые побочные эффекты. В отделе нейрофармакологии Института экспериментальной медицины (Санкт-Петербург) был синтезирован селективный антагонист GluA1 AMPA рецепторов ИЭМ-1460 [31, 32], имеющий принципиальное преимущество перед известными неизбирательными AMPA-блокаторами. В опытах [24] был показан его потенциальный антиаддиктивный эффект.

В настоящей работе исследован механизм действия антагонистов AMPAR на проявление аддиктивного поведения при использовании варианта теста Iowa Gambling Task в трёх-лучевом лабиринте у крыс и внеклеточное высвобождение дофамина в NAc в ответ на стимуляцию VTA. В доступной литературе крайне мало исследований действия антагонистов AMPAR на проявление игрового расстройства поведения и высвобождения дофамина. Существуют единичные данные о тормозном влиянии антагониста AMPAR топирамата на элементы игровой зависимости [29] и о повышении внеклеточного уровня дофамина в NAc на фоне антагониста рецептора mGlu 2/3 LY341495 [33].

ЦЕЛЬ

Целью работы было изучение антиаддиктивного влияния антагониста GluA1 AMPA рецепторов ИЭМ-1460 в модели игровой зависимости и его роль в модуляции уровня дофамина, а также доказать антагонистическую активность ИЭМ-1460 в отношении глутаматных АМРА рецепторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Эксперименты проведены на 42 половозрелых крысах самцах Вистар массой 250–300 г. и на 15 изолированных нейронах, полученных от 8 рыб Danio rerio. В виварии ФБГНУ «ИЭМ» крыс содержали в стандартных клетках (40х50х20 см) при свободном доступе к воде и гранулированному корму. Использовали световой режим с 8.00 до 20.00 и при температуре 22 ± 2°C. Danio rerio возрастом 6–8 мес фирмы «Аква Петер» были выращены в ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины» (ИЭМ) — Danio rerio, дикий тип (wild type). Опыты проведены в соответствии с этическими принципами, обозначенными в Директиве Европейского парламента и Совета Европейского Союза 2010/63/EC от 22 сентября 2010 г., одобренной комиссией по биоэтике ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины».

Для исследования импульсивности в модели игровой зависимости применяли вариант Iowa Gambling Task [6, 34]. Идея теста состоит в возможности изучения предпочтения животным подкрепления разной силы и вероятности. Установка (модифицированный 3-лучевой лабиринт) включала стартовую площадку (33 × 50 × 35 см) и 3 рукава (по 50 × 15 × 35 см). В конце каждого из рукавов находилась кормушка с автоматическим управлением. Пищевое подкрепление (семена подсолнечника) осуществлялось при достижении кормушки. Когда животное выходило из рукава на стартовую площадку, происходила подача следующего подкрепления. Фиксировали побежки к кормушке и возвращения в стартовую камеру в течение 10 мин. Животных обучали ежедневно 1 раз в течение 21 дня. Животных кормили, ограничивая время питания 4 ч в сутки, при этом осуществлялся свободный доступ к воде.

Эксперименты по обучению крыс в трехлучевом лабиринте проводили в 2 этапа. На первом этапе применяли тренировочный (упрощенный) режим пищевого подкрепления для образования условной связи (рукав - кормушка). При каждом выборе рукава-1 животное получало одно семя подсолнечника. При каждом выборе рукава-2 подавали два семени и при каждом выборе рукава-3 осуществляли подачу трёх семян. Тренировочный режим подачи пищевого подкрепления длился 5 дней. В течение последующих двух дней эксперименты не осуществляли. На 8-й день приступали ко второму этапу обучения и изменяли режим пищевого подкрепления с разной вероятностью и силой подкрепления. При каждом заходе рукава автоматически включался свет освещённостью 100 люкс в течение 2 секунд. В рукаве-1 подавали два семени (режим подкрепления FR1-2). При этом каждое достижение кормушки подкреплялось пищей. В рукаве-2 подавали три семени в режиме FR2-3 и подкрепляли каждую вторую побежку к кормушке, в рукаве-3 подавали четыре семени в режиме FR3-4 (т.е. только каждая 3-я побежка к кормушке подкреплялась пищей). Таким образом, без вознаграждения оставались 1/2 заходов рукав-2 и 2/3 заходов в рукав-3 лабиринта. В этом режиме крыс обучали 2 недели. На 1-м и 2-м этапах обучения применяли разное по силе и вероятности подкрепление для моделирования ситуации, приближенной к азартным играм к концу обучения [35]. Крыс, не совершавших заходы в рукава лабиринта, из эксперимента изымали (не более 15%).

Операцию по вживлению электродов производили у животных, предпочитавших совершать заходы в 3-й рукав трехлучевого лабиринта (n = 9). Животных, не предпочитавших заходы в 3-й рукав лабиринта (не демонстрирующих отчетливые элементы аддиктивного поведения), не оперировали. Крыс наркотизировали золетилом-100, 50 мг/кг (Valdepharm, Франция). В VTA вживляли электрод для стимуляции (стальной биполярный электрод толщиной 0.2 мм с изоляцией). Координаты электрода относительно брегмы: АР = –5.3 мм, L = 0.8 мм, Н = 8.2 мм [36]. Для регистрации повышений уровня DA в NAc ипсилатерально вживляли углеродный электрод в стеклянной изоляции (длина не покрытого изоляцией конца углеволокна 100 мкм и толщина 7 мкм). Электрод для регистрации имплантировали согласно координатам: AP = +2.0 мм (от брегмы); L = 1.2мм; Н = 7.3 мм от поверхности черепа [36]. Вживляли также электрод сравнения диаметром 3 мм из прессованного Ag/AgCl по координатам: АР = +5.5мм (от брегмы); L= 0. Для крепления электрода на поверхности черепа использовался акрил с УФ-отверждением. Далее в течение 1 недели животных содержали в индивидуальных клетках для восстановления после оперативного вмешательства [37].

