Том 17, № 1 (2019)
- Год: 2019
- Выпуск опубликован: 30.05.2019
- Статей: 11
- URL: https://journals.eco-vector.com/RCF/issue/view/794
- DOI: https://doi.org/10.17816/RCF171
Научные обзоры
Гипоксия и антигипоксанты, в фокусе черепно-мозговая травма
Аннотация
В экспериментах на крысах была показана индивидуальная чувствительность животных к острой гипоксии в ранний период после механической черепно-мозговой травмы. Антигипоксант этомерзол (25 мг/кг, 3 дня внутрибрюшинно), введенный после травмы, уменьшал поведенческие расстройства у крыс с разным уровнем устойчивости к гипоксии, сохраняя структуру индивидуального поведения и предупреждая метаболические нарушения в головном мозге. Монотерапия последствий черепно-мозговой травмы антидепрессантом пиразидолом (1 мг/кг) вызывала анксиолитический эффект у крыс с высокой устойчивостью к гипоксии и активирующий эффект у низкочувствительных к гипоксии крыс. Лечение бемитилом (25 мг/кг), антигипоксантом бензимидазольной структуры, оказывало церебропротекторное действие и нормализовало индивидуальные поведенческие паттерны, параметры энергетического обмена и состояние антиоксидантных систем головного мозга у крыс с высокой и низкой чувствительностью к гипоксии. Наиболее значимо защитный эффект бемитила проявлялся у крыс с высокой устойчивостью к гипоксии. Комбинированное применение бемитила и пиразидола вызывало аддитивный эффект в обеих подгруппах крыс. Эта комбинация нормализовывала поведенческие реакции и предотвращала развитие метаболических расстройств в головном мозге.
Повышение физической выносливости у животных препаратами с тиомочевинной группировкой (обзор литературы)
Аннотация
В Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова на кафедре фармакологии несколько десятилетий плодотворно занимались химией и фармакологией соединений, содержащих тио- и изотиомочевинную группировку в своей структуре. Широко известны фармакологам такие соединения, как гутимин и амтизол, — первые отечественные антигипоксанты, прошедшие клинические испытания, которые зарекомендовали себя в реаниматологической и клинической практике. Другой известный препарат — бемитил (бемактор, метапрот) — широко внедрен в практику здравоохранения, неоднократно находил применение в критических ситуациях: землетрясение в Армении, боевые действия в Афганистане и пр. Как показали исследования в различных научных центрах, антигипоксанты обладают поливалентной фармакологической активностью. Настоящий обзор посвящен оригинальным соединениям, синтезированным на кафедре фармакологии и содержащим фармакофорную изотиомочевинную группировку в моно-, би- и трициклических структурах. Практически для всех соединений выявлена антигипоксическая активность, но мы рассмотрим другие свойства этих препаратов — их влияние на выносливость организма в различных ситуациях.
Оригинальные исследования
Противогипоксические свойства конденсированных производных бензимидазола с антиоксидантной активностью
Аннотация
Гипоксические состояния играют важную роль в жизнедеятельности организма и сопутствуют практически любой патологии. Гипоксия и ишемия тканей уже на ранних стадиях сопровождается активацией перекисного окисления липидов. Производные 9-диалкиламиноэтил-имидазобензимидазола с 3,4-диоксифенильным заменителем проявляли высокую антиоксидантную активность, поэтому у них была изучена противогипоксическая активность на моделях гипобарической, гистотоксической и гемической гипоксии, а также у животных, предварительно типизированных по устойчивости к гипоксии, и показано, что новые конденсированные производные бензимидазола с антиоксидантной активностью проявили широкий спектр противогипоксической активности. Наиболее выраженные защитные противогипоксические свойства продемонстрировало соединение РУ-185.
Потенцирование антигипоксантами эффекта гипоксического прекондиционирования
Аннотация
Разработка эффективных способов повышения устойчивости организма к гипоксии является актуальной задачей современной медицины. Одним из таких способов является прекондиционирование, в результате которого под действием прекондиционного фактора происходит мощная мобилизация адаптационных способностей организма.
Цель исследования — изучение возможности потенцирования эффекта гипоксического прекондиционирования с помощью антигипоксантов.
Методы. Оценку эффективности комбинированного прекондиционирования (антигипоксанты + умеренная гипобарическая гипоксия) проводили на моделях острой гипоксии с гиперкапнией, острой гипобарической гипоксии у мышей, а также двусторонней окклюзии общих сонных артерий у крыс. Изучены антигипоксанты: амтизол, гипоксен, кобазол, мексидол, метапрот, милдронат, соединения под шифрами ВМ-606, πQ-4 и πQ-1104.
Результаты. Применение амтизола в дозе 25 мг/кг, кобазола в дозе 30 мг/кг, ВМ-606, πQ-4 и πQ-1104 в дозах 50 мг/кг в режиме комбинированного прекондиционирования с умеренной гипоксией увеличивало продолжительность жизни мышей на моделях острой гипоксии с гиперкапнией и острой гипобарической гипоксии от 57 до 170 %. Комбинированное прекондиционирование с амтизолом, кобазолом и πQ-4 достоверно повышало выживаемость крыс при ишемии мозга, амтизол и πQ-4 снижали также неврологический дефицит в постишемический период.
