Том 20, № 4 (2022)

Кольцевые РНК — это эволюционно новый класс некодирующих РНК с консервативной последовательностью, обнаруженных в транскриптоме эукариот, которые ранее считались аномальными продуктами сплайсинга РНК с ограниченной функциональностью.

Cовременные достижения в области высокопроизводительных геномных технологий позволили детально охарактеризовать кольцевые РНК и выявить их важные функции в управлении различными биологическими и молекулярными процессами, наиболее существенной из которых является регуляция генов. Из-за структурной стабильности, высокой экспрессии, доступности сайтов связывания с микроРНК и тканеспецифической экспрессией кольцевые РНК стали актуальной темой в исследованиях биологии РНК. В отличие от линейных РНК кольцевые РНК образуются дифференцированно путем обратного сплайсинга экзонов или интронов по принципу «лассо» из премессенджерной РНК и образующие после сплайсинга ковалентно замкнутые петлевые (кольцевые) молекулы, лишенные 5'-концевых структур и поли(А)-участков на 3'-концах, что делает кольцевые РНК невосприимчивыми к экзонуклеазной деградации.

Современные исследования выявили многогранную роль кольцевых РНК в качестве «губки» для микроРНК и РНК-связывающих белков, а также регуляции процессов транскрипции, трансляции и сплайсинга. Обобщающие работы последних лет показывают, что кольцевые РНК участвуют в патофизиологии многих заболеваний человека, включая рак и нейродегенеративные расстройства, прежде всего болезни Альцгеймера и Паркинсона. Вследствие кольцевой структуры кольцевые РНК устойчивы в клетках. Подробно рассматривается участие кольцевых РНК в регулируемой клеточной гибели — аутофагии. Аутофагия — катаболический процесс, который помогает в разложении и рециркуляции вредных или ненужных биологических макромолекул в клетках и запускает процесс гибели старых клеток. Подробно обсуждаются вопросы, каким образом кольцевые РНК влияют на развитие болезни, включая процесс аутофагии, указывая на его значение в начале и в ходе развития различных болезней, и возможное влияние на резистентность к лекарственным препаратам (например, устойчивость к лечению опухолей препаратами цисплатины).

В связи с этим функциональная универсальность кольцевых РНК и неинвазивный способ забора материала выдвигают их на роль весьма перспективных диагностических и прогностических биомаркеров различных заболеваний.

В обзоре обсуждаются свойства, характеристика и разнообразие молекулярных механизмов функционирования кольцевых РНК и результаты использования их в качестве потенциальных мишеней при терапии различных злокачественных новообразований человека.

В обзоре приведены сведения о структуре и функции кальциевых каналов плазматической мембраны и митохондрий сердца, фармакологические методы модуляции их проводимости. Представлены экспериментальные данные, характеризующие изменение энергетического обмена кардиомиоцитов на фоне трансформации проводимости кальциевых каналов L-типа клеточной мембраны в неинвазивной модели вибрационно-опосредованной (56 сеансов общей вертикальной вибрации, с частотой 44 Гц и амплитудой 0,5 мм) гипоксии.

Показано, что у животных, получавших на фоне вибрационного воздействия блокатор кальциевых каналов адалат (нифедипин INN), скорость эндогенного дыхания (V_э), измеренная полярографическим методом с помощью закрытого электрода Кларка в нативном гомогенате ткани миокарда кролика, сохранялась на уровне интактных животных и составила 16,3 ± 4,3 (нг · атом О) / мин · мг белка, амиталчувствительность повышалась на 39 % (р < 0,05) по сравнению с группой вибрированных животных, малонатчувствительность уменьшалась на 40 % (р < 0,05). Динамика скорости субстратного дыхания (V_як и V_{глу + мал}) в группе с адалатом возвращалась к показателю интактных животных, что свидетельствовало о восстановлении физиологического преобладания активности комплекса NАDH – CoQ-редуктаза в окислительно-восстановительных реакциях. Выявлено, что блокада транспорта ионов Са²⁺ на уровне высокопороговых (HVA) потенциалзависимых ионных каналов L-типа клеточной мембраны, нормализуя активность I фермент-субстратного комплекса дыхательной цепи и регуляторно сдерживая гиперактивность сукцинатдегидрогеназы в зоне IIфермент-субстратного комплекса, оказывает энергопротективное действие. Адалат предупредил низкоэнергетический сдвиг и развитие биоэнергетической гипоксии в ткани миокарда экспериментальных животных.

