Том 23, № 2 (2025)

Цинк является важным компонентом более 10% протеома организма человека и кофактором почти 300 металлоэнзимов. Взаимодействие с цинком регулирует активность белков, влияя на многочисленные процессы в клетке, а удаление цинка из структуры фермента приводит к полной потере его энзиматической активности. В связи с этим цинк выступает как внутриклеточная сигнальная молекула на всех уровнях передачи сигнала, влияя на множество метаболических путей. Репаративная регенерация — это каскадный механизм восстановления клеток и тканей взамен погибших вследствие патологических процессов. Понимание молекулярных механизмов репаративной регенерации важно для поиска клинических стратегий, направленных на повышение способности тканей к восстановлению. Ключевым игроком в репаративной регенерации является цинк. Воздействие на цинк-зависимые сигнальные пути является перспективным подходом в экспериментальной фармакологии. Оригинальные отечественные комплексные соединения цинка с N-алкенилимидазолами зарекомендовали себя как эффективные средства фармакологической коррекции целого ряда патологических состояний, связанных с репаративной регенерацией. В настоящее время продемонстрировано их антигипоксическое, антиоксидантное, ранозаживляющее, противовоспалительное, антиульцерогенное и анальгезирующее действие. Безопасность и высокая биодоступность данных соединений открывают широкие трансляционные возможности. Заживление ран — сложный динамичный процесс, в который вовлечено множество типов клеток, в том числе иммунных. Они выделяют цитокины и факторы роста, которые способствуют усилению воспалительного процесса. Представляемый обзор дает современное понимание цинк-зависимых внутриклеточных и системных процессов и освещает возможные механизмы действия комплексных соединений цинка с точки зрения молекулярно-клеточных путей репаративной регенерации.

Обезболивание наряду с профилактикой инфекционных осложнений — основные задачи периоперационного периода. Известно, что у детей раннего возраста и новорожденных в ответ на интенсивную боль формируется стрессорная реакция. При аналогичных оперативных вмешательствах стресс-реакция, активируемая афферентными импульсами нейронов из места повреждения у новорожденных, является большей по величине, но меньшей по продолжительности, по сравнению со взрослыми. Показано, что эффективная аналгезия во время кардиохирургических операций с применением опиоидов связана с улучшением исходов оперативного вмешательства. Длительная боль высокой интенсивности у новорожденного при неэффективном обезболивании приводит к прогрессированию таких патологических состояний, как гипоксия, метаболический ацидоз, нарушения функции печени и почек, к возрастанию риска развития сепсиса, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, к повышению неонатальной смертности. На сегодняшний момент, возможности традиционных методов аналгезии остаются ограниченными. В связи с этим в качестве основных направлений повышения эффективности обезболивания в педиатрии применяют различные схемы комбинирования неопиоидных анальгетиков, при необходимости дополняемых опиоидами, а также разрабатывают новые эффективные и безопасные лекарственные средства с анальгетической активностью.

Обоснование. Анализ вариабельности сердечно-сосудистой системы в частотной области позволяет изучать как нервные, так и ненейронные механизмы регуляции деятельности сердца. Этот анализ представляет сложную задачу из-за множественных входных и выходных механизмов сердечно-сосудистого и дыхательного контроля.

Цель — изучить изменения спектральных, фазовых, когерентных отношений, а также функции передачи |gain(f)| между колебаниями конечного диастолического давления левого желудочка, удельного периферического сопротивления сосудов, систолического объема левого желудочка, интервалов R–R электрокардиограммы при острой гипоксии на доминирующей частотной составляющей спектра, соответствующей частоте дыхания.

Методы. По направленности изменений насосных показателей сердца при переходе от нормоксии к гипоксии были определены эффективные (n=17) и неэффективные (n=20) типы адаптации. Эффективный и неэффективный типы адаптации проявлялись у одного и того же участника при разных видах гипоксического тестирования, так же как у одних и тех же испытуемых могла проявляться либо только эффективная, либо только неэффективная адаптация.

Результаты. По изменениям gain(f), а также взаимной спектральной плотности мощности в парах колебательных процессов оценивали изменения регуляции деятельности сердца (механизма Франка–Старлинга, артерио-кардиального барорефлекса и др.). Для эффективной адаптации при гипоксии установлено статистически значимое (p <0,05) увеличение gain конечное диастолическое давление – ударный объем, при этом спектральная мощность этого показателя не изменялась, что отражает невозможность увеличения МОК за счет гетерометрической миогенной ауторегуляции при гипоксии в покое. Увеличение МОК в этих условиях происходит преимущественно за счет хронотропного эффекта. В парах колебательных процессов конечное диастолическое давление – удельное периферическое сопротивление или удельное периферическое сопротивление – интервалы R–R при эффективной адаптации статистически значимо (p <0,05) уменьшалась взаимная спектральная плотность мощности. Снижение амплитуд в рассматриваемых парах колебаний отражает адекватную работу артерио-кардиального барорефлекса по уменьшению удельного периферического сопротивления при эффективной адаптации.

Заключение. Показано, что количественные изменения рассмотренных показателей насосной функции сердца в условиях острой гипоксии определяются перестроениями их ритмического взаимодействия, как между собой, так и с колебаниями интервалов R–R на доминирующей частоте дыхания, а также перемещением A_QRS (максимальный вектор деполяризации) во фронтальной плоскости. Представленные закономерности выражают эффективность адаптации к условиям жесткой гипоксии.

