VITAL STRESS INDUCED BY PREDATOR EXPOSURE CAUSES DISRUPTIONS IN FEEDING BEHAVIOR AND ACTIVATION OF PRO-INFLAMMATORY MARKERS IN THE HYPOTHALAMUS OF RATS

Full Text

Введение

Стресс является одним из основных факторов риска развития множества нейропсихиатрических заболеваний, включая депрессию, нарушения настроения и тревожные расстройства. Он характеризуется физиологической реакцией на изменения окружающей среды и может носить как положительный (проадаптивный), так и отрицательный (дезадаптивный) характер в зависимости от обстоятельств [1]. Ключевым элементом стрессового ответа является активация автономной нервной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси [2]. Реакция «бей или беги» (fight or flight) представляет собой характерный поведенческий и физиологический ответ на угрозу, возникающий в опасных условиях [3]. В процессе стресса активируется симпатическая нервная система, что приводит к высвобождению норадреналина из многочисленных синапсов и выбросу адреналина из мозгового вещества надпочечников [4].  При восприятии ситуации как стрессовой в головном мозге активируются различные нейронные цепи, отвечающие за соответствующую реакцию организма. В частности, четыре ключевых нейропептида — кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF), вазопрессин (AVP), тиреолиберин и соматолиберин   — играют решающую роль как в поведенческих, так и в метаболических компонентах стрессовой реакции [5]. Эти пептиды синтезируются в гипоталамусе и активируют нейроэндокринные системы [5]. Нормальное функционирование стрессового ответа необходимо для выживания организма. Однако избыточная или патологическая активация адренокортикальной или автономной активности может нанести вред здоровью [6, 7]. В ответ на стрессовые воздействия организм высвобождает химические медиаторы, такие как катехоламины, что приводит к ряду физиологических изменений, включая повышение артериального давления, частоты сердечных сокращений и дыхания, увеличение температуры тела и активацию метаболизма, способствуя адаптации к стрессору и поддержанию гомеостаза [2, 9].

В целом, процессы, характеризующие эффективный стрессовый ответ (быстро активирующийся при необходимости и своевременно затухающий при устранении стрессора), определяются как аллостаз [10, 11]. Если же стрессовый ответ нарушается, становится чрезмерным или продолжительным, развивается состояние, известное как аллостатическая нагрузка [1, 8]. 

Одним из ключевых гормонов, участвующих в этих процессах, является грелин — пептидный гормон, известный прежде всего своей ролью в регуляции аппетита и энергетического гомеостаза []. Грелин участвует в регуляции пищевого поведения, зависимости от психостимуляторов и алкоголя, в реакциях на стрессорные воздействия [12, 13]. Грелин — это 28-аминокислотный пептид, синтезируемый преимущественно в клетках слизистой оболочки желудка, а также в меньших количествах в других тканях, включая гипоталамус, гипофиз, кишечник и поджелудочную железу [14]. Его основной формой является ацилированный грелин, обладающий биологической активностью и способный пересекать гематоэнцефалический барьер. Грелин действует через грелиновый рецептор (GHS-R1a), который экспрессируется в различных структурах мозга, например, в гипоталамус. Основная известная функция грелина — стимуляция аппетита и увеличение потребления пищи [15, 16]. Он действует на орексигенные нейроны аркуатного ядра гипоталамуса, способствуя высвобождению нейропептида Y (NPY) и агути-подобного пептида (AgRP), которые усиливают чувство голода [16]. Кроме того, грелин участвует в регуляции энергетического гомеостаза, влияя на процессы липогенеза и липолиза, а также модулирует секрецию гормона роста, участвует в регуляции сна, настроения и когнитивных функций [13].

Показано, что грелин участвует также в регуляции активности микроглии - резидентных иммунных клеток ЦНС, которые выполняют функции иммунного надзора, фагоцитоза и поддержания гомеостаза нервной системы [17]. В нормальных условиях микроглия находится в состоянии покоя, характеризующемся разветвленной морфологией и низкой экспрессией провоспалительных цитокинов [18]. Однако при воздействии различных стрессоров, инфекций или травм микроглия активируется, изменяя свою морфологию на амебоидную и повышая продукцию провоспалительных медиаторов, таких как интерлейкин-1β (IL-1β), интерлейкин-6 (IL-6) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α) [18]. Активация микроглии является важным защитным механизмом, направленным на устранение повреждений и поддержание целостности нервной ткани. Однако чрезмерная или хроническая активация микроглии может приводить к развитию нейровоспаления — воспалительного процесса в ЦНС, который способствует повреждению нейронов и развитию нейродегенерации [19].

