Testing of new selenium containing metal complex compounds by acute hypoxia-hypercapnia method

Cover Page

Abstract


Aim. To test the new selenium containing metal complex (Zn2+) compounds by acute hypoxia-hypercapnia method in experiments on mice for antihypoxic effect finding.

Methods. The screening of antihypoxants in experiments on mice placed in acute hypoxia-hypercapnia condition (AH + H) among 11 new metal complex selenium containing compounds have been performed. Condition of AH + H in animals was formed by their placing in hermetic glass boxes with 0.25 L free volume. Each substance has been used once by intraperitoneal introduction 60 min. before mice placing in AH + H area in doses 10, 25, and 50 mg/kg. The “life span” parameter was used as a criterion of antihypoxic activity. At the definite steps of investigation all animals where undergone to rectal temperature measuring.

Results. The antihypoxic effect was shown by 4 compounds among 11 (πQ2719, πQ2720, πQ2721, πQ2882). The greatest result in life span was found in substance πQ2721. In this case the right positive interaction between doses of substances and results was marked – doses 10, 25 and 50 mg/kg provide life span enlargements to 25.1, 81.7 (р < 0.05), and 186.1% (р < 0.005) in comparison with control groups correspondently. The efficiency of etalon substance πQ1983 was near to that of πQ2721 but in dose 50 mg/kg it becomes weaker in activity than new compound.

Conclusion. The test resultant of 11 new metal complex (Zn2+) substance with selenium in structure of ligand in use of acute hypoxia-hypercapnia method shows the πQ2721 as an antihypoxant that was confirmed by significant mice life span enlargement after doses 25 and 50 mg/kg during its action that according with dose-dependent rectal temperature decrease.


Известно, что остро формирующаяся гипоксия с гиперкапнией (ОГ + Гк) представляет собой тяжелое состояние, нередко осложняющее деятельность человека в ходе выполнения профессиональных обязанностей, особенно в экстремальных условиях [1]. В литературе приводятся сведения о возможности повышения устойчивости организма к ОГ + Гк с помощью лекарственных веществ и вновь синтезированных химических агентов, относящихся к классу антигипоксантов [11]. Поиск средств фармакологической защиты от последствий острой гипоксии вовлек в орбиту изучения целый ряд химических соединений из категории металлокомплексов, имеющих в основе, как правило, некий переходный металл и высокоактивный биологический лиганд (лиганды) [8]. Важной характеристикой такого рода соединений является высокий уровень редокс-активности в биологических средах, что на первых этапах их изучения привело к появлению термина «физиологически совместимые антиоксиданты» или ФСАО.

В последующем было установлено, что наиболее выраженным антигипоксическим эффектом из всего массива изученных металлокомплексных соединений обладают вещества, которые в качестве комплексообразователя содержат Zn2+, а лигандом (лигандами) в молекуле выступают элементы конструкции, интегрирующие атом (атомы) серы или же селена.

Цель работы заключалась в тестировании на модели острой гипоксии с гиперкапнией новых селенсодержащих металлокомплексных (Zn2+) соединений в опытах на мышах на предмет выявления у них антигипоксического эффекта.

Методы исследования

Опыты выполнены на 266 мышах-самцах линии CBF1 массой 20–30 г. Для тестирования веществ была использована популярная в подобных экспериментах модель ОГ + Гк [7]. Состояние гипоксии у животных формировали путем помещения в герметизированные стеклянные емкости со свободным объемом 0,25 л. В ходе наблюдения в качестве критерия антигипоксического действия использовали показатель «продолжительность жизни». Гибель мышей констатировали сразу же после возникновения стойкого апноэ. Кроме того, за 60 мин до начала опыта и перед помещением в условия ОГ + Гк у животных измеряли ректальную температуру с помощью электротермометра ТПЭМ-1.

Всего было исследовано 11 ранее не изучавшихся селенсодержащих металлокомплексных соединений (табл. 1). Вещества растворяли в физиологическом растворе NaCl (0,3 мл) и вводили внутрибрюшинно (в/б) однократно до помещения в условия ОГ + Гк в дозах 10, 25 и 50 мг/кг. В контрольных группах для инъекций использовали равноценный объем растворителя. В условия опыта мышей помещали через 60 мин (период инкубации) после окончания всех подготовительных действий.