Эксперимент выполнен с помощью телеметрического аппаратно-программного комплекса «Циклон», включающего в себя несколько блоков: блок быстросканирующей циклической вольтамперометрии (FSCV) (потенциостат), электрический раздражитель (стимулятор нервной ткани), световой и звуковой раздражитель, акселерометр для определения положения головы, блок видеорегистрации положения крысы [38]. Регистрацию высвобождения DA осуществляли у крыс в ответ на электрическое раздражение VTA [39]. Выброс дофамина оценивали по изменению его внеклеточного уровня в прилежащем ядре in vivo методом циклической вольтамперометрии с быстрым сканированием (FSCV) у наркотизированных животных после операции по вживлению электродов в ответ на электростимуляцию VTA одиночной пачкой импульсов (240 мкА, 100 Гц, 1с) [66, 67]. Поскольку VTA является источником дофаминергических (но не серотонинергических и норадренергических) волокон, поступающих в прилежащее ядро, мы предполагаем, что усиление интенсивности вольтамперометрического сигнала в прилежащем ядре при стимуляции VTA вызвано увеличением выброса именно дофамина [16, 17].

Эти значения принимали за базовый (или контрольный уровень) высвобождения дофамина. Затем вводили внутрибрюшинно физиологический раствор или исследуемое вещество – ИЭМ-1460 в дозе 1 мг/кг. Через 20 мин повторно оценивали выброс дофамина. Для регистрации повышений уровня дофамина в ответ на стимуляцию VTA использовали потенциал удержания 0.4В и продолжительность сканирования ‒ 9 мс. Cканирующий импульс при этом подавали каждые 100 мс. Величина анодного предела составляла +1.3В. Для анализа полученных данных применяли веб-приложение Analysis Kid с открытым исходным кодом. Приложение Analysis Kid разработано лабораторией Hashemi Lab, позволяет визуализировать, калибровать, и фильтровать нейрохимические сигналы [40].

По завершении экспериментов был произведен морфологический контроль локализации положения электродов. Крыс умерщвляли передозировкой этаминала натрия и перфузировали физиологическим раствором, затем фиксировали в формалине, мозг выделяли и заливали целлоидином, делали фронтальные срезы и окрашивали крезиловым фиолетовым по методу Ниссля (рис. 2). Область локализации электродов верифицировали после завершения эксперимента в гистологических срезах мозга, используя стереотаксический атлас [36]. Для морфологической верификации следа электрода для электростимуляции в VTA делали фронтальный разрез на уровне «Bregma ‒5.3 мм», согласно стереотаксическому атласу. В этой области головного мозга ткань VTA наиболее обширна и представлена дофаминергическим паранигральным ядром. Для верификации следа электрода и регистрации в прилежащем ядре делали фронтальный срез на уровне «Bregma +2.7 мм» согласно атласу. Далее продолжали иссекать срезы на протяжении 0.7 ‒ 1 мм до той области переднего мозга, в которой прилежащее ядро занимает наибольшую площадь (рис. 1). В этой части мозга передняя комиссура смещалась к верхней медиальной части ядра, тогда как в его наиболее крупной средней области располагался след электрода для регистрации (рис. 1).

 

Рис. 1. Морфологический контроль следа электродов в головном мозге крыс.

Примечание. A. След электрода для стимуляции в VTA на уровне Bregma –5,3 мм: A ок. ×4, об. ×10. B. Область начала поиска следа тонкого регистрирующего электрода на уровне Bregma +2,7 мм: B, ок. ×4, об. ×10. C. Передняя часть прилежащего ядра с дефектом мозга из области вживления тонкого регистрирующего электрода на уровне Bregma +2,0: C, ок. ×10, об. ×10. IG – обонятельные ядра, Cpu – стриопаллидарный комплекс, Pir – грушевидная кора, SepN – ядра перегородки, VL –боковой желудочек, ca – передняя спайка мозга. Окраска методом Ниссля.

Fig. 1. Morphologic control of electrode trace in the rat brain.

Note. A. Stimulation electrode trace in VTA at Bregma level -5.3 mm: A, ocular *4, lens *10. B. Starting area of the thin recording electrode trace at Bregma level +2.7 mm: B, ocular *4, lens *10. C. Anterior part of the contiguous nucleus with a brain defect from the area of implantation of a thin recording electrode at Bregma level +2.0: C, ocular *4, lens *10. IG - olfactory nuclei; Cpu - Striopallidary system; Pir – piriformis cortex; SepN - septal nucleus; VL - ventricle lateralis; ca - commissure anterior cerebral. Nissl coloration.

Исследование действия антагониста AMPAR ИЭМ-1460 проведено с помощью метода patch-clamp (SyncroPatch 384/768PE) на изолированных нейронах мозга Danio rerio [41]. Методика проведения опыта описана в статье [65]. Для регистрации трансмембранных токов применяли метод локальной фиксации потенциала. В работе использована точечная фиксация потенциала -80 мВ в конфигурации «целая клетка». Для получения АМРА ответов использовали раствор №1 [65] + 100 мкМ каиновой кислоты (Sigma-Aldrich, USA), температура 20оС, рН 7,4 [42]. Исследуемое вещество ИЭМ-1460 в соответствующих концентрациях растворяли в растворе №1 [65], температура 20оС, рН 7,4.

Фармакологические агенты. В работе исследовали фармакологическую активность антагониста АМРА-рецепторов ИЭМ-1460 [5-(1-адаментилметиламино)-пентил триметазалин бромид] (рис. 2). Вещество ИЭМ-1460 растворяли в дистиллированной воде, рН раствора доводили до 7,2 с помощью 0,1 М NaOH. Вещество вводили внутрибрюшинно за 30 мин до изучения аддиктивного поведения в трехлучевом лабиринте. Вещество вводили внутрибрюшинно во время операции после вживления электродов и регистрировали уровень дофамина через каждые 5 мин. В качестве контроля служил 0,5 мл 0,9% раствор NaCl.

 

Рис. 2. Структурная формула соединения ИЭМ-1460.

Fig. 2. Structural formula of a compound IEM-1460.

