Preventive and therapeutic strategies of pharmaco-correction gastropathy induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs

Full Text

Спектр гастроинтестинальных нежелательных явлений, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), варьирует от легкой диспепсии до эрозий и пептических язв, а поражение может локализоваться на любом уровне желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): НПВП-ассоциированные поражения пищевода (эзофагит), желудка (гастропатия), тонкой кишки (энтеропатия) или толстой кишки (колонопатия). Наиболее часто диагностируемая патология — НПВП-гастропатия.

Термин «НПВП-гастропатия» (NSAIDs-gastropathу), предложенный в 1986 г. S.H. Roth, употребляют для обозначения патологии желудка и двенадцатиперстной кишки, связанной с приемом НПВП и диагностируемой при наличии повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны с формированием эрозий и язв, а также их осложнений (кровотечения, перфорация, нарушение проходимости и др.). Согласно действующей на сегодня Международной классификации болезней 10-го пересмотра (1993) эти осложнения обозначаются «НПВП-гастропатия: язва желудка, осложненная кровотечением» или другие эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны (Y 45.8, K 25, K 92) [15, 18, 23, 41, 47].

Анализ открытых литературных источников платформы Google Scholar показал, что ежегодно (2000–2016) публикуется 402 ± 11 (95 % ДИ: 380–424) научных работ, в которых встречается термин NSAID-gastropathy.

Применение НПВП практически в 100 % случаев приводит к развитию острого гастрита в течение недели. Геморрагии, эрозии, язвы слизистой оболочки желудка (СОЖ) встречаются у 50–75 % пациентов, принимающих НПВП не менее трех месяцев [1]. По данным Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой, у пациентов с ревматологическими заболеваниями, принимавшими НПВП не менее 1 мес., наиболее частыми клиническими симптомами со стороны ЖКТ были метеоризм и тяжесть в эпигастрии (37,4 %), симптомы гастроэзофагеального рефлюкса (37,3 %), боль в эпигастральной области (35,1 %), тошнота (28,1 %), нарушение стула (запор — 31,7 %, диарея — 11,8 %) [6]. Однако следует отметить, что в 40–45 % случаев развитие НПВП-гастропатии мало- или бессимптомно [10].

Механизмы, лежащие в основе гастроинтестинальной токсичности НПВП, отличаются комплексностью и являются результатом как системного (простагландин (Pg)-зависимые и Pg-независимые), так и местного (топического) их действия, что обусловливает использование препаратов разной направленности для профилактики и лечения НПВП-гастропатии [6, 15, 18].

Кислотосупрессивная терапия

Как известно, кислотопродуцирующие обкладочные клетки желудка обеспечивают поддержание высокой концентрации HCl (160 ммоль/л, pH 0,8). Проферменты пепсиногены, синтезируемые главными клетками фундальных желез желудка, которые преобразуются под действием НСl в протеолитические ферменты — пепсины, также относятся к агрессивным компонентам желудочного сока (ЖС). Снижение кислотности ЖС достигается нейтрализацией уже выделившейся HCl или же подавлением ее образования.