 

Таблица 1. Общая характеристика исследованных селенсодержащих комплексных соединений цинка

Шифр ХС

Лиганд L1

Лиганд L2

Основание B

Заряд комплексного соединения

Kat или An

πQ2717

Диселенодипропионовая кислота

Никотиновая кислота

Нет

Нейтральный

Нет

πQ2718

Диселенодипропионовая кислота

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота

Дианион

H

πQ2719

Диселенодипропионовая кислота

Нет

Пиколиновая кислота

Дианион

H, Na

πQ2720

Диселенодипропионовая кислота

Нет

Диселенодипропионовая кислота

Нейтральный

Нет

πQ2721

Диселенодипропионовая кислота

Уксусная кислота

Нет

Дианион

Na

πQ2759

Яблочная кислота

Нет

Селенадиазол

Нейтральный

Нет

πQ2834

Никотиновая кислота

Нет

Селеновый аналог энцефабола

Дикатион

Анион 5-сульфосалициловой кислоты

πQ2835

γ-Аминомасляная кислота

Янтарная кислота

Селеновый аналог энцефабола

Дианион

Na

πQ2841

Конъюгат аллилизотиоцианата с γ-аминомасляной кислотой

Нет

Селеновый аналог энцефабола

Дикатион

Салицилат

πQ2882

Дигидрокверцетин

Пикамилон

Тетрагидроселенабензодиазол

Нейтральный

Нет

πQ2886

Дигидрокверцетин

Нет

Ди (4-гидроксибензил) диселенид

Нейтральный

Нет

πQ1983

3-Гидрокси-2-этил-6-метилпиридин

нет

Дибензилдиселенид

Нейтральный

Нет

 

В качестве препарата сравнения было выбрано вещество πQ1983, зарекомендовавшее себя как антигипоксант метаболического типа действия в экспериментах на различных видах животных (мышь, крыса, кошка). Вещество πQ1983 — гексакис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато) [трис (дибензилдиселенидо)] дицинк(II) пентадекасемигидрат представляет собой комплексное соединение двухвалентного цинка, замещенного 3-гидроксипиридина и диорганодихалькогенида (см. рис. 1):

 

Рис. 1. Общая формула и структура лигандов вещества πQ1983 (вещество сравнения)

 

[Zn(II)]2A6B3 . 15,5H2O, где

Вещество πQ1983 животным вводили тем же способом в аналогичных дозах за 60 мин до помещения в условия ОГ + Гк.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакетов прикладных программ Microsoft Excel 2010 и Statistica 7. Для сопоставления значимости различий полученных результатов применяли непараметрический критерий Wilcoxon. Различия между сравниваемыми параметрами считали достоверными при p < 0,05.

Результаты исследований

Как было установлено, защитное действие новых селенсодержащих металлокомплексных соединений после их в/б введения мышам в условиях ОГ + Гк проявлялось в различной степени — от нулевого до ярко выраженного. Из табл. 2 видно, что искомый эффект продемонстрировали всего 4 соединения из 11, а именно вещества πQ2719, πQ2720, πQ2721, πQ2882. Следует отметить, что все названные вещества, за исключением πQ2882, оказывали угнетающее действие на поведение и общее состояние животных после введения субстанций в дозах 25, 50 мг/кг. Это проявлялось снижением двигательной и исследовательской активности, а также замедлением частоты дыхательных движений, отказом от пищи.

 

Таблица 2. Влияние селенсодержащих соединений на ректальную температуру и продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксии с гиперкапнией после внутрибрюшинного введения (в каждой группе, включая и контрольные, по 7 особей)