В связи с этим, целью представленного исследования было изучить влияние острого психотравмирующего стресса предъявления хищника на уровень дезацил-грелина в гипоталамусе, активность микроглии и пищевое поведение у крыс.

 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

 

Этические правила и нормы. Эксперименты проведены в соответствии с международными европейскими биоэтическими стандартами (86/609-EEC) и этическими стандартами Российской Федерации по содержанию и обращению с лабораторными животными.

Выбор животных. В работе было использовано 20 крыс-самцов линии Вистар и сформированы две экспериментальные группы: интактный контроль (n = 10) и после стресса предъявления хищника (n = 10).

Моделирование стресса предъявления хищника. С этой целью животных помещали в террариум к тигровому питону, где одно из них становилось жертвой пищевых потребностей хищника. Пережившие гибель партнера животные далее находились в террариуме за прозрачной перегородкой в течение 30–40 мин. Во время нанесения психической травмы у крыс фиксировали выраженные реакции страха, проявившееся у животных в виде таких поведенческих актов, как «фризинг» сбивания в кучи, вертикальные стойки, продолжительный и измененный груминг. Отдельные животные могли осуществлять ажитированное бесконтрольное перемещение по террариуму. Контрольная группа крыс не подвергалась стрессорному воздействию (n=10).

Пищевую зависимость у крыс изучали на модели компульсивного переедания с ограниченным доступом к высококалорийной пище. Высококалорийная пища представляла собой пасту, приготовленную путем смешивания шоколадного пасты Nutella (Ferrero, Alba, Турин, Италия), измельченного гранулированного корма для крыс (4RF18; Mucedola; Settimo Milanese) и воды в следующем соотношении вес/вес соотношение: 52% Nutella, 33% пищевых гранул и 15% воды. Калорийность рациона при этом составляла 3,63 ккал/г. На 15 минут смесь помещали вне зоны досягаемости крыс так, чтобы животные могли воспринимать запах. Затем, смесь помещали в кормушку на 1 час, после чего измерялась масса съеденного [20].

Через 2 ч после последнего введения животных экспериментальных и контрольных групп декапитировали, выделяли гипоталамус и замораживали в жидком азоте для последующего биохимического исследования. Замороженные образцы подвергали гомогенизации при температуре жидкого азотаспомощью криогенной мельницы Cryomill (Retsch, Германия). Гомогенизацию проводили в течение 3 мин после охлаждения до нужной температуры. Полученные гомогенаты суспендировали в стандартном ЗФР (рН 7,4) с добавлением 0,5 % твин-20. Аликвоты полученной суспензии замораживали до дальнейшего исследования. Размороженные аликвоты суспензий образцов структур головного мозга исследовали на содержание дезацил-грелина с помощью высокочувствительного твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Были использованы системы Unacylated ghrelin (mouse, rat), Express enzyme immunoassay kit (SPI-BIO, Франция) с пределом чувствительности 1 пг/мл. Концентрацию белка в образцах определяли согласно традиционному методу Bredford.

ПЦР-анализ. Выделение тотальной РНК проводили из 20 мг пробы мозга с использованием реагента TRIzol («Ambion», США) в полном соответствии с инструкцией производителя. Синтез кДНК проводили методом обратной транскрипции в 25 мкл реакционной смеси с использованием РНК-зависимой ДНК-полимеразы вируса лейкемии мышей Молони (M-MuLV обратной транскриптазы, «Promega», США). ПЦР с детекцией в режиме реального времени («Mx3005P», «Stratagene», США) проводили в 20 мкл реакционной смеси, содержащей SYBR Green (“Синтол”, Россия), смесь специфических прямых и обратных праймеров, подобранных и синтезированных в компании «Beagle» (Россия) (табл. 1). Полученные данные нормированы к уровню экспрессии гена глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (Gapdh) и рассчитаны в относительных единицах по отношению к величине экспрессии гена GRLN-R для каждой структуры отдельно методом 2(-DeltaDelta C(T)). Ген домашнего хозяйства (Gapdh) был выбран, исходя из того, что ранее проведённые исследования свидетельствуют о незначительном изменении экспрессии данного гена при различных экспериментальных условиях.