Статистика. При обработке данных, полученных с помощью метода patch-clamp для построения кривых «концентрация вещества — действие» использовали нелинейную аппроксимацию регрессионной кривой, представляющей собой зависимость логарифма концентрации антагониста AMPA от степени угнетения (в процентах) стационарного тока, по графику определяли IC50 исследуемого антагониста. Для статистической обработки и построения графиков использовали программу Graph Pad Prism 9 for windows, version 9.5.1. (GraphPad Software, США). При обработке данных поведения и уровня дофамина для оценки соответствия распределений случайных величин гауссовым использовали критерий нормальности Д'Агостино-Пирсона. Анализ данных проводили с помощью методов непараметрической статистики с использованием U-критерия Манн–Уитни для малых выборок. Данные на рисунках представлены в (Q1, Me, Q3). Различия считали статистически значимыми при значении р < 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При изучении аддиктивного поведения в тесте величины и вероятности подкрепления (варианте IOWA теста) определяли число заходов в каждый рукав трехлучевого лабиринта. 7 крыс не производили заходов в рукава лабиринта на первом этапе обучения и были исключены из эксперимента. После обучения 35 крыс в течение 21 дня проводили тестирование на 22-й и 23-й дни. ИЭМ-1460 1 мг/кг в/бр снижал удельный вес числа заходов в 3-й рукав лабиринта относительно числа заходов у группы крыс получающий физ. раствор с 46,55±1,86 % до 39,63 ± 2,80 % (p≤0,01) и повышал число заходов в 1-й рукав c 31,5±3,1 % до 38,5±4,1 % (p≤0,05) по сравнению с показателем введения физ. раствора, что говорит об антиаддиктивном действии вещества (табл. 1).

ИЭМ-1460 3 мг/кг в/бр снижал число заходов в 3-й рукав лабиринта по сравнению с физ. раствором с 46,55±1,86 % до 41,98±3,70 % (p≤0,05), что также говорит об антиаддиктивном действии вещества (рис. 3). ИЭМ-1460 10 мг/кг не вызывал достоверных изменений, в то же время наблюдалась тенденция к снижению числа заходов в 3-й рукав лабиринта по сравнению с физ. раствором. Суммарное число заходов в рукава достоверно не изменялось.

 

Процент числа заходов в рукав

Суммарное число заходов в рукав

 

рукав-1

рукав-2

рукав-3

Физ. раствор

31,5±3,12

21,4±3,4

46,55±1,86

39,3±1,9

ИЭМ-1460

1 мг/кг в/бр

38,5±4,1*

23,1±5,5

39,63±2,8**

42,8±4,5

ИЭМ-1460

3 мг/кг в/бр

34,7±4,1

24,6±3,7

41,98±3,7*

36,8±4,5

ИЭМ-1460

10 мг/кг в/бр

34,6±3,8

22,4±3,3

43,5±1,3

31,4±6,5

 

Таблица 1. Сравнение удельного веса в процентах посещения рукавов в трёхлучевом лабиринте в контроле и под действием GluA1 AMPA антагониста ИЭМ-1460. Примечание: * – p≤0,05; **– p≤0,01 по сравнению с контролем (физиологическим раствором).

Table 1. Percentage of visits arms in a three-arm maze in control and under the influence of GluA1 antagonists IEM-1460. Note: p-value * – p≤0.05; **– p≤0.01 compared to the control (saline).

 

Рис. 3. Удельный вес в процентах посещений лабораторным животным (крысой) рукава-3 в трехлучевом лабиринте. Сравнивается удельный вес посещений под действием соединения ИЭМ-1460 в разных дозах и контроль (физиологический раствор). Примечание: * – p≤0,05; **– p≤0,01 по сравнению с контролем (физиологическим раствором).

Fig. 3. Percentage of visits of a laboratory animal (rat) to arm 3 in a three-arm maze. The proportion of visits under the influence of the compound IEM-1460 in different doses and the control (saline) is compared. Note: p-value * – p≤0.05; **– p≤0.01 compared to the control (saline).

Таким образом, в работе показано, что антагонист AMPA рецепторов ИЭМ-1460 снижает проявление импульсивного поведения в модели игровой зависимости, уменьшая число побежек в рукав лабиринта, связанное с получением более значимого пищевого подкрепления, но с низкой вероятностью его достижения.

Введение активной дозы ИЭМ-1460 1 мг/кг в/бр, установленной при изучении аддиктивного поведения в лабиринте, приводило к усилению вызванных стимуляцией реакций дофамина. Вызванная фазическая реакция через 5 минут после инъекции ИЭМ-1460 статистически значимо не отличалась от выброса дофамина в контрольной группе, получавшей физраствор, однако через 30 минут после введения ИЭМ-1460, выброс фазического дофамина был статистически выше, чем в контрольной группе, в которой проводили измерение фазического выброса через 30 минут после введения физраствора (p≤0,01) (рис. 4).

Таким образом, при стимуляции VTA, наблюдается увеличение фазического повышения уровня дофамина при введении ИЭМ-1460 (рис. 5).

 

Рис. 4. Динамика величины фазических волн повышения дофамина в прилежащем ядре в ответ на электрическую стимуляцию вентральной области покрышки после введения ИЭМ-1460 1 мг/кг внутрибрюшинно.

Fig. 4. Dynamics of the magnitude of phasic waves of dopamine increase in the nucleus accumbens (NAc) in response to electrical stimulation of the ventral pavement region after IEM-1460 1 mg/kg intraperitoneally administration. Note: p-value *** – p≤0.01.

 

Рис. 5. Кинетика изменения внеклеточного уровня дофамина в прилежащем ядре в ответ на электрическую стимуляцию зоны вентральной области покрышки.

Показана вольтамперограмма после стимуляции вентральной области покрышки у животных получающих физиологический раствор (a) и после введения ИЭМ 1460 (b). Цветовая шкала отражает величину изменения электрического тока по сравнению с его уровнем в точке 0 по оси времен.

Fig. 5. Kinetics of changes in extracellular dopamine levels in the nucleus accumbens (NAc) in response to electrical stimulation of the ventral tegmental area (VTA). Shown is the voltammetry after stimulation of the ventral tegmental area (VTA) in animals after administration saline (a) and IEM 1460 (b). The colour scale represents the magnitude of change in electric current compared to its level at point 0 on the time axis.

Нами были исследованы АМРА блокирующая активность соединения ИЭМ-1460 в дозе 3 мкМ. Протокол исследований patch-clamp представлен на рис. 6.

 

Рис. 6. Исследование антагониста ИЭМ-1460 в дозе 3 мкМ. Примечание. С помощью перфузионной системы Ala VC3/4 последовательно подается агонист (каинат 100 мкМ) – далее агонист (каинат 100 мкМ) + антагонист (ИЭМ-1460 3 мкМ) – далее агонист (каинат 100 мкМ).