С целью нейтрализации соляной кислоты используются антациды (всасывающиеся, невсасывающиеся (адсорбирующие)) и альгинаты, которые дают быстрый, но краткосрочный эффект в течение периода нахождения препарата в полости желудка (обычно от 30 мин до 4 ч) [16]. Всасывающиеся (растворимые, системные) антациды: NaHCO3 (поваренная сода) по 0,5–1,0 г per os (1 г нейтрализует 11,9 ммоль HCl); СаСО3 (мел осажденный) по 0,5–1,0 г per os (1 г нейтрализует 20 ммоль HCl); MgO (жженая магнезия) или 4MgCO3 ∙ Mg(OH)2 ∙ nН2О по 0,5–1 г per os (1 г MgO нейтрализует 49,6 ммоль HCl); смесь Бурже (4MgCO3 ∙ Mg(OH)2 ∙ 4H2O или 4MgCO3 ∙ Mg(OH)2 ∙ 5H2O). Ренни (680 мг CaCO3 + 80 мг MgCO3) по 1–2 табл. 4 р/д используется в основном для самолечения и практически утратил свое клиническое значение, что объясняется большим числом нежелательных реакций: развитие метаболического алкалоза, синдром «рикошета» (вторичной гиперсекреции), повышенное газообразование (NaHCO3), гиперкальциемия, запоры (СаСО3), поносы (MgO), гипермагниемия и др. [11]. Сравнительно большей эффективностью обладают невсасывающиеся (нерастворимые, несистемные, адсорбирующие) антациды (алюминиевые соли фосфорной кислоты и алюминиево-магниевые антациды) — алмагель, алюмаг, гастал, маалокс, фосфалюгель и др. Указанные препараты адсорбируют HCl и образуют с ней буферные соединения, не вызывая при этом изменения кислотно-щелочного равновесия. Следует отметить, что антациды, содержащие алюминий (Al(OH)3), способны стимулировать реституцию слизистой оболочки, активировать фосфолипазу А2 и тем самым обеспечивают выработку арахидоновой кислоты для синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка, однако при длительном использовании способны угнетать моторику кишечника, нарушать минеральный костный обмен («ньюкастловская костная болезнь», остеопороз, остеомаляция), вызывать развитие гипофосфатемии, нефро- и энцефалопатии и др. [11]. Кроме того, к адсорбирующим антацидам можно отнести висмута нитрат основной (смесь BiNO3(ОH), ВiОNО и ВiOOН) и комбинированные препараты на его основе (викалин, викаин и др.), обладающие, помимо сорбционного действия, обволакивающим (антацид локального действия) и частично антисептическим эффектом.

Нейтрализации агрессивного содержимого желудка также можно достичь применением препаратов на основе альгиновой кислоты (нейтральные полисахаридные полимеры бурых водорослей Laminaria hyperborea, Macrocystis pyrifera и Ascophyllum nodosum и др.) — альгинатов (гавискон, гевискон, ламиналь и др.). Остатки β-D-маннуроновой кислоты придают альгинатным растворам вязкость, а остатки α-L-гулуроновой кислоты образуют гелевую субстанцию при реакции с катионами Ca+/2+ или Fe3+, что приводит к формированию гелеобразного барьера на поверхности жидкого содержимого желудка [18]. Отношение остатков β-D-маннуроновой кислоты к остаткам α-L-гулуроновой кислоты у разных водорослей варьирует от 0,34 до 1,79, при этом чем больше в полисахариде α-L-гулуроной кислоты, тем выше прочность геля [25].

На сегодняшний день применение антацидов и альгинатов целесообразно лишь при неязвенной диспепсии (гастралгия, изжога и т. п.), ассоциированной с приемом НПВП. Профилактическая и/или лечебная эффективность указанных препаратов при НПВП-гастропатии значительно уступает по эффективности подходу, направленному на уменьшение кислотопродукции [13]. Подавление выделения соляной кислоты может быть достигнуто блокадой рецепторов на базальной мембране париетальных кислотопродуцирующих клеток — М-холинергических, Н2-гистаминовых и/или гастриновых рецепторов, а также ингибированием Н+/К+-АТФазы, обеспечивающей секрецию ионов водорода (Н+) в просвет желудка. В настоящее время М-холиноблокаторы (неселективные (атропин 0,1 % — 0,5–1,0 мл подкожно за 30 мин до еды; метацин 0,002 per os 3 р/д; платифиллин 0,003 per os 3 р/д) и селективные (гастроцепин (пирензепин) 0,025–0,05 per os 2 р/д)) утратили свою клиническую ценность и крайне редко используются из-за множества побочных эффектов (сухость во рту, снижение остроты зрения, повышение внутриглазного давления, тахикардия, задержка мочеиспускания, атонический запор, галлюцинации, головокружение и др.) и незначительного воздействия на продукцию HCl (блокируется только один из трех путей стимуляции) [16].