Актуальность. Меланокортины, включая α-меланоцитстимулирующий гормон (МСГ), β-МСГ, γ-МСГ и адренокортикотропный гормон, — продукты полипептида проопиомеланокортина. Эти продукты связываются с пятью различными меланокортиновыми рецепторами (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R) с различной аффинностью. Поскольку MC3R и MC4R являются основными типами, экспрессируемыми в мозге, эти два рецептора могут опосредовать поведенческие эффекты меланокортинов.

Цель — изучить роль MC4R в половом поведении крыс-самцов при социальной изоляции от сородичей.

Материалы и методы. В исследовании 40 наивных самцов крыс Wistar, разделенных на 4 группы, 3 из которых выращивались в условиях полной социальной и частичной сенсорной изоляции, получали 0,9 % раствор натрия хлорида, PT-141 (агонист MC3R/MC4R) в дозе 0,3 мкг внутрибрюшинно и THIQ (агонист MC4R) в дозе 0,1 мкг интраназально. Поведенческие эффекты регистрировали в камере с недостижимым подкреплением, в которой находилась самка в фазе эструса, отделенная прозрачной перфорированной перегородкой, в течение 10 мин при красном свете. Образцы крови были взяты через 30 мин после введения препаратов из хвостовой вены. Концентрации тестостерона измерялись с помощью иммуноферментного анализа.

Результаты. Социальная изоляция не оказала существенного влияния на латентное время до попытки достичь самки, но снизила время, проведенное возле клетки с самкой. Изолированные животные в ходе опыта не демонстрировали актов груминга генитальной области. PT-141 уменьшал латентное время до подхода к самке, увеличивал время, проведенное возле камеры самки и стимулировал груминг генитальной области. THIQ уменьшал латентное время до подхода к самке и стимулировал груминг генитальной области. В то же время THIQ не оказывал влияния на время, проведенное возле камеры самки. Социальная изоляция снизила уровень тестостерона более чем в два раза по сравнению с контролем. Введение PT-141 и THIQ не оказало действия на концентрацию тестостерона.

Заключение. Полученные результаты подтверждают угнетающее действие хронического стресса социальной изоляции на половую мотивацию крыс-самцов и демонстрируют различные роли меланокортиновых рецепторов MC3R/MC4R в реализации полового поведения.

Актуальность. В последнее десятилетие врачи и исследователи активно разрабатывают и изучают новые таргетные синтетические болезнь-модифицирующие антиревматические препараты. Применение лекарственных средств, влияющих на путь JAK-STAT и множественные провоспалительные цитокины, безусловно, имеет большой потенциал для лечения пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями. С каждым годом растет объем литературы, в которой признается важность ингибиторов JAK как фармакологической альтернативы биологическим препаратам.

Цель — описание клинической фармакологии ингибиторов JAK, безопасности, лекарственных взаимодействий, а также сравнения с биологическими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами и перспектив их применения.

Материалы и методы. Данные исследований в обзоре взяты из пяти основных источников: PubMed, Scopus, Medline, GoogleScholar, eLibrary. Поиск проводился за период с 2012 по 2022 г. на русском и английском языках по сочетаниям слов: ингибиторы янус-киназ, болезнь-модифицирующие антиревматические препараты, безопасность, побочные эффекты, аутоиммунные заболевания, фармакокинетика, фармакодинамика.

Результаты. Наиболее значимым выводом является то, что данные низкомолекулярные ингибиторы имеют преимущества: пероральный прием, быстрое развитие терапевтического эффекта и меньшее количество пациентов, не отвечающих на терапию. С другой стороны, ингибиторы JAK имеют классическую фармакокинетику и фармакодинамику, что позволяет изучать такие параметры стандартными методами.

Заключение. Проведена оценка клинической фармакологии ингибиторов JAK, безопасности, сравнение с биологическими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами и перспективы применения этих препаратов. В целом, остается нерешенным вопрос безопасности ингибиторов JAK, в частности, развития тромбоэмболических осложнений, инфекционных заболеваний и злокачественных новообразований. Это является важным вопросом для будущих исследований.