Шифр

вещества

Доза,

мг/кг

Ректальная температура до введения

Ректальная температура
после введения

Разница
температур

Продолжительность жизни, мин

Контроль

37,5 ± 1,6

37,2 ± 1,7

–0,3

29,63 ± 2,32

πQ2717

10

25

50

37,3 ± 1,8

36,5 ± 1,8

36,8 ± 1,5

37,2 ± 1,3

35,5 ± 1,3

34,9 ± 1,6*

–0,1

–1,0

–1,9

32,45 ± 3,05

39,67 ± 3,54

37,09 ± 2,98

Контроль

37,5 ± 1,6

37,2 ± 1,7

–0,3

29,63 ± 2,32

πQ2718

10

25

50

37,6 ± 1,4

37,5 ± 1,3

37,5 ± 1,5

37,7 ± 1,4

37,0 ± 1,8

34,5 ± 1,2*

+0,1

–0,5

–3

25,67 ± 2,40

24,31 ± 2,15

39,94 ± 2,83

Контроль

37,5 ± 1,6

37,2 ± 1,7

–0,3

29,63 ± 2,32

πQ2719

10

25

50

37,0 ± 1,6

36,7 ± 1,8

36,5 ± 1,4

36,8 ± 1,6

34,5 ± 1,7*

32,7 ± 1,6**

–0,2

–2,2

–3,8

27,90 ± 2,63

34,13 ± 2,70

49,47 ± 3,33*

Контроль

37,5 ± 1,6

37,2 ± 1,7

–0,3

29,63 ± 2,32

πQ2720

10

25

50

37,3 ± 1,6

37,7 ± 1,7

36,5 ± 1,7

37,2 ± 1,3

35,5 ± 1,3*

35,4 ± 1,5

–0,1

–2,2

–1,1

37,74 ± 3,22

53,26 ± 3,63*

34,41 ± 3,05

Контроль

37,1 ± 1,4

37,0 ± 1,8

–0,1

33,04 ± 2,18

πQ2721

10

25

50

36,5 ± 1,5

36,5 ± 1,4

36,9 ± 1,6

36,3 ± 1,6

33,6 ± 1,9**

31,7 ± 1,8**

–0,2

–2,9

–5,2

42,33 ± 2,03*

60,02 ± 3,57*

94,54 ± 4,07**

Контроль

37,1 ± 1,4

37,0 ± 1,8

–0,1

33,04 ± 2,18

πQ2759

10

25

50

36,6 ± 1,5

36,5 ± 1,4

37,0 ± 1,5

36,6 ± 1,4

36,2 ± 1,5

36,5 ± 1,7

0

–0,3

–0,5

32,38 ± 2,78

31,57 ± 2,61

36,40 ± 3,10

Контроль

37,1 ± 1,4

37,0 ± 1,8

–0,1

33,04 ± 2,18

πQ2834

10

25

50

37,4 ± 1,6

36,3 ± 1,7

37,3 ± 1,6

37,1 ± 1,9

36,5 ± 1,4

37,1 ± 1,7

–0,3

+0,2

–0,2

24,03 ± 2,60*

30,69 ± 2,77

27,88 ± 2,92

Контроль

37,1 ± 1,4

37,0 ± 1,8

–0,1

33,04 ± 2,18

πQ2835

10

25

50

37,6 ± 1,5

37,0 ± 1,5

36,8 ± 1,8

37,5 ± 1,3

37,2 ± 1,7

36,8 ± 1,6

–0,1

+0,2

0

32,85 ± 2,38

30,77 ± 2,73

32,80 ± 2,99

Контроль

37,1 ± 1,4

37,0 ± 1,8

–0,1

33,04 ± 2,18

πQ2841

10

25

50

37,1 ± 1,5

36,5 ± 1,6

36,5 ± 1,9

37,0 ± 1,8

36,0 ± 1,6

36,9 ± 1,6

–0,1

–0,5

+0,4

33,65 ± 2,55

31,13 ± 2,48

27,54 ± 2,22

Контроль

37,5 ± 1,6

37,2 ± 1,7

–0,3

29,63 ± 2,32

πQ2882

10

25

50

36,9 ± 1,7

36,6 ± 1,3

36,3 ± 1,4

37,4 ± 1,4

38,1 ± 1,3*

37,8 ± 1,5*

+0,5

+1,5

+1,5

32,66 ± 2,13

40,24 ± 3,30*

67,85 ± 3,87*

Контроль

37,5 ± 1,6

37,2 ± 1,7

–0,3

29,63 ± 2,32

πQ2886

10

25

50

36,7 ± 1,8

36,5 ± 1,8

36,8 ± 1,6

36,7 ± 1,5

38,0 ± 1,5*

36,9 ± 1,8

0

+1,5

+0,1

29,48 ± 2,83

27,93 ± 2,75

25,73 ± 2,64

Контроль

37,5 ± 1,6

37,2 ± 1,7

–0,3

29,63 ± 2,32

πQ1983

(эталон)

10

25

50

37,2 ± 1,5

36,5 ± 1,3

36,9 ± 1,4

36,1 ± 1,6

33,2 ± 1,5**

30,5 ± 1,7**

–1,1

–3,3

–5,4

37,40 ± 2,08

59,12 ± 3,21**

74,77 ± 3,89**

Примечание: *достоверно (р < 0,05) в сравнении с контролем, **достоверно (р < 0,005) в сравнении с контролем