 

Таблица 1. Последовательности праймеров для ПЦР.

 

Ген	Праймеры
	Прямой (5’-3’)	Обратный (5’-3’)
Tlr4	ACTCTGATCATGGCATTGTT	GTCTCAATTTCACACCTGGA
Gapdh	GCCAGCCTCGTCTCATA	GTGGGTAGAGTCATACTGGA

 

Иммуногистохимический анализ. Для проведения иммуногистохимического исследования образцы головного мозга крыс экспериментальной и контрольной групп фиксировали в цинк-этанол-формальдегиде и заливали в парафин. С парафиновых блоков с использованием ротационного микротома Rotary 3003 PFM (Германия) изготавливали гистологические срезы толщиной 5 мкм, которые наклеивали на предметные стекла с адгезивным покрытием Silane IV (Muto Pure Chemicals, Co. Ltd., Япония). Для идентификации микроглии проводили иммуногистохимическую реакцию с использованием кроличьих поликлональных антител против кальций-связывающего белка Iba-1 (HuaBio, КНР) в разведении 1:800. В качестве вторичных реагентов использовали компоненты набора UltraVision Quanto Detection System HRP (ThermoScientific, США). Визуализацию продукта иммуногистохимической реакции проводили с использованием DAB Quanto (ThermoScientific, США). Часть срезов подкрашивали квасцовым гематоксилином. Полученные препараты анализировали на световом микроскопе Leica DM750 (Германия) с использованием объективов HI PLAN 10×/0,22, 40×/0,65 и 100×/1,25 (Leica,  Германия), фотографировали c применением цифровой фотокамеры ICC50 (Leica,  Германия) и программного обеспечения Leica LAS EZ.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

 

Нами проведены исследования посттравматического стрессового расстройства с использованием модели стресса предъявления хищника. Оценку влияния стресса на суточное потребление пищи проводили на 14 сутки после психотравмирующего события. В ходе работы показано, что потребление среднесуточный объём потребления стандартного гранулированного корма, который подавался в режиме аd libitum за 10 дней тестирования в группе стрессированных животных достоверно снижался относительно контрольной (интактной) группы (p <0,001). Психотравмирующее событие также уменьшало потребление высококалорийной пищи при ежедневной выдаче шоколада (p <0,05) относительно контрольной (интактной) группы.

Рис. 1. Влияние стресса предъявления хищника на среднесуточное потребление стандартного корма и шоколадной пасты при ежедневной подаче в течении 10 дней. 3 раза в неделю.

*p < 0,05; ** p < 0,001  относительно контрольной (интактной) группы животных.

Fig. 1. Effect of predator presentation stress on average daily intake of standard feed and chocolate paste when fed daily for 10 days. 3 times per week.

*p < 0.05; ** p < 0.001 relative to the control (intact) group of animals.

 

 

Рис. 2. Влияние стресса предъявления хищника на экспрессию Tlr4 в гипоталамусе крыс, уровень мРНК. Данные выражены в условных единицах и нормированы к уровню экспрессии генов бета-актина (Beta-actin) и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (Gapdh) и рассчитаны в относительных единицах по отношению к средней величине экспрессии гена Tlr4 в группах. Выравнивание производилось по среднему геометрическому двух референсных генов (Beta-actin и Gapdh)

*p < 0,05 по отношению к группе интактного контроля.

Fig. 2. Effect of predator presentation stress on Tlr4 expression in rat hypothalamus, mRNA level. Data are expressed in conventional units and normalized to the expression level of beta-actin (Beta-actin) and glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (Gapdh) genes and calculated in relative units to the mean of Tlr4 gene expression in the groups. The geometric mean of the two reference genes (Beta-actin and Gapdh) was equalized

*p < 0.05 relative to the intact control group.