Fig. 6. Analysis of the antagonist IEM-1460 at a dose of 3 μM in patch clamp. Note. Using the Ala VC3/4 perfusion system, feeds in series: agonist (100 µM kainate) - followed by agonist (100 µM kainate) + antagonist (IEM-1460 3 µM) - followed by agonist (100 µM kainate).

Таким образом, в нашем исследовании мы подтверждаем, что соединения ИЭМ-1460 оказывает блокирующее действие на АМРА рецепторы. Степень блокирования АМРА рецепторов у ИЭМ-1460 составила 86,7±8%, в одной дозе 3 мкМ, что коррелирует с данными другого исследования [32].

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящей работе показано, что селективный антагонист GluA1 AMPA рецепторов ИЭМ-1460 снижает проявление импульсивного поведения в модели игровой зависимости, уменьшая число побежек в рукав трехлучевого лабиринта, связанное с получением более значимого пищевого подкрепления, но с низкой вероятностью его достижения. Это согласуется с данными литературы о снижении химических форм зависимости на фоне блокады AMPA рецепторов [22]. Показано, что антагонисты AMPAR снижают проявления патологического пристрастия к алкоголю, психостимуляторам и опиатам. При этом они предупреждают реакцию срыва, вызванную введением психоактивных средств [22]. В наших ранних исследованиях показано, что антагонист GluA1 AMPA рецепторов ИЭМ-1460 подавляет подкрепляющие свойства электрической стимуляции гипоталамуса [24]. Существуют литературные данные о тормозном влиянии антагониста AMPAR топирамата на элементы игровой зависимости [29].

Таким образом, настоящими исследованиями показано, что для изучения и применения в качестве антиаддиктивных средств таких компонентов игровой зависимости, как импульсивность, целесообразно использовать селективные антагонисты GluA1 АМРА рецепторов. В нашем исследовании мы подтверждаем, что соединение ИЭМ-1460 оказывает блокирующее действие на АМРА рецепторы, соответствующее действию на GluA1R. Степень блокирования АМРА рецепторов у ИЭМ-1460 составил 86,7+8% в дозе 3 мкМ, что коррелирует с данными другого исследования [32]. Возможно было бы использовать так же и спермин. Спермин, природный полиаминный агонист NMDA рецепторов, проявляющий свойства AMPA-блокатора, вызывает блок GluA1 рецепторов интернейронов. Спермин способствовал улучшению памяти и обучения, активации двигательной и исследовательской активности, однако он слабо устранял токсические эффекты каината и усиливал токсическое действие глутамата на NMDA рецепторы в коре, VTA и NAC [26]. Показано, что активность ИЭМ-1460 на два порядка выше, чем у спермина [44]. В отличие от спермина, ИЭМ-1460 вызывал полный блок GluA1 AMPA рецепторов и обладал высокой нейропротекторной активностью [45, 46].

Показано, что ИЭМ-1460 не только является селективным антагонистом GluA1 АМРАR, но и обладает α3β4 н-холинорецепторной блокирующей активностью и является прямым агонистом GluA2 AMPA рецепторов [26]. Показано, что блокаторы α3β4 Н-холинорепцепторов подавляют самостимуляцию и самовведение кокаина, амфетамина, морфина, никотина и других наркотических веществ, ослабляют поведенческую сенситсзацию к ним, а также подавляют толератность и устраняют синдром отмены наркотика [47]. α3β4 н-холинорецепторы находятся в пресинапсах интернейронов, и их активация вызывает массивный выброс эндогенного глутамата, что ведёт, в частности, к развитию судорог через активацию GluA1 AMPA рецепторов в коре мозга. Установлено, что в пресинапсах интернейронов пирамидных клеток мозга в основном и находятся α3β4 Н-холинорецепторы [48]. Именно этим, видимо, и обьясняется тот факт, что этот тип стимуляции вызывает выброс глутамата [49]. ИЭМ-1460 является избирательным блокатором парасимпатических ганглиев [50], включающих в себя никотиновые рецепторы α3β4-типа [51]. Так как ИЭМ-1460 устраняет судороги и анальгезию, вызванную никотином [52], можно ожидать, что блокирующее действие ИЭМ-1460 на пресинаптические α3β4 н-холинорецепторы в окончаниях глутаматергических нейронов в NAc будет важным компонентом его потенциального антиаддиктивного действия. Более того, в отличие от мемантина, ИЭМ-1460 полностью лишен фенциклидино-подобной активности и способен устранять ее у мемантина и МК-801 [23], что свидетельствует о его высоком антиаддиктивном потенциале [24]. ИЭМ-1460 является прямым агонистом GluA2 AMPA рецепторов на пирамидных клетках коры мозга [53].

Уникальное сочетание в одной молекуле ИЭМ-1460 сразу трех антиаддиктивных свойств (GluA1 AMPA-блокирующего, Н-холиноблокирующего и GluA2-стимулирующего действия) позволяет говорить о высоком антиаддиктивном потенциале данного препарата. Лекарства с подобным набором свойств для лечения игрового расстройства поведения неизвестны. Отмеченное сочетание свойств в одном препарате должно было бы придать ему высокую эффективность и в других тестах, что и подтвердилось в наших экспериментах по изучению проявления импульсивного поведения на модели игровой зависимости в варианте Iowa Gambling Task в трёх-лучевом лабиринте у крыс.

Основным индикатором наличия у веществ противоаддиктивных свойств является его эффективность в отношении модуляции внеклеточного уровня дофамина в NAc, структуре мозга, где определяется результирующая составляющая мотивационного состояния и его трансформация в двигательную активность приближения или избегания [54]. При анализе динамики величины фазических волн повышения дофамина в NAc в ответ на электрическую стимуляцию VTA нами показано увеличение фазического повышения уровня дофамина после введения ИЭМ-1460 в активной дозе 1 мг/кг в/бр, которая была наиболее эффективна при изучении проявления импульсивного поведения на модели игровой зависимости в варианте теста Iowa Gambling Task в трёх-лучевом лабиринте. Это во многом согласуется с данными литературы. Показано, что антагонист рецептора mGlu 2/3 LY341495 повышает внеклеточный уровень дофамина NAc [33]. Показано, что антиаддиктивными свойствами обладают фармакологические средства, которые способны эффективно модулировать внеклеточный уровень дофамина, повышая или снижая его выброс в NAc [55]. Известно, что антагонисты рецепторов дофамина также могут повышать высвобождение дофамина в NAc. In vivo микродиализ показал, что лево-тетрагидропальматин (l-THP), антагонист рецепторов дофамина D1 и D2, повышает внеклеточный уровень DA в NAc и дозозависимо усиливает выброс дофамина на фоне повышенного его высвобождения, вызванного предварительным введением кокаина. Показано, что l-THP снижает выработку условной реакции предпочтения места введения кокаина и его возобновление, вызванное кокаином или метамфетамином [56]. l-THP также ослаблял на фоне действия кокаина подкрепляющие свойства самостимуляции гипоталамуса и дозозависимо снижал самовведение кокаина в условиях прогрессивного режима подкрепления [57]. Данный режим самовведения во многом приближен к ситуации азарта и риска гемблинга, которое мы стремились моделировать в настоящих исследованиях по изучению проявления импульсивного поведения на модели игровой зависимости в трёх-лучевом лабиринте.