Практически сопоставимы по эффективности антагонисты гастриновых рецепторов (проглумид 0,2 per os 4 р/д) и появившиеся в середине 70-х гг. ХХ в. Н2-гистаминоблокаторы (циметидин 0,2; ранитидин 0,15; фамотидин 0,02; низатидин 0,015; роксацидин 0,075 per os 2 р/д), которые впервые позволили успешно снизить желудочную секрецию более чем на 60 % и достичь интрагастрального pH > 3, поскольку блокада Н2-гистаминовых рецепторов подавляет не только гистаминовый, но и гастриновый путь стимуляции париетальных клеток [16]. Однако следует отметить, что оба вышеуказанных подхода оставляют возможность ацетилхолиновой стимуляции секреции HCl.

Для практически полной кислотосупрессии целесообразно воздействовать на H+/K+-АТФазу (протонную помпу) — универсальный конечный механизм выброса соляной кислоты в просвет желудка, используя ингибиторы протонной помпы (ИПП): омепразол, лансопразол, эзомепразол, рабепразол. Применение ИПП снижает продукцию HCl более чем на 90 %, однако истощение защитного кислотно-пептического барьера закономерно сопровождается синдромом избыточного бактериального роста, повышающего риск развития кишечных инфекций, включая псевдомембранозный колит (Clostridium difficile), приводит к развитию мальабсорбции определенных веществ с последующим их дефицитом (витамин В12, Fe2+, Mg2+, Ca2+), прогрессированию остеопороза, гипергастринемии и др. [8, 28]. Дисбактериоз, в свою очередь, способствует развитию воспалительного процесса в СОЖ и толстой кишке, признаками которого являются нарушение баланса между про- и противовоспалительными цитокинами, развитие нитрозо-оксидативного стресса и деградация коллагеновых и неколлагеновых белков слизи с последующим разрушением слизистого барьера и, как следствие, нарушение резистентности и снижение интенсивности регенераторных процессов [4, 45].

Большое значение имеет рН-селективность ИПП, которая рассматривается в качестве ведущего механизма потенциальных побочных эффектов при длительной терапии ИПП, так как протонные помпы (Н+/К+- или Н+/Na+-АТФазы), помимо париетальных клеток, выявлены в клетках других органов и тканей: в эпителии кишечника и желчного пузыря, почечных канальцах, эпителии роговицы, мышцах, клетках иммунной системы (нейтрофилах, макрофагах и лимфоцитах), остеокластах и др. [1, 24]. Кроме того, в цитоплазме многих клеток человеческого организма локализуется близкий по биохимическому строению фермент — вакуолярная Н+-АТФаза, активность которой в той или иной степени может быть подавлена при использовании ИПП [8]. Из этого следует, что при условии активации ИПП за пределами секреторных канальцев париетальной клетки существует теоретическая возможность их воздействия на все эти структуры. Из известных ИПП пантопразол — наиболее рН-селективный, а рабепразол — наименее рН-селективный ИПП [1]. Клиническое значение данного обстоятельства трудно переоценить, поскольку блокада протонных помп, расположенных вне обкладочных клеток главных желудочных желез, может вызывать серьезные осложнения при длительном приеме препарата. Например, торможение активности нейтрофилов может приводить к увеличению заболеваемости пневмониями, а нарушение созревания остеокластов — к высокому риску остеопоретических переломов шейки бедра, что особенно важно для полиморбидных пациентов пожилого возраста, длительно принимающих неселективные ИПП [1].

Еще одно неприятное свойство ИПП — негативное фармакологическое взаимодействие с рядом лекарственных препаратов, широко используемых в клинической практике. В последние годы большое внимание медицинской общественности привлекла проблема взаимодействия ИПП и клопидогреля — важнейшего антиагрегантного средства, широко применяемого для предупреждения сосудистых тромбозов, в том числе в рамках комбинированной терапии, включающей, помимо этого препарата, низкие дозы аспирина [8, 27, 40, 50].