 

Оценивая уровень экспрессии мРНК Tlr4 в гипоталамусе у стрессированных и нестрессированных крыс, нами показано, что в группе стрессированых животных уровень экспрессии исследуемого гена выросла в 2 раз по сравнению с интактными животными (p < 0,05).

При анализе срезов головного мозга после постановки иммуногистохимической реакции на кальций-связывающий белок Iba-1 было обнаружено, что в гипоталамусе у экспериментальных животных присутствует очаговая активация микроглии (рисунок 1А, стрелка). Для микроглии в очагах активации характерно увеличение размера тела, значительное утолщение отростков и уменьшение их ветвистости (рис 3Б, 3В) по сравнению с контролем (рис. 3Г).

 

 

Рис. 3. Микроглия гипоталамуса крысы. Иммуногистохимическая реакция на кальций-связывающий белок Iba-1, подкраска квасцовым гематоксилином. А-В — очаговая активация микроглии в гипоталамусе у животных экспериментальной группы; Г — микроглия без признаков активации в гипоталамусе у животных контрольной группы. Стрелка указывает на очаг активированной микроглии. 3V — стенка третьего желудочка головного мозга. Масштабный отрезок равен 200 мкм (А) и 20 мкм (Б-Г).

Fig. 3. Microglia of rat hypothalamus. Immunohistochemical reaction for calcium-binding protein Iba-1, staining with alum hematoxylin. A-B - focal activation of microglia in the hypothalamus in animals of the experimental group; D - microglia without signs of activation in the hypothalamus in animals of the control group. The arrow indicates the focus of activated microglia. 3V - wall of the third ventricle of the brain. The scale section is 200 μm (A) and 20 μm (B-G).

 

 

Рис. 4. Влияние стресса предъявления хищника на содержание дезацил-грелина (ДАГ, нг/мг белка) в гипоталамусе крыс.

*** p < 0,0001  относительно контрольной (интактной) группы животных.

Fig. 4. Effect of predator presentation stress on the content of desacyl-ghrelin (DAG, ng/mg protein) in rat hypothalamus.

*** p < 0.0001 relative to the control (intact) group of animals.

 

С помощью высокочувствительного ИФА было выявлено содержание ДАГ в гипоталамусе у стрессированых животных и контрольной группы. В ходе работы показано, что стресс предъявления хищника приводил к существенному понижению концентрации дезацил-грелина в гипоталамусе. По сравнению с контрольными данными концентрация дезацил-грелина была снижена в 6 раз (р <0,0001).

 

ОБСУЖДЕНИЕ

 

В ходе нашего исследования была использована модель стресса предъявления хищника для изучения влияния острого психотравмирующего воздействия на уровень дезацил-грелина в гипоталамусе, активность микроглии и пищевое поведение крыс. Полученные результаты подтверждают важность грелина в стресс-ассоциированных нейробиологических процессах и демонстрируют его связь с иммунной активностью центральной нервной системы.

Острый стресс приводит к ингибированию потребления пищи [21], и наши данные также показывают, что стресс приводит к изменениям в пищевом поведении. Мы наблюдали снижение потребления как стандартного корма, так и высококалорийной пищи в группе стрессированных животных. В последние годы исследователи, изучающие стресс и связанные с ним психиатрические расстройства, уделяют большое внимание нейробиологическим механизмам резильнтности — способности организма избегать негативных социальных, психологических и биологических последствий чрезмерного стресса, которые могут подорвать психическое или физическое благополучие [22, 23]. Резильентность определяется множеством факторов, включая генетические особенности, влияние окружающей среды и негативные жизненные события, способные вызывать эпигенетические изменения и, следовательно, влиять на индивидуальную реакцию на стресс [24, 25].  Это может быть связано с усиленной активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и изменениями в нейрохимической регуляции пищевого поведения, в том числе через грелиновую систему [26]. В условиях стресса подобные изменения могут перерасти в долговременные нарушения пищевого поведения, включая снижение интереса к пище или развитие компульсивных расстройств [20]. Показано, что прерывистое потребление шоколадной смеси предсказывает переедание у крыс независимо от увеличения массы тела или ожирения, что является следствием компульсивного (приступообразного) переедания. При изучении влияния материнской депривации на потребление шоколада было показано, что среднее суточное потребление в группе материнской депривации увеличивалось относительно контрольной группы [26]. При изучении влияния материнской депривации на потребление стандартного корма было показано, что потребление в группе материнской депривации не изменялось относительно контрольной группы. Число и площадь нейроэндокринных клеток, продуцирующих грелин, в латеральной части медиального аркуатного ядра гипоталамуса снижались у крыс после материнской депривации [26].