 

Из четырех активных соединений наиболее выраженный эффект по показателю продолжительности жизни продемонстрировало вещество πQ2721. Отмечали прямую положительную зависимость между дозой и результатом. В частности, дозы 10, 25 и 50 мг/кг обеспечивали прирост продолжительности жизни на 25,1; 81,7 (р < 0,05) и 186,1 % (р < 0,005) соответственно в сравнении с контролем. Менее существенным, но дозозависимым явилось действие вещества πQ2882, которое обеспечивало в соответствии с выбранным диапазоном доз следующую последовательность эффектов — 7,7; 35,8 (р < 0,05) и 129,0 % (р < 0,05). В свою очередь, вещества πQ2719 и πQ2720 проявляли себя лишь в одной из трех использованных дозировок. Так, πQ2719 в дозе 50 мг/кг увеличило продолжительность жизни мышей в условиях ОГ + Гк на 67,0 % (р < 0,05) при полном отсутствии эффекта в меньших дозах. Что касается вещества πQ2720, то в дозе 25 мг/кг оно увеличило изучаемый показатель на 79,8 % (р < 0,05), но было неэффективным в «крайних» дозах — 10 и 50 мг/кг.

Следует отметить, что в большинстве случаев антигипоксический эффект соединений обнаруживал себя на фоне индуцированного ими гипотермического действия, которое в наибольшей степени выявлялось у вещества πQ2721. Например, после введения указанного соединения в дозе 25 мг/кг наблюдали снижение ректальной температуры почти на 3 °С (р < 0,005), а в дозе 50 мг/кг — температура падала более чем на 5 °С (р < 0,005). Тем не менее из спектра положительно зарекомендовавших себя веществ наиболее отчетливый гипотермический эффект продемонстрировало соединение πQ2719.

Как видно из табл. 2, у вещества сравнения πQ1983 на модели ОГ + Гк после в/б введения в очередной раз было подтверждено наличие отчетливого антигипоксического эффекта в дозах 25 и 50 мг/кг, при этом продолжительность жизни животных увеличилась на 99,5 (р < 0,05) и 152,3 % (р < 0,005) соответственно. Таким образом, из представленных данных следует, что эффективность эталонного вещества была близка таковой для πQ2721, хотя в максимальной из изученных доз (50 мг/кг) уступала новому соединению (р < 0,05).

Неожиданным оказался факт обнаружения у двух соединений (πQ2882, πQ2886) позитивного влияния на ректальную температуру животных. Так, соединение πQ2882 в дозах 25 и 50 мг/кг статистически достоверно повышало температуру у мышей на 1,5 °С в обеих группах. В свою очередь соединение πQ2886 оказывало аналогичный по выраженности гипертермический эффект лишь в дозе 25 мг/кг (р < 0,05), в то время как в дозах 10 и 50 мг/кг подобного явления не отмечали.

Обсуждение полученных результатов

В ходе тестирования на модели ОГ + Гк 11 новых металлокомплексных соединений, содержащих в структуре лигандов селен, было установлено, что способность мышей контрольных групп после их в/б введения противостоять воздействию остро нарастающей гипоксии варьирует в пределах от 29,63 ± 2,32 до 33,04 ± 2,18 мин, что не противоречит данным, полученным в аналогичных условиях [5, 9]. В соответствии с правилами проведения скрининговых исследований антигипоксическую эффективность металлокомплексов оценивали с привязкой к контрольному значению, установленному в день постановки эксперимента.

Из линейки тестированных веществ четыре соединения (πQ2719, πQ2720, πQ2721 πQ2882) в разной степени продемонстрировали статистически достоверный защитный (антигипоксический) эффект. При этом действие, сопоставимое по выраженности с эталонным веществом πQ1983, наблюдали лишь у вещества πQ2721, представляющего собой анионный мономерный комплекс иона цинка с координационным числом 6, имеющим в качестве одного из лигандов диселендипропионовую кислоту и вторым лигандом — уксусную кислоту. Данное соединение на модели ОГ + Гк обеспечивало дозозависимый защитный и гипотермический эффект. Важно отметить, что в дозе 50 мг/кг вещество увеличивало продолжительность жизни мышей до 94,54 ± 4,07 мин (в контроле — 33,04 ± 2,18), что на 20 мин больше в сравнении с эффектом вещества πQ1983 после его введения в той же дозе.