Одним из наиболее крупных исследований в этом направлении стала работа немецких ученых D. Sibbing et al. [48]. Исследуемую группу составили 1000 кардиологических пациентов, получавших клопидогрель; 268 (26,8 %) из них по соответствующим показаниям принимали ИПП (пантопразол, омепразол и эзомепразол). Показателем антиагрегантного действия был тест аденозиндифосфат (АДФ)-индуцированной агрегации тромбоцитов. Согласно полученным результатам омепразол (но не два других ИПП) отчетливо ухудшал эффект клопидогреля. В группе омепразола агрегация составила 295,5 (193,5–571,2) AU/мин; в группе пантопразола — 226,0 (150,0–401,5) AU/мин; в группе эзомепразола — 209,0 (134,8–384,8) AU/мин. При этом у больных, не получавших ИПП, агрегация составила 220,0 (143,8–388,8) AU/мин, то есть была выше, чем при приеме эзомепразола [8].

Нивелирование дефицита простагландинов

Угнетение синтеза простагландинов вследствие ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ) является основой как ожидаемого клинического действия НПВП (уменьшение вазодилатации, отека, боли и др.), так и нежелательного побочного эффекта в виде повреждающего, ульцерогенного, действия на СОЖ [7]. Применение синтетического аналога PgЕ1 мизопростола (0,0002 per os 2–4 р/д) уменьшает частоту развития язвенных поражений верхних отделов ЖКТ и снижает риск кровотечений. Существуют также другие аналоги природных Pg: риопростил (аналог PgЕ1), энпростил, арбапростил и тимопростил (аналоги PgЕ2). К числу побочных эффектов мизопростола и его аналогов относятся диарея, метеоризм, абдоминальные судороги, головная боль, тошнота, рвота, метеоризм, диспепсия, анорексия и др. [21].

Кроме синтетических аналогов Pg в клиническую практику были внедрены препараты, которые не являются Pg, но также оказывают цитопротекторное действие на СОЖ. Один из таких препаратов — ребамипид (мукоген). Ребамипид (0,1 per os 3 р/д) стимулирует образование Pg, «очищает» слизистую от свободных радикалов и таким образом способствует защите слизистой желудка [7, 44, 53].

Репаранты

Ускорить регенерацию или репарацию поврежденного НПВП эпителия СОЖ можно путем ускорения синтеза белков и нуклеиновых кислот, улучшения микроциркуляции, активации тканевого дыхания, улучшения энергетического обмена. В качестве стимуляторов регенерации используют солкосерил, метилурацил, витамин U (от ulcus — язва), синтетический опиоидный пептидный препарат даларгин, оксиферрискорбон натрия (0,03 в/м 2 р/д), метандростенолон и др.

Многочисленные клинические и экспериментальные исследования показали, что в основе репаративного действия даларгина (0,001 в/м 2 р/д) в отношении эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, обусловленных применением НПВП, лежит целый комплекс его свойств: активация репаративной регенерации тканей, стимулирующее действие на процессы синтеза ДНК в клетках гастродуоденальной слизистой, угнетение желудочной секреции, выраженная ингибиция панкреатической секреции, угнетение ферментативной активности поджелудочной железы, улучшение системной гемодинамики и микроциркуляции в зоне повреждения, улучшение работы дренажной функции лимфатической системы (лимфодинамика) и иммуномодулирующее действие, антистрессорное действие, поддержание структурного гомеостаза в состоянии равновесия [2].

Солкосерил (0,04 per os 3 р/д или 0,09 в/м 2 р/д) оказывает позитивное воздействие на принекротическую зону эрозивно-язвенного дефекта СОЖ — улучшает капиллярное кровообращение, насыщает ткани пурино- и аминокислотами, ускоряет грануляцию и эпителизацию патологически измененных тканей [42].