Мы обнаружили, что стресс предъявления хищника приводит к значительному снижению концентрации дезацил-грелина в гипоталамусе, что согласуется с рядом ранее опубликованных работ, указывающих на регуляторную роль этого гормона в стрессовых реакциях. Однако литература демонстрирует противоречивые данные: одни исследования показывают увеличение уровня грелина при стрессе, другие — его снижение. Так показано, что после стрессорного воздействия у крыс Wistar выявлено снижение уровня дезацил-грелина в миндалине, гиппокампе и гипоталамусе. Также установлено, что переживание стресса гибели партнера выражается эрозивным воспалением слизистой оболочки желудка, гибелью многих слизистых клеток, а также усилением в жизнеспособных эпителиальных клетках продукции слизи [14].

Однако, у рыбок Danio rerio стрессорное воздействие (контакт с хищником) значительно повышает содержание грелина в переднем и среднем мозге, но снижает в заднем мозге [27]. Различия могут быть обусловлены типом стрессорного воздействия, длительностью наблюдения и индивидуальными особенностями животных. Например, хронический стресс в раннем онтогенезе, такие как материнская депривация или выращивание в социальной изоляции вызывали повышение уровня мРНК рецептора грелина соответственно в миндалине и гипоталамусе [12].  Психогенные стрессы вызывают дисбаланс системы регуляции грелина, что проявляется повышением уровня мРНК рецептора грелина в структурах головного мозга, а также элементами игровой зависимости у крыс [12, 15]. Показано, что периферическое или внутрижелудочковое введение грелина увеличивает экспрессию гена кортиколиберина в паравентрикулярном ядре гипоталамуса.

Таким образом, центрально образованный грелин, вероятно, участвует в модуляции нейронов, производящих кортиколиберин [28]. Вероятно, сильное стрессовое воздействие приводит к подавлению грелиновой системы. В нашем эксперименте снижение уровня дезацил-грелина может отражать истощение резервов гормона в условиях острого стресса или его усиленный захват клетками-мишенями, такими как микроглия и нейроны гипоталамуса [26].

Активация микроглии, выявленная в нашем исследовании, согласуется с известными данными о том, что стресс является мощным триггером нейровоспаления [29]. Показано, что острый и хронический стресс по-разному влияют на экспрессию генов цитокинов и нейронных маркеров в мозге Danio rerio. Хронический непредсказуемый стресс увеличивал экспрессию провоспалительных генов цитокинов (IL-1β и TNF-α), вырабатываемых микроглией в ответ на хронический стресс. Кроме того, хронический непредсказуемый стресс вызвал снижение экспрессии гена cFOS, что может указывать на снижение нейронной пластичности [30]. С другой стороны, один однократный стресс-эпизод не повлиял на экспрессию оцениваемых генов [31].

 Интересно и то, что гиперактивность ГГН оси приводила к развитию нейровоспаления в ЦНС за счет увеличения продукции цитокинов микроглией [32]. Предполагают, что глюкокортикоиды (ГК) модулируют активность микроглии через воздействие на глюкокортикоидные рецепторы (ГР) [33]. Было установлено, что ГК повышают экспрессию маркеров активации микроглии, включая про-воспалительный путь Toll-like рецептора 2 [34]. Таким образом, избыток ГК может также вызывать стойкую сенсибилизацию микроглии, поддерживая воспалительное состояние [35].

Похоже, что провоспалительные эффекты ГКС могут усиливаться в присутствии провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α. Показано, что синергетическое действие между ГКС и цитокинами стимулирует провоспалительные пути, включая индукцию некоторых целевых генов факторов (таких как TLR2, TLR4, SerpinA3 и трансдуктор сигнала и активатор транскрипции 3 – STAT3) [34].