Возникает вопрос, как повышение внеклеточного уровня дофамина может привести к возможному терапевтическому эффекту аддиктивного поведения после применения антагонистов AMPAR. Сообщалось, что фазический выброс дофамина в NAc, вызванный подкрепляющим стимулом (вознаграждением при игровой ситуации риска и азарта или введением наркогена), также может запускать и процессы нейроадаптации. При этом сигналы из NAc вызывают циркуляцию стриапаллидарных и паллидоталамокортикальных нейронных сетей, которые, включая в дальнейшем и дорсальный стриатум, приводят к формированию адаптивных изменений и стереотипного поведения, что лежит в основе импульсивных и компульсивных реакций на аддиктивные воздействия [58]. Ключевыми синаптическими изменениями при этом выступают рецепторы NMDA и AMPA в глутаматергических проекциях от префронтальной коры и миндалевидного тела к VTA и NAc [59]. Длительное употребление аддиктивных средств, по-видимому, связано со снижением функции дофамина, о чем свидетельствует снижение его высвобождения и числа D2 рецепторов. Более того, снижение числа D2 рецепторов в стриатуме связано со снижением активности орбитофронтальной коры (области, связанной с оценкой значимости и мотивацией, а также с компульсивным поведением) и поясной извилины (области, связанной со снижением контроля и импульсивностью), что приводит к дисрегуляции префронтальной коры, потере контроля и компульсивном приеме аддиктивных средств, что характеризует состояние зависимости [60]. Подкрепляющие эффекты аддиктивных средств и стимулов в основном зависят от силы и скорости высвобождения дофамина в прилежащем ядре, а хроническое их воздействие запускает глутаматергически-опосредованную нейроадаптацию в дофаминовых терминальных областях мезолимбической системы, снижение высвобождения дофамина и числа D2 рецепторов [61]. Повышение риска рецидива при лечении аддиктивных расстройств, депрессивные симптомы и дисфория часто могут быть связаны с низкой функцией дофамина [61, 62]. Поэтому изучение и использование антиаддиктивных средств, повышающих внеклеточный уровень дофамина, является крайне перспективным в отличие от заместительной терапии веществами с аддиктивным потенциалом [63].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Таким образом, блокада GluA1 AMPA рецепторов с помощью соединения ИЭМ-1460 снижает проявление импульсивного поведения в модели игровой зависимости, влияя на внеклеточный уровень дофамина. ИЭМ-1460 снижает число побежек в рукав трёх-лучевого лабиринта, связанный с получением более значимого пищевого подкрепления, но с низкой вероятностью его достижения, уменьшая тем самым проявления степени импульсивного поведения на модели игровой зависимости в варианте Iowa Gambling Task. При анализе динамики величины фазических волн повышения дофамина в NAc в ответ на электрическую стимуляцию VTA нами показано увеличение фазического повышения уровня дофамина после введении ИЭМ-1460 в активной дозе 1 мг/кг в/бр, которая была наиболее эффективна при изучении проявления импульсивного поведения в трёх-лучевом лабиринте. В нашем исследовании мы подтвердили, что ИЭМ-1460 оказывает сильное блокирующее действие на АМРА рецепторы, что согласуется с данными других исследований.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания ФГБНУ ИЭМ.
Funding source. The study was carried out within the framework of the state assignment of the FSBSI Institute of Experimental Medicine.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

 

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом:

А.А. Лебедев – организация проведения экспериментов, обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста, А.М. Потапкин - продвижение идеи, биоинформаический анализ данных, редактирование статьи, экспериментальные процедуры, С.С. Пюрвеев - экспериментальные процедуры, В.В. Сизов - экспериментальные процедуры, В.Е. Гмиро - редактирование статьи, синтез соединения, Н.В. Мухин - экспериментальные процедуры, М.А. Нетеса - экспериментальные процедуры.

Author contribution. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication).

Andrey A. Lebedev - experimental organization, literature review, collection and analysis of literary sources, writing the text and editing the article, Aleksandr M. Potapkin - idea advancement, bioinformatics data analysis, editing the article, experimental procedures, Sarng S. Pyurveev - experimental procedures, Valerii E. Gmiro - editing the article, synthesis of compound, Valerij N. Muhin - experimental procedures, Maria A. Netesa - experimental procedures.

×

About the authors

Andrey А. Lebedev

Institute of Experimental Medicine

Email: aalebedev-iem@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0297-0425
SPIN-code: 4998-5204

Dr. Sci. (Biol., Pharmacology), head of the laboratory

Russian Federation, 12, Acad Pavlov str., Saint Petersburg, 197022

Aleksandr M. Potapkin

Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: potanin.alexander@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-6034-364X
SPIN-code: 8370-3229

MD, Cand. Sci. (Med.), researcher,S.V. Anichkov Department of Neuropharmacology

Russian Federation

Sarng S. Pyurveev

Institute of Experimental Medicine; Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: dr.purveev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4467-2269
SPIN-code: 5915-9767
Russian Federation, 12, Akademika Pavlova st., Saint Petersburg, 197022; Litovskaya ul., 2, Saint Petersburg194100,

Vadim V. Sizov

Email: sizoff@list.ru
ORCID iD: 0009-0001-6198-1821
SPIN-code: 1397-7380

Valerii E. Gmiro

Institute of Experimental Medicine

Email: gmiro2119@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2093-8552
SPIN-code: 1526-2154

MD, Cand. Sci. (Chemistry)