Вещество πQ2719 — анионный комплекс иона цинка с координационным числом 4, также имеющий в качестве лиганда диселендипропионовую кислоту, но без уксусной, с основанием в виде пиколиновой кислоты, — тоже обеспечивало дозозависимый нарастающий по силе антигипоксический эффект. Но, как выяснилось, данное соединение уступало веществу сравнения πQ1983 примерно в 2 раза и в еще большей степени веществу πQ2721. Тем не менее соединение πQ2719 следует считать интересным для дальнейших исследований.

Общеизвестно, что к антигипоксантам относят химические соединения разных групп, итогом применения которых является их предотвращение, снижение или полная ликвидация последствий гипоксии. Эффект реализуется благодаря их способности поддерживать энергетический обмен в состоянии, достаточном для поддержания функциональной активности клетки хотя бы на уровне допустимого минимума. Так, например, наиболее известные антигипоксанты гутимин и амтизол, относящиеся к производным аминотиолов, продемонстрировали выраженный защитный эффект при гипоксических формах гипоксии [11]. Следует отметить, что в этих исследованиях на фоне действия амтизола содержание кислорода в тканях снижалось, что на первый взгляд казалось парадоксальным. Пытаясь объяснить полученные результаты, авторы высказали предположение, что названные аминотиоловые соединения обеспечивают экономное потребление организмом кислорода за счет подавления процессов нефосфорилирующих видов окисления (микросомального в печени).

Выявление зависимости между степенью антигипоксического действия положительно зарекомендовавших себя соединений и обусловленного их применением гипотермического действия в очередной раз подтвердило наиболее вероятный механизм защитного эффекта изученных потенциальных антигипоксантов. Данные литературных источников, результаты ранее проведенных собственных исследований позволяют рассматривать металлокомплексное соединение πQ2721 как антигипоксическое вещество, защитное действие которого, вероятнее всего, реализуется за счет ограничения активности метаболических процессов в организме [2–4, 10, 12]. Установлено, что снижение скорости течения энергетических процессов в клетке закономерно сопровождается уменьшением ее кислородных запросов. В связи с этим аминотиоловые антигипоксанты (гутимин, амтизол) и, как следует из собственных результатов, некоторые металлокомплексные соединения (πQ1104, πQ1983) заметно повышают резистентность животных к гипоксии при возникновении проблем с наличным О2. При этом заслуживают внимания сведения о способности металлокомплексных соединений, содержащих в качестве комплексообразователя Zn2+, обратимо подавлять процессы окислительного фосфорилирования в митохондриальном компартменте клетки, которые, в свою очередь, согласно концепции Э.А. Парфенова, могут быть обусловлены способностью металлокомплексов вариативно менять редокс-состояние внутренней среды и, как следствие, модулировать активность вторичных передатчиков в системах сигнальной трансдукции. Сигнальные пути, как известно, «привязаны» к субклеточным компартментам (органеллам) [13], которые различаются редокс-потенциалом, что позволяет им формировать независимые ответы на состояние окисления редокс-активных регуляторов, низкомолекулярных белков и тиолов [14].

Безусловно, применение антигипоксантов из категории металлокомплексов, по сути антиметаболитов, может быть опасно в случае их передозировки и формирования тканевой гипоксии в дополнение к ОГ + Гк. Однако подобный риск может быть оправдан в экстремальных ситуациях. В первую очередь это имеет отношение к работникам и служащим, профессиональная деятельность которых связана с угрозой скоротечного развития острой гипоксии без возможности срочной эвакуации из опасной зоны [1, 11].

Особого внимания и последующего изучения заслуживают результаты, характеризующие влияние вещества πQ2882 на ректальную температуру животных в период инкубации (повышение температуры на 1,5 °С после введения в дозах 25 и 50 мг/кг). Нестабильный гипертермический эффект также был обнаружен у соединения πQ2886 (25 мг/кг, 1,5 °С). Оба вещества содержат в структуре лиганд дигидрокверцетин. Дигидрокверцетин — флавоноид, получаемый из древесины сибирской и даурской лиственниц. Его препараты оказывают антитоксическое и противоотечное действие, улучшают состояние кровеносных сосудов, особенно капилляров, укрепляя их стенки, обладают способностью тормозить процессы перекисного окисления липидов, замедляют процессы старения. Есть данные, что посредством стимуляции кровообращения дигидроквертицин может повышать температуру тела, особенно если она была предварительно снижена [6].