Нами показано, что увеличение экспрессии Tlr4 в гипоталамусе стрессированных животных, что свидетельствует о вовлечении сигнального пути Toll-подобных рецепторов в стрессорный ответ. Этот путь играет ключевую роль в иммунных процессах, а его активация может приводить к высвобождению провоспалительных цитокинов, способствующих развитию нейровоспаления [36]. Ключевыми клетками, инициирующими нейровоспаление в ЦНС, являются микроглиоциты. Результаты проведенного нами иммуногистохимического анализа выявили очаговую активацию микроглии в гипоталамусе у экспериментальных животных. Характерные изменения морфологии микроглиальных клеток, такие как увеличение размера тела, утолщение и укорочение отростков, свидетельствуют о переходе микроглии из состояния покоя в активированное состояние. Это подтверждает гипотезу о том, что острый стресс может провоцировать локальное нейровоспаление через активацию микроглии, что, в свою очередь, может способствовать развитию стресс-ассоциированных нарушений [28, 29].

Снижение уровня дезацил-грелина в гипоталамусе может быть одним из механизмов, способствующих усилению воспалительного ответа [37]. Несколько исследований подтверждают иммунорегуляторную роль грелина. Он воздействует на широкий спектр лейкоцитов и непосредственно изменяет функцию иммунных клеток. В частности, было показано, что обработка грелином in vitro подавляет секрецию провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6 и TNF-α) в моноцитах человека, Т-лимфоцитах и периферических мононуклеарных клетках крови (PBMCs) [37]. Аналогично, обработка грелином клеток эндотелия пупочной вены человека (HUVEC) снижала секрецию IL-8 и MCP-1, а также активацию NFκB в ответ на стимуляцию TNF-α [38]. Более того, крысы, подвергшиеся эндотоксическому шоку с липополисахаридом (LPS) и получавшие грелин, демонстрировали более высокие показатели выживаемости по сравнению с контрольной группой.

Грелин способен влиять на регуляцию воспалительного процесса через воздействие на микроглию. Связываясь с GHS-R1a, экспрессируемыми на микроглиальных клетках, грелин способен снижать активацию микроглии и уменьшать продукцию провоспалительных цитокинов. Механизмы этого эффекта включают ингибирование ядерного фактора κB (NF-κB), ключевого транскрипционного фактора, регулирующего экспрессию генов, ответственных за воспалительный ответ [16]. С этой точки зрения, снижение уровня грелина в гипоталамусе при остром стрессе может приводить к усилению экспрессии этих генов, что в свою очередь будет способствовать активации микроглии и развитию нейровоспаления в ЦНС.  В этом случае повышение уровня грелина (с помощью фармакологических средств) потенциально может ограничить чрезмерную активацию микроглии и оказать таким образом противовоспалительный эффект, снижая риск повреждения нейронов. Это представляется перспективной стратегией направленной фармакотерапии для коррекции стресс-ассоциированных нарушений работы нервной системы.

 

Рис. 5. Гипотетическая схема. Один из возможных путей взаимосвязи между грелиновой системой, стрессом и нейровоспалением.

Fig. 5. Hypothetical scheme. One possible pathway of the relationship between the ghrelin system, stress and neuroinflammation.

 

В совокупности наши результаты подчеркивают сложную взаимосвязь между грелиновой системой, стрессом и нейровоспалением. Полученные данные могут иметь важное значение для понимания механизмов формирования посттравматического стрессового расстройства и других психоневрологических состояний, связанных со стрессом. Перспективным направлением дальнейших исследований является изучение возможности модуляции грелиновой системы для коррекции стресс-ассоциированных нарушений, включая использование агонистов грелина в качестве потенциальных терапевтических агентов.

 

Заключение

Таким образом, проведённое исследование подтвердило, что острый стресс предъявления хищника оказывает значительное влияние на гипоталамическую регуляцию грелина и активацию микроглии. Существенное снижение уровня дезацил-грелина в гипоталамусе стрессированных животных, наряду с повышенной экспрессией гена Tlr4, свидетельствует о вовлечении воспалительных механизмов в формирование стрессового ответа. Полученные результаты демонстрируют, что в условиях острого психотравмирующего воздействия происходит не только нарушение пищевого поведения, но и запуск каскада иммунных реакций, что может способствовать развитию нейровоспаления и долговременных изменений в центральной нервной системе.