Гастропротекторы

К числу препаратов, повышающих резистентность СОЖ к действию агрессивных факторов желудочного сока (гастропротекторов), относятся сукральфат, карбеноксолон натрия, препараты висмута (висмута субгаллат, висмута субнитрат, висмута трикалия дицитрат (де-нол)), аттапулгит (магния алюмосиликат гидрат коллоидный) и др.

Хороший профилактический эффект в отношении формирования эрозий желудка при терапии НПВП дает сукральфат (0,5–1,0 per os 1 р/д) — основная алюминиевая соль сульфатированной сахарозы, образующая при контакте с белками поврежденной СОЖ сложный нерастворимый комплекс в виде защитной пленки на поверхности эрозии или язвы. Сукральфат, содержащий ионы алюминия, повышает синтез Pg в слизистой оболочке ЖКТ, что определяет его высокую репарационную активность [35]. Кроме того, сукральфат локально нейтрализует желудочный сок, не влияя на рН всего желудка, замедляет действие пепсина, абсорбирует желчные кислоты и увеличивает сопротивляемость СОЖ [52].

Де-нол (0,12 per os 4 р/д) — коллоидный препарат висмута, образующий в кислой среде (pH < 4) барьер на поверхности НПВП-индуцированных эрозий и язв, препятствующий обратной диффузии Н+. При приеме внутрь де-нол вызывает образование хелатных соединений висмута и протеинов язвенного экссудата, что приводит к образованию коллоидной массы, которая распределяется по поверхности СОЖ и обволакивает париетальные клетки, оказывая таким образом цитопротекторное действие. Де-нол обладает незначительной кислотно-нейтрализующей активностью, однако способен ингибировать активность пепсина, повышать секрецию защитной слизи и стимулировать образование PgЕ2. Кроме того, он обладает антихеликобактерной активностью — угнетает развитие Helicobacter pylori и в значительной степени ингибирует их адгезию к эпителиоцитам СОЖ. Однако при длительном использовании препаратов висмута регистрируется потемнение стула, окрашивание полости рта, а в тяжелых случаях — висмутовая энцефалопатия [9].

В основе гастропротективной активности карбеноксолона натрия (0,1 per os 3 р/д) лежит его минералокортикоидная активность. По данным литературных источников [31], он способен повышать секрецию слизи и изменять ее состав путем увеличения синтеза гликопротеинов и сиаловых кислот. Кроме того, данный препарат угнетает активацию пепсиногена и повышает длительность жизни покровного эпителия СОЖ. Однако побочные эффекты, обусловленные его минералокортикоидной активностью (гипокалиемия, гипернатриемия, артериальная гипертензия), значительно ограничивают его клиническое применение.

Антиоксиданты и биофлавоноиды

Неоспоримыми цитопротекторными свойствами при НПВП-гастропатии обладают препараты с антиоксидантной активностью, поскольку нарушение перекисного окисления липидов и разобщение дыхательной цепи выступают одним из патогенетических механизмов ульцерогенного действия нестероидных антифлогистиков. Экспериментально и клинически уже доказана эффективность мексидола, гипоксена, метапрота, кверцетина, рутина, диосмина и др.

Выраженными антиоксидантными свойствами обладают биофлавоноиды, что указывает на целесообразность их применения с целью нивелирования ульцерогенного действия противовоспалительных препаратов нестероидной структуры. Флавоноиды характеризуются определенным сродством к липидам, что связано с наличием гидроксигрупп в агликонах и углеводных фрагментах гликозидов. Легко окисляясь, они способствуют восстановлению других веществ либо предохраняют их от окисления. При экспериментальных НПВП-индуцированных поражениях СОЖ показано гастропротективное действие экстрактов Usnea longissima, Аrоnia melanocarpa, Xanthophyllomyces dendrorhous, Justicia prostrata, Amaranthus hypochondriacus и др. [59].