Выводы

  1. Результатом тестирования 11 новых металлокомплексных соединений (Zn2+), содержащих в структуре лиганда селен, на модели острой гипоксии с гиперкапнией явилось обнаружение у вещества πQ2721 антигипоксических свойств, что подтверждается существенным увеличением на фоне его применения в дозах от 10 до 50 мг/кг продолжительности жизни мышей и дозозависимым снижением ректальной температуры.
  2. Антигипоксическая активность соединения πQ2721 сопоставима с активностью вещества сравнения πQ1983, также относящегося к металлокомплексным селенсодержащим соединениям с Zn2+ в качестве металла-комплексообразователя.

Andrey V. Evseev

Smolensk State Medical University

Author for correspondence.
Email: hypoxia@yandex.ru

Russian Federation, Smolensk

Dr Med Sci, Professor, Head, Department of Physiology, Research Center

Dmitrij V. Surmenev

Smolensk State Medical University

Email: surmenevd@rambler.ru

Russian Federation, Smolensk

Researcher, Research Center

Edgar A. Parfenov

National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Blokhin

Email: phcao@yandex.ru

Russian Federation, Moscow

PhD, Head of laboratory

Marina A. Evseeva

Smolensk State Medical University

Email: hypoxia@yandex.ru

Russian Federation, Smolensk

PhD (pathophysiology, biochemistry), Assistant Professor, Department of Pathophysiology

Denis V. Sosin

Smolensk State Medical University

Email: pediatrsgma@mail.ru

Russian Federation, Smolensk

PhD (pathophysiology, biochemistry), Assistant Professor, Department of Physiology

Yana V. Tishkova

Smolensk State Medical University

Email: pediatrsgma@mail.ru

Russian Federation, Smolensk

PhD (pathophysiology, biochemistry), Senior Teacher, Department of Pathophysiology

Ekaterina O. Markova

Smolensk State Medical University

Email: smeshik-kate@mail.ru

Russian Federation, Smolensk

PhD (pathophysiology, biochemistry), Senior Teacher, Department of Common and Medical Chemistry