Обоснование. Поиск новых соединений для фармакологической коррекции игровой зависимости — актуальная задача современной психонейрофармакологии. Ранее в качестве потенциальных лечебных средств против аддикции нами был предложен глутаматный GluA1-AMPA-антагонист (рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты) ИЭМ-1460. Известно, что глутаматергические входы способны модулировать активность мезолимбической дофаминовой системы мозга. Можно предположить, что в основе антиаддиктивного действия ИЭМ-1460 лежит взаимодействие глутамат- и дофаминовой систем.

Цель — изучить влияние блокады GluA1-AMPA-рецепторов на проявление импульсивного поведения в модели игровой зависимости, на роль в модуляции внеклеточного уровня дофамина в прилежащем ядре, на ионные токи на изолированных нейронах.

Методы. Эксперименты проведены in vivo на крысах линии Вистар и in vitro — на изолированных нейронах Danio rerio. Исследовали действие ИЭМ-1460 (в дозах 1, 3, 10 мг/кг, внутрибрюшинно) на проявление импульсивного поведения на модели игровой зависимости в трехлучевом лабиринте и выброс дофамина в прилежащем ядре в ответ на электрическую стимуляцию вентральной области покрышки методом прижизненной циклической вольтамперометрии с быстрым сканированием. На изолированных нейронах рыб Danio rerio методом пэтч-кламп исследовали влияние ИЭМ-1460 на ионные токи, индуцированные аппликацией агониста АМРА-рецепторов — каиновой кислоты.

Результаты. ИЭМ-1460 в дозе 1 мг/кг внутрибрюшинно наиболее эффективно снижал проявление импульсивного поведения на модели игровой зависимости и увеличивал выброс дофамина в NAc в ответ на электрическую стимуляцию VTA. In vitro ИЭМ-1460 оказывал выраженное блокирующее действие на АМРА-глутаматные рецепторы.

Заключение. Селективная блокада GluA1-AMPA-рецепторов с помощью ИЭМ-1460 снижала проявление импульсивного поведения в модели игровой зависимости, увеличивала внеклеточный уровень дофамина в прилежащем ядре в методе циклической вольтамперометрии с быстрым сканированием.

Обоснование. В настоящее время актуально изучение механизмов, потенцирующих и предупреждающих развитие посттравматического стрессового расстройства, что позволит определить новые направления терапии. Известно вовлечение аргинин-вазопрессина в модуляцию реакций на стресс и боль. Влияние пептида на болевую чувствительность и связанные биохимические механизмы в модели посттравматического стрессового расстройства не изучены.

Цель ― оценить влияние синтетического аналога вазопрессина, 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессина (ДДАВП), на болевую чувствительность, содержание кортикостерона в крови, нейротрофического фактора мозга (BDNF) и моноаминов в теменной коре и спинном мозге у крыс в остром периоде после витального стресса.

Методы. Исследование выполнено на 41 самце крыс линии Вистар. Все животные были разделены на 4 группы, включавшие 5 интактных крыс (контроль); 12 животных, получивших ДДАВП; 12 крыс, перенесших витальный стресс, вызванный однократным переживанием обстоятельств гибели партнера от действий хищника — тигрового питона; 12 крыс, получивших ДДАВП в 1–5-е сутки после перенесенного витального стресса. ДДАВП вводили интраназально в однократной дозе 2 мкг и кумулятивной дозе 10 мкг. Содержание BDNF в теменной коре и спинном мозге, кортикостерона в сыворотке крови определяли с использованием иммуноферментного анализа. Оценивали уровни норадреналина (NE), серотонина (5-НТ), дофамина (DA) и их метаболитов в мозге с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Результаты. Введение ДДАВП вызывало анальгетический эффект; повышение содержания BDNF и NE, снижение уровней гомованилиновой кислоты (HVA) в сенсомоторной коре; в спинном мозге ― повышение содержания BDNF, снижение уровней NE, 5-НТ, 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты (DOPAC). На 5-е сутки после перенесенного стресса у крыс снижалась болевая чувствительность в сочетании с повышением содержания кортикостерона в крови, в сенсомоторной коре ― с увеличением уровней NE, снижением содержания HVA; в спинном мозге ― со снижением содержания NE и DOPAC. У стрессированных крыс ДДАВП повышал болевую чувствительность, увеличивал содержание кортикостерона в крови, в теменной коре повышал уровни BDNF, NE и DA; в спинном мозге ― снижал содержание NE, DA, DOPAC.

Заключение. Анальгетический эффект, вызванный введением ДДАВП, ассоциировался с повышением содержания BDNF и изменениями обмена NE и DA в сенсомоторной коре и спинном мозге, содержания 5-HT ― в спинном мозге. На 5-е сутки после перенесенного витального стресса у крыс развивалась аналгезия, в реализацию которой были вовлечены глюкокортикоидный механизм, NE и DA на уровне коры и спинного мозга. Введение ДДАВП в остром периоде после перенесенного витального стресса вызывало гипералгезию у крыс, что коррелировало с повышением содержания BDNF в сенсомоторной коре, вовлечением норадренергической и дофаминергической системы на уровне коры и спинного мозга.