Модификация НПВП газообразными молекулами

Широкий диапазон физиологических эффектов газообразных медиаторов, в частности оксида азота (NO), монооксида углерода (CO) и сероводорода (H2S), выявленный в последние годы, послужил толчком к серьезным исследованиям возможности использования этих веществ для защиты слизистой оболочки ЖКТ при приеме НПВП [14, 19]. Мишенью газотрансмиттеров служит покровный эпителий желудка и кишечника, в котором под влиянием H2S и NO установлена активация продукции слизи и бикарбонатов [34, 51]. Показано стимулирующее действие газов-медиаторов на пролиферацию недифференцированных клеток, что обеспечивает репарацию язвенных дефектов [22, 34]. Важным элементом протекторного действия газвысвобождающих препаратов на ЖКТ являются оптимизация состава флоры и восстановление взаимоотношений между макро- и микроорганизмом [37]. Следует отметить, что газообразные медиаторы принимают участие в регуляции процессов апоптоза и пролиферации клеток СО ЖКТ [34].

Выраженный защитный эффект СО-высвобождающих молекул был продемонстрирован на моделях воспаления ЖКТ. Тем не менее на сегодняшний день нет НПВП, выступающих донаторами СО. Лишь I. Zanellato et al. [58] описали производное аспирина с антипролиферативным и противовоспалительным действием [14].

Оксид азота представляет собой мощный вазодилататор, ингибирует активацию лейкоцитов, способствует поддержанию целостности сосудистого эндотелия, а также стимулирует секрецию слизи и бикарбоната в ЖКТ [36]. Все эти эффекты способствуют повышению защиты слизистой оболочки ЖКТ и, следовательно, обеспечивают снижение тяжести повреждения слизистой при действии НПВП. Кроме того, эндогенный NO играет важную роль в заживления язв [22, 34]. Эти факты легли в основу разработки NO-высвобождающих НПВП(CINODs — сyclooxygenase-inhibiting nitric oxide donors): NO-аспирин, NO-диклофенак, NO-напроксен, NO-флубипрофен, NO-кетопрофен, NO-сулиндак, NO-ибупрофен, NO-индометацин и др. [14].

Сульфид водорода, так же как и NO, является потенциальным ингибитором лейкоцитарной адгезии к сосудистому эндотелию, что может иметь практическое значение в предупреждении или уменьшении гастродуоденального повреждения при приеме НПВП [7, 15]. H2S обладает широким спектром физиологических эффектов, включая нейромодулирующее, сосудорасширяющее и противовоспалительное действие [14, 15, 30, 54, 56, 57]. Открытие данных свойств сероводорода легло в основу разработки новых противовоспалительных средств, высвобождающих H2S. К настоящему моменту получены веские доказательства того, что H2S-рилизинг-фрагменты, прикрепленные к различным НПВП, значительно уменьшают повреждающее действие последних на ЖКТ, не снижая при этом противовоспалительный эффект [30, 55]. Для некоторых препаратов установлено даже повышение противовоспалительной активности гибридов НПВП + H2S-рилизинг-фрагмент. Примером такого нового препарата является ATB-346, представляющий собой H2S-высвобождающее производное напроксена [14, 15, 54].

Модуляция «эффекторной функции» афферентных терминалей n. vagus

Привлекает внимание появившийся в недавнем времени модифицированный НПВП амтолметина гуацил, особенностью которого является его взаимодействие с рецепторами, которые способны связываться с гомованилзамещенными лигандами (ванилоидами) и селективно модулировать локальную «эффекторную функцию» первичных афферентов. Эти рецепторы получили название ванилоидные (капсаициновые) рецепторы (vanilloid receptor), принадлежат к суперсемейству TRP (transient receptor potential) катионных каналов и образуют в совокупности одно из шести суперсемейств — TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1). Взаимодействие амтолметила гуацила с TRPV1 СОЖ (до попадания в системный кровоток) сопровождается индукцией каскада биохимических превращений, которые активируют NO-синтазы, снижают стимулированную продукцию HCl, подавляют перекисное окисление липидов и др. [29].