Russian Federation, 12, Akademika Pavlova st., Saint Petersburg, 197022

Eugenii R. Bychkov

Institute of Experimental Medicine

Email: bychkov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8911-6805
SPIN-code: 9408-0799

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg

Valerij N. Muhin

Institute of Experimental Medicine

Email: Valery.Mukhin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0999-6847
SPIN-code: 3655-9126
Russian Federation, 12, Akademika Pavlova st., Saint Petersburg, 197022

Mariya A. Netesa

Institute of Experimental Medicine

Email: saintula@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-7353-1745
SPIN-code: 8429-6486
Russian Federation, 12, Akademika Pavlova st., Saint Petersburg, 197022

Dmitry E. Anisimov

Institute of Experimental Medicine

Email: anisimov_bb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5003-4928

Andrey V. Droblenkov

Institute of Experimental Medicine

Email: droblenkov_a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5155-1484
SPIN-code: 8929-8601

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Petr D. Shabanov

Institute of Experimental Medicine

Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-code: 8974-7477

Dr. Sci. (Medicine, Pharmacology), Professor

Russian Federation, 12 Acad. Pavlov st., Saint Petersburg, 197022, Russia

References

  1. Shabanov, PD, Yakushina, ND and Lebedev, AA (2020) ‘Pharmacology of peptide mechanisms of gambling behavior in rats’, Voprosy narkologii, (4), pp. 24–44. doi: 10.47877/0234-0623_2020_4_24 (in Russ)
  2. Ioannidis, Konstantinos, et al. “Impulsivity in gambling disorder and problem gambling: A meta-analysis.” Neuropsychopharmacology, vol. 44, no. 8, 16 Apr. 2019, pp. 1354–1361, https://doi.org/10.1038/s41386-019-0393-9
  3. Aram, Siamak, et al. “The Iowa Gambling Task: A review of the historical evolution, scientific basis, and use in functional neuroimaging.” Sage Open, vol. 9, no. 3, July 2019, https://doi.org/10.1177/2158244019856911
  4. Purveev SS, Nekrasov MS, Dedanishvili NS, et al. Chronic mental stress in early ontogenesis increased risks of development for chemical and non-chemical forms of addiction. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2023;21(1):69–78. DOI: https://doi.org/10.17816/RCF21169-78
  5. Airapetov, M.I. et al. (2019) ‘Ethanol withdrawal leads to an increase in the CRFR2 mrna level in the ventricular tegmental region of the Rat Brain’, Biomeditsinskaya Khimiya, 65(5), pp. 385–387. doi: 10.18097/pbmc20196505385
  6. Lebedev, A.A. et al. (2022) ‘The ghrelin antagonist [D-lys3]-ghrp-6 decreases signs of risk behavior in a model of gambling addiction in rats by altering dopamine and serotonin metabolism’, Neuroscience and Behavioral Physiology, 52(3), pp. 415–421. doi: 10.1007/s11055-022-01255-x.
  7. Gruzdeva VA, Sharkova AV, Zauchenko MI, Grigoryan GA The influence of early proinflammatory stress on manifestations of impulsive behavior in rats of different age and sex (2021) Zh Vyssh Nerv Deiat I P Pavlova, 71(1), pp. 114–125. doi: 10.31857/s0044467721010056.
  8. Pavlova, I.V. et al. (2020) ‘Conditioned reflex reactions in high-impulsivity rats are weaker than those in low-impulsivity animals’, Neuroscience and Behavioral Physiology, 50(5), pp. 567–574. doi: 10.1007/s11055-020-00937-8.
  9. Zaichenko, MI, Merzhanova, GK, Grigoryan, GA Ability to discriminate visual signals in the morris water maze in high- and low-impulsivity rats. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2020. Т. 50. № 9. С. 1155-1162. doi: 10.31857/S0044467720020136
  10. Weidacker, K. et al. (2020) ‘Impulsive decision-making and gambling severity: The influence of γ-amino-butyric acid (GABA) and glutamate-glutamine (GLX)’, European Neuropsychopharmacology, 32, pp. 36–46. doi: 10.1016/j.euroneuro.2019.12.110.
  11. Fischer, K.D., Knackstedt, L.A. and Rosenberg, P.A. (2021) ‘Glutamate homeostasis and dopamine signaling: Implications for psychostimulant addiction behavior’, Neurochemistry International, 144, p. 104896. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104896.
  12. Bimpisidis, Z. and Wallén-Mackenzie, Å. (2019) ‘Neurocircuitry of reward and addiction: Potential impact of dopamine–glutamate co-release as future target in substance use disorder’, Journal of Clinical Medicine, 8(11), p. 1887. doi: 10.3390/jcm8111887.
  13. Christie, M.J. et al. (1987) ‘Excitatory amino acid projections to the nucleus accumbens septi in the rat: A retrograde transport study utilizingd[3h]aspartate and [3h]GABA’, Neuroscience, 22(2), pp. 425–439. doi: 10.1016/0306-4522(87)90345-9.
  14. Cai, J. and Tong, Q. (2022) ‘Anatomy and function of ventral tegmental area glutamate neurons’, Frontiers in Neural Circuits, 16. doi: 10.3389/fncir.2022.867053.
  15. Bouchard, A.E. et al. (2021) ‘Brain morphometry in adults with gambling disorder’, Journal of Psychiatric Research, 141, pp. 66–73. doi: 10.1016/j.jpsychires.2021.06.032.
  16. Blaha, C.D. et al. (1997) ‘Stimulation of the ventral subiculum of the hippocampus evokes glutamate receptor‐mediated changes in dopamine efflux in the rat nucleus accumbens’, European Journal of Neuroscience, 9(5), pp. 902–911. doi: 10.1111/j.1460-9568.1997.tb01441.x.
  17. Tzschentke, TM, Schmidt WJ (2000) Functional relationship among medial prefrontal cortex, nucleus accumbens, and ventral tegmental area in locomotion and reward. Crit. Rev. Neurobiol. 14, pp. 131–142
