Том 12, № 2 (2014)

В обзоре литературы охарактеризована структура и функции гликопротеина - Р, описаны особенности его субстратов, индукторов и ингибиторов и возможности прогнозирования принадлежности к ним новых лекарственных веществ, представлены молекулярные механизмы изменения активности белка-транспортера под действием различных факторов.

В обзоре изложены современные представления о роли ряда митохондриальных факторов в регуляции процессов адаптации клетки к состояниям гипоксии и ишемии. Рассматриваются механизмы адаптации клетки с участием таких факторов, как митохондриальный АТФ-зависимый калиевый канал, митохондриальная мегапора, митохондриальная синтаза оксида азота, активные формы кислорода, образующиеся в митохондриях. Обсуждается возможность фармакологической регуляции процессов адаптации клетки путем таргетного воздействия на митохондриальные мишени. Такой подход представляется перспективным направлением поиска новых лекарственных средств для коррекции заболеваний, в генезе которых имеют место состояния гипоксии и ишемии.

Исследовали антиоксидантную активность некоторых природных катехоламинов (адреналин, норадреналин, дофамин), водорастворимого антиоксиданта эмоксипина, агониста (апоморфин) и антоганиста (галоперидол) рецепторов дофамина по их влиянию на скорость образования малонового диальдегида и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в гомогенатах и суспензии клеток коры больших полушарий мозга крыс. Все исследованные катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин) уже в концентрации 10-4 М и 10-5 М обладают хорошим (сопоставимым с эмоксипином) антиоксидантным эффектом. Наибольший антиоксидантный эффект отмечен у апоморфина. Ингибирующее влияние апоморфина на ПОЛ в мембранах нейронов коры больших полушарий мозга может реализоваться как через рецепторы дофамина, так и посредством «прямой» антиоксидантной активности.

На изолированных мультиполярных нейронах спинного мозга пескоройки (личинки миноги Lampetra planeri) методом пэтч-кламп в модификации «целая клетка» было исследовано модулирующее действие дофамина и его агонистов и антагонистов на амплитуду ГАМК-активируемых токов. Показано, что антагонист D1-рецепторов (+)-SCH-23390 блокирует эффекты дофамина на амплитуду ГАМК-активируемых токов на 63,0 ± 4,7 % и на 77,1 ± 2,0 %. Эффекты, вызванные агонистом D2-рецепторов (-)-квинпиролом на амплитуду ГАМК-активируемых токов, были заблокированы на 78,8 ± 0,4 % и на 85,0 ± 5,7 % антагонистом D1-рецепторов (+)-SCH-23390. Так как хемоуправляемые токи подчиняются градуальному закону, результаты по блокированию антагонистом D1-рецепторов (+)-SCH-23390 эффектов дофамина является идеальными, что может быть основанием для рассмотрения вопроса о клинической апробации и возможности применения (+)-SCH-23390 и подобных соединений для лечения эпилепсии, невротических расстройств, депрессии.

Цель исследования состояла в оценке защитного действия полипренолов (2 и 10 мг/кг) на модели посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) у крыс. ПТСР воспроизводили у крыс в ситуации неизбегаемого витального стресса, помещая их в клетку с голодным питоном. В течение первых 5 мин питон был отделен прозрачной перегородкой от крыс для ознакомления обеих сторон с ситуацией. Затем перегородку поднимали, и питон нападал на одну из крыс в присутствии остальных (всего в клетку помещали 22 крысы). При этом большая часть крыс забивалась в угол камеры, замирая от присутствия хищника. Оставшиеся крысы вели себя по-другому. Некоторые из них нападали на питона, кусали его, но большинство хаотично перемещалось по клетке с питоном. Экспозиция крыс с питоном составляла 20 мин. За это время он душил и заглатывал 1-2 крысы. Полипренолы с числом изопреновых звеньев от 8 до 18 вводили внутрибрюшинно в дозах 2 и 10 мг/кг в масляном растворе в течение 7 дней, начиная с 1-го дня опыта (первая инъекция через 1 ч после психогенного воздействия). Поведенческие реакции оценивали на 8-9-й дни опыта в открытом поле, в приподнятом крестообразном лабиринте, в тесте Порсолта и пассивного избегания в одной пробе. Эффекты полипренолов 2 и 10 мг/кг отличались. Полипренолы 2 мг/кг не меняли горизонтальной и вертикальной двигательной активности у крыс, умеренно (в 1,5 раза) снижая исследовательскую (норковую) и повышая груминговую активность в открытом поле. Эмоциональность животных при этом не менялась. В приподнятом крестообразном лабиринте полипренолы 2 мг/кг проявляли умеренную анксиолитическую активность, проявляющуюся увеличением в 2,5 раза числа свешиваний с открытых рукавов лабиринта. В тесте Порсолта на депрессивность полипренолы 2 мг/кг умеренно повышали время активного плавания и резко снижали время иммобилизации практически до нуля, что указывает на наличие антидепрессантных свойств у данной дозы раствора полипренолов. В тесте пассивного избегания не отмечено различий от контрольной группы животных, но у всех крыс после психогенного воздействия отмечали улучшение формирования и сохранения навыка (при тестировании через 24 ч заходили в темную камеру только 10 % крыс против 60 % в интактном контроле). Полипренолы 10 мг/кг умеренно активировали исследовательсую (норковую) активность и эмоциональность крыс, не влияя на двигательную составляющую поведения. В приподнятом крестообразном лабиринте эффект полипренолов 2 и 10 мг/кг не отличался. В тесте Порсолта полипренолы 10 мг/кг не выявили явного антидепрессантного эффекта. И, наконец, в тесте пассивного избегания 30 % крыс после психогенного воздействия не обучились, а обучившиеся животные воспроизводили навык пассивного избегания, как в контроле, то есть с явлениями гипермнезии (следствие психогенного воздействия). Таким образом, полипренолы 2 и 10 мг/кг обладают анксиолитической и антидепрессантной активностью на модели ПТСР у крыс, причем в дозе 2 мг/кг полипренолы более активны, чем в дозе 10 мг/кг.