По данным литературных источников [3, 4, 32], TRPV1 локализуются на чувствительных нейронах системы блуждающего нерва (n. vagus) и тройничного нерва (n. trigeminus), в симпатических нервных сплетениях кишечника, мочевого пузыря, в некоторых структурах центральной нервной системы (corpus striatum, гиппокамп, ядра мозжечка), а также эпителиоцитах кишечника и мочевого пузыря и др. Как известно, нервные сплетения желудка почти на 90–100 % представлены синаптическими окончаниями преганглионарных волокон n. vagus [3, 4]. Концепция «эффекторной функции» афферентных окончаний и сведения о наличии у определенной части чувствительных терминалей n. vagus везикул, содержащих нейропептиды, такие как субстанция Р (SP), кальцитонин-ген родственный пептид (CGRP) и др., позволяют рассматривать модуляцию активности афферентных окончаний как перспективный подход к гастропротективной терапии [3, 4, 38, 39, 46].

Анализ результатов исследований [4, 39], направленных на изучение влияния модуляторов активности TRPV1 на функциональное состояние желудочно-кишечного тракта, показал, что агонисты ванилоидных рецепторов (в частности, активные компоненты жгучих специй — ванилин, капсаицин, гингерол, зингерол, изотиоционаты и др.) обладают выраженным гастропротективным действием. Активация TRPV1 приводит к экзоцитозу из С-афферентов нейропептидов (CGRP, SP, NKA, соматостатина и др.). Соматостатин, влияя на G-протеин-сопряженные рецепторы (GPCR), приводит к снижению продукции HCl в желудке [4]. Высвобождение CGRP вызывает активацию Pg-опосредованных механизмов защиты слизистой оболочки желудка — повышение продукции PgE2, который, взаимодействуя с рецепторами ЕР1, приводит к повышению продукции HCO3–

Важным механизмом гастропротективного эффекта выступает индукция образования NO (через активацию NO-синтазы) под влиянием CGRP и SP, который взаимодействует с рецепторами нейрокинина первого типа (NK1R). Из литературных источников [3, 4] известно, что NO обладает протективным действием в отношении СО ЖКТ: повышает слизеобразование и секрецию бикарбонатов, улучшает гастроинтестинальный кровоток, ускоряет ангиогенез, снижает желудочную секрецию, блокирует адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов и др.

Производные аминокислот

Д.Б. Холодов и проф. В.А. Николаевский экспериментально установили, что профилактическое применение таурина (7,14 мг/кг, в/ж) при НПВП-гастропатии, индуцированной кеторолака трометамином, снижает количество эрозивно-язвенных дефектов и препятствует изменению морфологической структуры СОЖ. По мнению авторов, способность таурина препятствовать язвообразованию связана с его доказанными антиоксидантными и мембранопротекторными свойствами, а также свойством нормализовывать соотношения фосфолипидов мембран клеток и отношения холестерина к фосфолипидам [20]. S. Sanchez-Fidalgo et al. установили, что комбинированное назначение L-аргинина с ибупрофеном улучшает прогноз после формирования повреждения СОЖ от НПВП за счет усиления выработки PgЕ 2, что в конечном счете приводило к усилению неоангиогенеза в пораженной области [43].

Привлекают внимание исследования гастропротективных свойств серосодержащих незаменимых аминокислот (таурин, метионин и др.). По данным доклинических исследований Л.Р. Ульяниной [17], профилактическое введение литиевого комплекса L-метионина (Li-L–Met; 350 мг/кг, в/ж) полностью предупреждало язвообразование, вызванное индометацином (10 мг/кг по 5 дней в/ж).