Заключение. Антигипоксанты амтизол, кобазол, ВМ-606, πQ-4, πQ-1104 потенцируют эффект гипоксического прекондиционирования на моделях острой гипоксии с гиперкапнией, острой гипобарической гипоксии и окклюзии общих сонных артерий, наибольший эффект отмечен для амтизола и πQ-4. Сигнальную роль в индукции процессов адаптации к состояниям гипоксии и ишемии при комбинированном прекондиционировании с участием антигипоксантов может выполнять гипоксией индуцированный фактор HIF-1α.
Влияние нового производного никотиновой кислоты с антигипоксической активностью на функции центральной нервной системы
Аннотация
Цель работы — изучение влияния комплексного соединения никотиновой кислоты с антигипоксической активностью под шифром πQ-1043 на функцию центральной нервной системы. Эксперименты выполнены на мышах-самцах линии SHR. Влияние соединения на функцию центральной нервной системы оценивали в тестах «открытое поле», условно-оборонительный рефлекс избегания и коразоловые судороги. Установлено, что соединение πQ-1043 в дозе 25 мг/кг повышает эмоциональную реактивность и снижает коэффициент подвижности мышей в тесте «открытое поле», увеличивает латентное время условно-оборонительного рефлекса избегания, тормозит развитие судорог и увеличивает продолжительность жизни животных после введения коразола. Такие изменения изученных показателей свидетельствуют о том, что соединение πQ-1043 оказывает угнетающее действие на функцию центральной нервной системы. Предполагается, что выявленный эффект может быть одним из компонентов в механизме антигипоксического действия соединения.
Комплексные соединения II-валентных металлов и перспективы протекции острой гипоксии
Аннотация
Цель исследования — выявление антигипоксических свойств у комплексных соединений некоторых двухвалентных металлов на модели острой гипоксии с гиперкапнией.
Методы. В опытах на мышах, переживавших острую гипоксию с гиперкапнией, изучено защитное действие шести новых комплексных соединений в сопоставлении с эффективностью средств сравнения — антигипоксантов. Вещества вводили внутрибрюшинно за 60 мин до острой гипоксии с гиперкапнией в дозах 25 и 50 мг/кг. Антигипоксический эффект веществ сопоставляли с их способностью изменять ректальную температуру.
Результаты. Выявлено наиболее активное вещество πQ-2116 с никелем в качестве металла-комплексообразователя. В дозе 25 мг/кг резистентность мышей к острой гипоксии с гиперкапнией увеличивалась на 89,5 %, в дозе 50 мг/кг — на 165,8 %. Эффект сопровождался выраженной гипотермией, достигавшей 28,5 °С. Антигипоксическая активность вещества πQ-2116 сопоставима с таковой вещества сравнения πQ-1983 и превосходит эффект аминотиоловых антигипоксантов — амтизола и суназола.
Течение ишемии головного мозга у животных с недостаточностью половых гормонов и эндотелиальной дисфункцией
Аннотация
Цель исследования — оценка влияния эндотелиальной дисфункции, вызванной снижением уровня эстрогенов после экстирпации матки на течение ишемии головного мозга.
Методы. Эндотелиальная дисфункция вызывалась экстирпацией матки с придатками и подтверждалась подсчетом циркулирующих эндотелиальных клеток и оценкой стимулированной и базальной секреции оксида азота. Фокальная ишемия головного мозга моделировалась интравазальной окклюзией средней мозговой артерии. Тяжесть ишемии оценивалась по шкалам неврологического дефицита (Combs & D’Alecy и McGraw), в тесте Ротарод и по объему некроза.
Результаты. Моделирование недостаточности половых гормонов у самок через 28 дней привело к повышению содержания циркулирующих эндотелиальных клеток на 88 %, а также снижению стимулированной и базальной секреции оксида азота соответственно на 17,1 и 14,7 % относительно группы ложно оперированных животных. Моделирование фокальной ишемии головного мозга у животных с эндотелиальной дисфункцией, вызванной недостаточностью половых гормонов, приводило к значительным повреждениям центральной нервной системы, что выражалось в повышении уровня неврологического дефицита по шкалам Combs & D’Alecy и McGraw в течение 7 дней, снижению времени удержания на вращающемся стержне на 32 %, а также увеличению зоны некроза головного мозга на 89 % относительно группы животных без недостаточности половых гормонов.
Заключение. Показано, что эндотелиальная дисфункция, обусловленная моделированием недостаточности половых гормонов, осложняет течение ишемии головного мозга, вызывая более выраженный неврологический и моторный дефицит, и способствует увеличению размера некроза мозговой ткани.