  1. Беляев В.Р. Повышение устойчивости моряков к гравитационным нагрузкам, методом тренировки в условиях гипоксии-гиперкапнии // Вестник Российской военно-медицинской академии. – 2011. – Т. 34. – № 2. – С. 147–149. [Beljaev VR. Povyshenie ustojchivosti morjakov k gravitacionnym nagruzkam, metodom trenirovki v uslovijah gipoksii-giperkapnii. Vestnik Rossijskoj voenno-medicinskoj akademii. 2011;2(34):147-149. (In Russ.)]
  2. Евсеева М.А., Евсеев А.В., Правдивцев В.А., Шабанов П.Д. Механизмы развития острой гипоксии и пути ее фармакологической коррекции // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2008. – Т. 6. – № 1. – С. 3–25. [Evseeva MA, Evseev AV, Pravdivcev VA, Shabanov PD. Mehanizmy razvitija ostroj gipoksii i puti ee farmakologicheskoj korrekcii Obzory po klinicheskoj farmakologii i lekarstvennoj terapii. 2008;1(6):3-25. (In Russ.)]
  3. Евсеева М.А., Правдивцев В.А., Евсеев А.В. Электрические реакции сердца и внешнего дыхания на острую гипоксию в условиях фармакологической защиты // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. – 2009. – № 2. – С. 110–111. [Evseeva MA, Pravdivcev VA, Evseev AV. Jelektricheskie reakcii serdca i vneshnego dyhanija na ostruju gipoksiju v uslovijah farmakologicheskoj zashhity. Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta. 2009;(2):110-111. (In Russ.)]
  4. Иванов К.П. Принципы и современные проблемы энергетики гомойотермных животных и человека // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2004. – Т. 90. – № 8. – Ч. 2. – С. 55. [Ivanov KP. Principy i sovremennye problemy jenergetiki gomojotermnyh zhivotnyh i cheloveka Rossijskij fiziologicheskij zhurnal im. I.M. Sechenova. 2004;8(90);Iss.2:55. (In Russ.)]
  5. Катунина Н.П. Противогипоксическая активность новых аминофенильных производных 3-оксипиридина и адамантильных производных пиридина // Наука и современность — 2010: Сборник материалов V Международной научно-практической конференции. – Новосибирск, 2010. – Ч. 2. – С. 300–305. [Katunina NP. Protivogipoksicheskaja aktivnost’ novyh aminofenil’nyh proizvodnyh 3-oksipiridina i adamantil’nyh proizvodnyh piridina. (Conference proceedings) Nauka i sovremennost’. 2010. Sbornik materialov V Mezhdunarodnoj nauchno-prakticheskoj konferencii. Novosibirsk; 2010, Iss.2. P. 300-305. (In Russ.)]
  6. Комусова О.И., Шубина О.С. Изменения нейронов переднетеменной коры головного мозга белых крыс под воздействием ацетата свинца и их коррекция антиоксидантным препаратом «Дигидроквертицин плюс» // Морфология. – 2016. – № 3. – С. 109–109. [Komusova OI, Shubina OS. Izmenenija nejronov perednetemennoj kory golovnogo mozga belyh krys pod vozdejstviem acetata svinca i ih korrekcija antioksidantnym preparatom “Digidrokverticin pljus”. Morfologija. 2016;(3):109-109. (In Russ.)]
  7. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под ред. Л.Д. Лукьяновой. – М., 1990. – 19 с. [Metodicheskie rekomendacii po jeksperimental’nomu izucheniju preparatov, predlagaemyh dlja klinicheskogo izuchenija v kachestve antigipoksicheskih sredstv. Ed by L.D. Luk’janovoj. Moscow; 1990. 19 p. (In Russ.)]
  8. Парфенов Э.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Стратегические направления медицинского применения антиоксидантов // Человек и лекарство: Тезисы докладов IX Российского национального конгресса. – М., 2002. – С. 765. [Parfjonov JeA, Smirnov LD, Djumaev KM. Strategicheskie napravlenija medicinskogo primenenija antioksidantov. (Conference proceedings) Chelovek i lekarstvo: Tezisy dokladov IX Rossijskogo nacional’nogo kongressa. Moscow; 2002: P. 765. (In Russ.)]
  9. Цублова Е.Г., Носко Т.Н., Арбаева М.В. Исследование противогипоксической активности производных бензотиазола // Фундаментальные исследования. – 2008. – № 8. – С. 48–48. [Cublova EG, Nosko TN, Arbaeva MV. Issledovanie protivogipoksicheskoj aktivnosti proizvodnyh benzotiazola. Fundamental’nye issledovanija. 2008;(8):48-48. (In Russ.)]
  10. Цыбина Т.А., Лукьянова Л.Д., Дудченко А.М., и др. Биоэнергетические механизмы разных форм гипоксии, применяемых в гипокситерапии / Материалы XX съезда Физиологического общества им. И.П. Павлова. – М., 2007. – С. 102. [Cybina TA, Luk’janova LD, Dudchenko AM, et al. Biojenergeticheskie mehanizmy raznyh form gipoksii, primenjaemyh v gipoksiterapii. (Conference proceedings) Materialy XX s’’ezda Fiziologicheskogo obshhestva im. I.P. Pavlova. Moscow; 2007. P. 102. (In Russ.)]
  11. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н. Метаболические корректоры гипоксии / Под ред. А.Б. Белевитина. – СПб.: Информ-Новигатор, 2010. – 912 с. [Shabanov PD, Zarubina IV, Novikov VE, Cygan VN. Metabolicheskie korrektory gipoksii. Ed by A.B. Belevitina. Saint Petersburg: Inform-Novigator; 2010. 912 p. (In Russ.)]
  12. Lage R, Lage R, Dieguez C, et al. AMPK: a metabolic gauge regulating whole-body energy homeostasis. Trends of Molecular Medicine. 2008;14:539-549. doi: 10.1016/j.molmed.2008.09.007.
  13. Ray PD, Huang BW, Tsuji Y. Reactive oxygen species (ROS) homeostasis and redox regulation in cellular signaling. Cell Signal. 2012;5(24):981-990. doi: 10.1016/j.cellsig.2012.01.008.
  14. Sarsour EH, Kumar MG, Chaudhuri L, et al. Redox control of the cell cycle in health and disease. Antioxidants and Redox Signaling. 2009;12(11):2985-3011. doi: 10.1089/ars.2009.2513.

Views

Abstract - 993

PDF (Russian) - 179

Cited-By


PlumX

Comments on this article

View all comments

Copyright (c) 2017 Evseev A.V., Surmenev D.V., Parfenov E.A., Evseeva M.A., Sosin D.V., Tishkova Y.V., Markova E.O.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.