Металлокомплексы

Результаты экспериментальных исследований M. Jarosz et al. показали, что комплексообразование ибупрофена и напроксена с наночастицами Zn кроме потенцирования противовоспалительных свойств указанных препаратов приводило к достоверному снижению ульцерогенного действия на СОЖ экспериментальных животных [33]. Эти данные согласовывались с ранее опубликованными данными C.T. Dillon et al. об улучшении гастроинтестинального профиля безопасности индометацина при его конъюгации с Zn [26].

Препараты с политропными фармакологическими свойствами

Принимая во внимание многогранность патогенеза развития гастропатии, индуцированной НПВП, ученые-фармакологи предложили применять препараты с политропными фармакологическими свойствами с целью ослабления ульцерогенности антифлогистиков нестероидной природы. Результаты комплексных исследований показали эффективность препаратов с поливекторным типом действия, в частности винборона (0,04 per os 3 р/д), тиотриазолина, корвитина и др., как средств профилактики и лечения гастропатии, индуцированной диклофенаком натрия, ибупрофеном, индометацином, ацетилсалициловой кислотой (АСК) и др. Кроме того, были созданы комбинированные препараты «Индотрил» — комбинация индометацина и тиотриазолина и «Диклокор» — комбинация диклофенака натрия и корвитина [3, 5, 12, 49, 60].

Комбинированные гастроцитопротекторные препараты

Широкий спектр препаратов с защитным действием на СОЖ при НПВП-гастропатии и необходимость комбинированного применения нескольких цитопротекторных препаратов стали предпосылкой для создания комбинированных препаратов. Так, внедрены в клиническую практику пилорид (ранитидин + цитрат висмута), гевискон (натрия альгинат + натрия гидрокарбонат + кальция карбонат), викалин (основный нитрат висмута + основный карбонат магния + гидрокарбонат натрия + порошок корневища аира + келлин + рутин). Широкое применение нашли так называемые «антиоксидантные комплексы», например, селцинк плюс (селен + цинк + бета-каротин + витамин E + аскорбиновая кислота).

Заключение

На сегодняшний день проблема профилактики и лечения гастропатии, ассоциированной с нестероидными противовоспалительными препаратами, не утратила своей актуальности. На это указывает стабильно высокое число публикаций (402 ± 11 в год), в которых упоминается термин «НПВП-гастропатия». С целью снижения ульцерогенности НПВП классически принято дополнять схему терапии препаратами других фармакологических групп — антацидами, альгинатами, М-холиноблокаторами, антагонистами гастриновых рецепторов, Н2-гистаминоблокаторами, ИПП, синтетическими аналогами простагландинов или стимуляторами их синтеза, репарантами, гастропротекторами, антиоксидантами и биофлавоноидами. В недавнем времени с этой целью было предложено применение препаратов, обладающих поливекторными фармакологическими свойствами (винборон, тиотриазолин и др.). Также имеет место создание комбинированных препаратов «НПВП + лекарственные средства других фармакологических групп»: индотрил (индометацин + тиотриазолин), диклокор (диклофенак + кверцетин), артротек (диклофенак натрия + мизопростол), дуэксис (ибупрофен + фамотидин), вимово (напроксен + эзомепразол), аксорид (кетопрофен + омепразол), тиоаспекард (тиотриазолин + АСК), аспифат (АСК + сукральфат), Алка-Зельтцер®(АСК + натрия бикарбонат) и др.

Вторым направлением профилактики и ослабления гастротоксичности НПВП выступает совершенствование существующих нестероидных антифлогистиков — модификация газообразными молекулами (NO, H2S, CO), производными аминокислот, модуляторами «эффекторной функции» афферентных терминалей n. vagus (амтолметина гуацил), конъюгация с наночастицами биометаллов (Zn-ибупрофен, Zn-напроксен, Zn-индометацин).

About the authors

Feydor V. Hladkykh

Author for correspondence.
Email: fedir.hladkykh@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7924-4048
SPIN-code: 2126-1563
Ukraine, Kharkiv

References