  18. Youngren, KD, Daly DA, Moghaddam B (1993) Distinct actions of endogenous excitatory amino acids on the outflow of dopamine in the nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. Ther., 264, pp. 289–293.
  19. Morrell, C.N. et al. (2008) ‘Glutamate mediates platelet activation through the AMPA receptor’, The Journal of Experimental Medicine, 205(3), pp. 575–584. doi: 10.1084/jem.20071474.
  20. van Huijstee, A.N. and Mansvelder, H.D. (2015) ‘Glutamatergic synaptic plasticity in the mesocorticolimbic system in addiction’, Frontiers in Cellular Neuroscience, 8, 466. doi: 10.3389/fncel.2014.00466.
  21. Vekovischeva, O.Y. et al. (2001) ‘Morphine-induced dependence and sensitization are altered in mice deficient in AMPA-type glutamate receptor-A subunits’, The Journal of Neuroscience, 21(12), pp. 4451–4459. doi: 10.1523/jneurosci.21-12-04451.2001.
  22. Rasmussen, K. (1995) ‘The role of the locus coeruleus and N-methyl-?-aspartic acid (NMDA) and AMPA receptors in Opiate withdrawal’, Neuropsychopharmacology, 13(4), pp. 295–300. doi: 10.1016/0893-133x(95)00082-o.
  23. Bespalov, AY, Zvartau, EE Neuropsycopharmacology of NMDA-receptor antagonists. St. Petersburg, Nevsky Dialect, 2000, 297 p.
  24. Potapkin, A.M. et al. (2017) ‘Study of reinforcing properties of new antagonists of glutamate receptors’, Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy, 15(1), pp. 41–47. doi: 10.17816/rcf15141-47.
  25. Ducrot, C. et al. (2013) ‘Opposite modulation of brain stimulation reward by NMDA and AMPA receptors in the ventral tegmental area’, Frontiers in Systems Neuroscience, 7. doi: 10.3389/fnsys.2013.00057.
  26. Potapkin, A.M., Gmiro, V.E. and Shabanov, P.D. (2023) ‘Selective antagonists of calcium-permeable GluA1 AMPA-receptors as potential antiaddictive agents’, Psychopharmacology & biological narcology, 13(3), pp. 7–30. doi: 10.17816/phbn267069.
  27. Hansen, K.B. et al. (2021) ‘Structure, function, and pharmacology of glutamate receptor ion channels’, Pharmacological Reviews, 73(4), pp. 1469–1658. doi: 10.1124/pharmrev.120.000131.
  28. Yang, W. et al. (2022) ‘Hippocampal proteomic analysis in male mice following aggressive behavior induced by long-term administration of perampanel’, ACS Omega, 7(23), pp. 19388–19400. doi: 10.1021/acsomega.2c01008.
  29. Dannon, P.N. et al. (2005) ‘Topiramate versus fluvoxamine in the treatment of pathological gambling’, Clinical Neuropharmacology, 28(1), pp. 6–10. doi: 10.1097/01.wnf.0000152623.46474.07.
  30. Black DW, et al. (2011) An open-label trial of acamprosate in the treatment of pathological gambling. Ann Clin Psychiatry. Nov;23(4):250-6.
  31. Magazanik, L.G. et al. (1997) ‘Block of open channels of recombinant AMPA receptors and native AMPA/kainate receptors by adamantane derivatives’, The Journal of Physiology, 505(3), pp. 655–663. doi: 10.1111/j.1469-7793.1997.655ba.x.
  32. Gmiro, V.E., Zhigulin, A.S. Search for Selective Glua1 Ampa Receptor Antagonists in a Series of Dicationic Compounds. Pharm Chem J 56, 309–315 (2022). https://doi.org/10.1007/s11094-022-02635-w
  33. Karasawa, J. et al. (2010) ‘AMPA receptor mediates mglu 2/3 receptor antagonist-induced dopamine release in the rat nucleus accumbens shell’, Neurochemistry International, 57(5), pp. 615–619. doi: 10.1016/j.neuint.2010.07.011.
  34. Hultman, C. et al. (2022) ‘Exploring decision-making strategies in the Iowa gambling task and rat gambling task’, Frontiers in Behavioral Neuroscience, 16. doi: 10.3389/fnbeh.2022.964348.
  35. Lebedev, A.A. et al. (2023) ‘Studying the involvement of ghrelin in the mechanism of gambling addiction in rats after exposure to psychogenic stressors in early ontogenesis’, Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology, 109(8), pp. 1080–1093. doi: 10.31857/s086981392308006x.
  36. Paxinos G, Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. 6th ed. San Diego: Elsevier Academic Press, 2005. 207 p.
  37. Pyurveev, SS, Sizov, VV, Lebedev, AA et al. Registration of Changes in the Level of Extracellular Dopamine in the Nucleus Accumbens by Fast-Scan Cyclic Voltammetry during Stimulation of the Zone of the Ventral Tegmentаl Area, which Also Caused a Self-Stimulation. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology, 108(10), pp. 1316–1328. doi: 10.31857/S0869813922100107
  38. Sizov, V.V. et al. (2023) ‘Method for training electrical self-stimulation in response to head elevation in rats by a telemetry system that registers extracellular dopamine levels’, Zh Vyssh Nerv Deiat I P Pavlova, 73(4), pp. 563–576. doi: 10.31857/s0044467723040093.
  39. Castagnola, E. et al. (2020) ‘Real-time fast scan cyclic voltammetry detection and quantification of exogenously administered melatonin in mice brain’, Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 8. doi: 10.3389/fbioe.2020.602216.
  40. Mena, S. et al. (2022) ‘Novel, user-friendly experimental and analysis strategies for Fast Voltammetry: Next Generation FSCAV with Artificial Neural Networks’, ACS Measurement Science Au, 2(3), pp. 241–250. doi: 10.1021/acsmeasuresciau.1c00060.
  41. Zoodsma, J.D. et al. (2020) ‘A model to study NMDA receptors in early nervous system development’, The Journal of Neuroscience, 40(18), pp. 3631–3645. doi: 10.1523/jneurosci.3025-19.2020.
  42. Kim, KH, Gmiro, VE, et al. (2007) Mechanisms of Blockade of Glutamate Receptor Ionic Channels: Paradox of 9-Aminoacridine. Biologicheskie Membrany, 24(1), pp. 97-104