Возможная взаимосвязь между уровнем дезацил-грелина и активацией микроглии открывает новые перспективы для изучения роли грелиновой системы в регуляции стрессовых реакций и нейровоспаления. Важным направлением дальнейших исследований является разработка фармакологических стратегий, направленных на модуляцию грелиновой активности, что может представлять собой эффективный подход к профилактике и лечению стресс-ассоциированных психоневрологических расстройств.

Таким образом, наше исследование вносит вклад в понимание механизмов взаимодействия между гормональными и иммунными компонентами стрессового ответа и подчёркивает значение грелина как потенциальной мишени для терапевтического воздействия в условиях психической травмы.

 

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

 

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Личный вклад каждого автора: А.А. Лебедев, С.С. Пюрвеев — идея работы, планирование эксперимента, обсуждение, написание и редактирование статьи; Н.Д. Надбитова, Е.Р. Бычков, Г.В. Безнин, С.Г. Цикунов — постановка эксперимента, сбор данных в эксперименте, обработка данных; В.В. Гусельникова — проведение морфологического исследования, описание полученных результатов; П.Д. Шабанов — оформление, дизайн статьи.

Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБНУ “ИЭМ” FGWG-2024-0015 «Нейробиологические механизмы патогенеза социально-значимых заболеваний и посттравматических расстройств. Новые подходы к моделированию патологических процессов и коррекции нарушений».

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

 

ADDITIONAL INFO

Authors' contributions. All authors made a significant contribution to the conceptualization and preparation of the article, read and approved the final version before publication. Personal contribution of each author: A.A. Lebedev, S.S. Pyurveev - idea of the work, planning of the experiment, discussion, writing and editing of the article; N.D. Nadbitova, E.R. Bychkov, S.G. Tsykunov - data collection in the experiment, data processing; V.V. Guselnikova - morphological study, description of the results obtained; P.D. Shabanov - execution, design of the article.

Funding sources. The work was performed within the framework of the state assignment FGWG-2024-0015 “Neurobiological mechanisms of pathogenesis of socially significant diseases and posttraumatic disorders. New approaches to modeling of pathological processes and correction of disorders”.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

About the authors

Sarng S. Pyurveev

Institute of Experimental Medicine; Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: dr.purveev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4467-2269
SPIN-code: 5915-9767
Russian Federation, 12, Akademika Pavlova st., Saint Petersburg, 197022; Litovskaya ul., 2, Saint Petersburg194100,

Andrei A. Lebedev

Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: aalebedev-iem@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0297-0425
SPIN-code: 4998-5204

MD, Dr. Sci. (Biology), Professor

Russian Federation, 12, Akademika Pavlova st., Saint Petersburg, 197022

Natalia D. Nadbitova

Institute of Experimental Medicine

Email: natali_805@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2957-226X
SPIN-code: 4153-1270

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, 12, Akademika Pavlova st., Saint Petersburg, 197022

Valeria V. Guselnikova

Institute of Experimental Medicine

Email: guselnicova.valeriia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9499-8275
SPIN-code: 5115-4320
Scopus Author ID: 55354616100
ResearcherId: F-6019-2017

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Evgeny R. Bychkov

Institute of Experimental Medicine

Email: bychkov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8911-6805
SPIN-code: 9408-0799

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Saint Petersburg

Gleb V. Beznin

Institute of Experimental Medicine

Email: beznin.gv@iemspb.ru
ORCID iD: 0000-0001-5730-4265
SPIN-code: 7796-1107

Research Associate at the Laboratory of Psychophysiology of Emotions of the I.P. Pavlov Physiological Department

Russian Federation, Saint Petersburg

Sergey G. Tsikunov

Institute of Experimental Medicine

Email: sercikunov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7097-1940
SPIN-code: 7771-1940
Scopus Author ID: 6506948997

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Petr D. Shabanov

Kirov Military Medical Academy

Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-code: 8974-7477

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, 6, Akademika Lebedeva st., Saint Petersburg, 194044

References