Возможности фармакологической коррекции нарушений, возникающих при ишемии мозга и пароксизмальных состояниях. Производные дибензофурана
Аннотация
В обзоре рассматривается роль гипоксии мозга в развитии инсультов и судорожных состояний и возможности применения антигипоксантов и антиоксидантов при различных гипоксических состояниях, в том числе при инсультах и судорогах; представлена информация об оригинальном соединении из класса дибензофурана, обладающем антигипоксическим, нейропротекторным и противосудорожным действием.
Метод анализа принадлежности лекарственных веществ к субстратам и ингибиторам белка-транспортера гликопротеина-Р in vitro
Аннотация
В статье описаны современные подходы к тестированию лекарственных веществ на принадлежность к субстратам и ингибиторам белка-транспортера гликопротеина-P (Pgp, ABCB1-белок, MDR1-белок) согласно рекомендациям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) и Европейского агентства лекарственных средств. Представлены методики исследований in vitro на клеточных линиях, гиперэкспрессирующих транспортер. Апробирована методика подобного исследования на линии клеток аденокарциномы ободочной кишки человека (Caco-2).
Инфракрасный мониторинг динамики локальной температуры как симптома адаптации к гипоксии и эффективности антигипоксических средств
Аннотация
По данным представленной в обзоре литературы, общая температура тела и локальная температура отдельных органов людей и животных оказывают существенное влияние на их реакцию на недостаток артериальной крови, кислорода и на введенные антигипоксические и антиишемические средства. Органы тела человека и животных имеют разную устойчивость к гипоксии. Наименее устойчив к ишемии и гипоксии головной мозг, при гипоксии первой повреждается кора головного мозга. Показано, что при недостатке кислорода гибель нейронов головного мозга может быть эффективно предотвращена посредством своевременного введения в мозг кислорода и/или понижения его локальной температуры. Однако до сегодняшнего дня не разработаны технологии, обеспечивающие немедленное увеличение концентрации кислорода и/или уменьшение локальной температуры в головном мозге у людей при сохранении ими работоспособности. В этих условиях профессор В.М. Виноградов предложил найти возможность продления жизни клеток головного мозга в условиях недостатка кислорода с помощью лекарств, которые были названы антигипоксантами. Описаны технологии инфракрасной диагностики гипоксии, оценки резервов адаптации к ней и способы оценки эффективности антигипоксантов.
Физическая реабилитация и фармакотерапия когнитивных функций и астенических расстройств у пациентов, перенесших инсульт
Аннотация
В статье рассматриваются вопросы состояния когнитивных функций (памяти, внимания и мышления) и астенических расстройств у пациентов, перенесших инсульт, в процессе физической реабилитации и фармакотерапии. В исследовании применялись общепринятые методики определения состояния когнитивных функций. Для улучшения когнитивных способностей в процессе физической реабилитации в экспериментальной группе пациентов применялись общепринятые методики и специальные физические упражнения в виде тренировочных заданий на память, внимание и мыслительные процессы. В контрольной группе пациентов применялись только общепринятые методики по восстановлению когнитивных функций. Обе группы принимали одинаковые медикаментозные средства для улучшения когнитивных функций и купирования симптомов цереброгенной астении с использованием классических ноотропных средств (пирацетам, фенотропил, винпотропил), пептидных препаратов (кортексин, церебролизин, ноопепт, семакс), антидепрессантов и транквилизаторов (бензодиазепиновых и небензодиазепиновых). Определено, что важнейшим показателем качества памяти является состояние кратковременной памяти. В экспериментальной группе в процессе физической реабилитации выявлено улучшение этого вида памяти у 50 % пациентов, ухудшение этого показателя у 34 %, память осталась на прежнем уровне у 16 %. Показатели кратковременной памяти у постинсультных пациентов контрольной группы ниже: улучшение — 35 %, ухудшение — 40 %, остались на прежнем уровне 25 %. Поскольку норма кратковременной памяти составляет 7 ± 2 единицы информации, исследование выявило, что у всех пациентов после инсульта показатели сохранения информации в кратковременной памяти вошли в норму. При исследовании устойчивости внимания было выявлено, что в контрольной группе пациентов она хуже, чем в экспериментальной группе, и что от стажа постинсультного состояния устойчивость внимания не зависит. Пациенты с 3-летним сроком заболевания инсультом показывают такие же результаты, как и пациенты, перенесшие инсульт 6 месяцев назад. При исследовании индуктивного мышления было выявлено, что у обеих групп больных оно находится в хорошем состоянии. Что касается показателей практического математического мышления, то в экспериментальной группе с заданием справились 83 % участников, а 17 % потерпели неудачу. В контрольной группе с данным заданием справились 57 % пациентов, 43 % потерпели неудачу. С более трудным заданием по этому виду мышления справились только 50 % пациентов экспериментальной группы и 42 % — контрольной группы. Такие же результаты были получены и у лиц, не перенесших инсульт. Это указывает на то, что более трудные задания по выявлению этого вида мышления представляют трудность для людей после инсульта. Можно заключить, что мыслительные процессы у лиц, перенесших инсульт, находятся в оптимальном состоянии.