  43. Vorobjev, V.S., Sharonova, I.N. and Haas, H.L. (1996) ‘A simple perfusion system for patch-clamp studies’, Journal of Neuroscience Methods, 68(2), pp. 303–307. doi: 10.1016/0165-0270(96)00097-0.
  44. Serdiuk, SE, Gmiro, VE, (2013) IEM-1460 and spermine potentiate analgesic effect of fentanyl and dipyrone in rats. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova, Dec;99(12):1361-5. (in Russ)
  45. Kopach, O. et al. (2016) ‘Inhibition of spinal CA2+-permeable AMPA receptors with Dicationic compounds alleviates persistent inflammatory pain without adverse effects’, Frontiers in Cellular Neuroscience, 10. doi: 10.3389/fncel.2016.00050.
  46. Adotevi, N. et al. (2019) ‘Α‐amino‐3‐hydroxy‐5‐methyl‐4‐isoxazolepropionic acid receptor plasticity sustains severe, fatal status epilepticus’, Annals of Neurology, 87(1), pp. 84–96. doi: 10.1002/ana.25635.
  47. Glick, S.D. et al. (2002) ‘Antagonism of α3β4 nicotinic receptors as a strategy to reduce opioid and stimulant self-administration’, European Journal of Pharmacology, 438(1–2), pp. 99–105. doi: 10.1016/s0014-2999(02)01284-0.
  48. Nelson, M.E. et al. (2001) ‘Functional properties of human nicotinic Achrs expressed by IMR-32 neuroblastoma cells resemble those of α3β4 Achrs expressed in permanently transfected Hek Cells’, The Journal of General Physiology, 118(5), pp. 563–582. doi: 10.1085/jgp.118.5.563.
  49. Alkondon, M. and Albuquerque, E.X. (2004) ‘The nicotinic acetylcholine receptor subtypes and their function in the hippocampus and cerebral cortex’, Progress in Brain Research, pp. 109–120. doi: 10.1016/s0079-6123(03)45007-3.
  50. Gmiro, VE, Grojsman, SD, Lukomskaja, NJa, et al. Selective blockers of parasympathetic ganglia. Doklady Akademii nauk USSR. (1987), 292(2), pp. 497-501 (in Russ)
  51. Koval, O.M. et al. (2004) ‘The β-subunit composition of nicotinic acetylcholine receptors in the neurons of the guinea pig inferior mesenteric ganglion’, Neuroscience Letters, 365(2), pp. 143–146. doi: 10.1016/j.neulet.2004.04.071.
  52. Serdyuk SE, Gmiro, VE, (2007) Blockade of the a3b4 N-cholinoreceptors and Glur1 AMPA receptors eliminates clonic-tonic nicotinic and kainate seizures. Eksperimental'naya i Klinicheskaya Farmakologiya, 71(4), pp. 14-17 doi: 10.30906/0869-2092-2008-71-4-14-17
  53. Skatchkov, S. N., Buldakova, S. L., Veh, R. W., et al. AMPAR channel block and potentiation by spermine and IEM 1460. Abstracts of Society for Neuroscience. 2002
  54. Lingford-Hughes, A. et al. (2010) ‘Neuropharmacology of addiction and how it informs treatment’, British Medical Bulletin, 96(1), pp. 93–110. doi: 10.1093/bmb/ldq032.
  55. Scofield, M.D. et al. (2016) ‘The nucleus accumbens: Mechanisms of addiction across drug classes reflect the importance of glutamate homeostasis’, Pharmacological Reviews, 68(3), pp. 816–871. doi: 10.1124/pr.116.012484.
  56. Luo, J. Y., et al. (2003) The effect of l-tetrahydropalmatine on cocaine induced conditioned place preference. Chinese Journal of Drug Dependence. 12, pp. 177-179
  57. Xi, Z.-X. et al. (2007) ‘Levo-tetrahydropalmatine inhibits cocaine’s rewarding effects: Experiments with self-administration and brain-stimulation reward in rats’, Neuropharmacology, 53(6), pp. 771–782. doi: 10.1016/j.neuropharm.2007.08.004.
  58. Koob, G.F. and Volkow, N.D. (2016) ‘Neurobiology of addiction: A neurocircuitry analysis’, The Lancet Psychiatry, 3(8), pp. 760–773. doi: 10.1016/s2215-0366(16)00104-8.
  59. Wolf, M.E. and Ferrario, C.R. (2010) ‘AMPA receptor plasticity in the nucleus accumbens after repeated exposure to cocaine’, Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 35(2), pp. 185–211. doi: 10.1016/j.neubiorev.2010.01.013.
  60. Wolf, M.E. and Ferrario, C.R. (2010a) ‘AMPA receptor plasticity in the nucleus accumbens after repeated exposure to cocaine’, Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 35(2), pp. 185–211. doi: 10.1016/j.neubiorev.2010.01.013.
  61. Dunlop, B.W. and Nemeroff, C.B. (2007) ‘The role of dopamine in the pathophysiology of depression’, Archives of General Psychiatry, 64(3), p. 327. doi: 10.1001/archpsyc.64.3.327.
  62. Grunze, H. et al. (2021) ‘Reducing addiction in bipolar disorder via hacking the dopaminergic system’, Frontiers in Psychiatry, 12. doi: 10.3389/fpsyt.2021.803208.
  63. Wall, M.E. et al. (2018) ‘Perceptions of problem gambling among methadone maintenance treatment clients and counsellors’, Journal of Gambling Issues [Preprint], (40). doi: 10.4309/jgi.2018.40.3.
  64. Panagis, G. et al. (2022) ‘Editorial: Neurobehavioral Mechanisms of Reward: Theoretical and technical perspectives and their implications for psychopathology’, Frontiers in Behavioral Neuroscience, 16. doi: 10.3389/fnbeh.2022.967922.
  65. Brusina, MA, Potapkin, AM, Kubarskaya, LG, et al. (2024) Anticonvulsant activity of 6,7-DIHYDRO-5H-PYRROLO[1,2-A] IMIDAZOLE-2,3-DICARBOXYLIC acid and its bis-methylamide. Pharm Chem J 58 (10), pp. 25-30. doi: 10.30906/0023-1134-2024-58-10-25-31
  66. Robinson D.L. et al. Detecting Subsecond Dopamine Release with Fast-Scan Cyclic Voltammetry in Vivo // Clinical Chemistry. 2003. Vol. 49, № 10. P. 1763–1773 doi: 10.1373/49.10.1763
  67. Park C et al., Fast Cyclic Square-Wave Voltammetry To Enhance Neurotransmitter Selectivity and Sensitivity, Anal Chem. 2018 Nov 20;90(22):13348-13355 doi: 10.1021/acs.analchem.8b02920

Copyright (c) Eco-Vector


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65565 от 04.05.2016 г.