Fighting SARS-CoV-2 infection: experience and prospects

Konstantin V. Zhdanov; Жданов Константин Валерьевич; Konstantin V. Kozlov; Козлов Константин Вадимович; Oleg V. Maltsev; Мальцев Олег Вениаминович; Panteley I. Miklush; Миклуш Пантелей Игоревич; Valerian V. Sharabhanov; Шарабханов Валериан Валерьевич; Kristina V. Kasyanenko; Касьяненко Кристина Валерьевна; Vera V. Gordienko; Гордиенко Вера Васильевна; Igor M. Yurkaev; Юркаев Игорь Михайлович

doi:10.17816/rmmar109248

Fighting SARS-CoV-2 infection: experience and prospects

Authors: Zhdanov K.V.¹, Kozlov K.V.¹, Maltsev O.V.¹, Miklush P.I.¹, Sharabhanov V.V.¹, Kasyanenko K.V.¹, Gordienko V.V.¹, Yurkaev I.M.¹
Affiliations:
1. Military Medical Academy
Issue: Vol 41, No 3 (2022)
Pages: 251-259
Section: Original articles
URL: https://journals.eco-vector.com/RMMArep/article/view/109248
DOI: https://doi.org/10.17816/rmmar109248
ID: 109248

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

BACKGROUND: COVID-19 is an international emergency. The Military Medical Academy, including the Department and Clinic of Infectious Diseases (with a course in medical parasitology and tropical diseases) are actively involved in the fight against the COVID-19 pandemic, and are also studying the pathogenesis, diagnosis and treatment of this disease.

AIM: to systematize the work done at the Military Medical Academy in relation to the fight against a new coronavirus infection.

MATERIALS AND METHODS: This article provides a brief description of the studies conducted in relation to COVID-19.

RESULTS: The department’s view of the infection caused by SARS-CoV-2 is presented, the main indicators of the work of the clinic of infectious diseases in the fight against COVID-19 are briefly reflected, and their own research in the field of this infectious disease is demonstrated.

CONCLUSION: Based on our scientific work, our experience in treating patients with a new coronavirus infection, the main conclusions and recommendations are formulated:

It is necessary to take into account the clinical feature of COVID-19 — a long initial period (up to 8 days), which creates the illusion of imaginary well-being and contributes to late hospitalization.
PCR is not an ideal diagnostic method, which creates the possibility of obtaining a false negative result. In this regard, clinical, epidemiological and radiological diagnostics are decisive.
The organization of early active detection of patients with all clinical forms of infection caused by SARS-CoV-2, and their timely hospitalization helps to reduce the risk of developing a severe course, complications and epidemiological danger of patients.
Complex antiviral and anticoagulant therapy should be early (up to 5 days from the clinical manifestation), proactive, aimed at reducing the likelihood of developing pneumonia with respiratory failure and thrombosis of the LA branches.
Anti-inflammatory therapy increases the survival of patients with severe COVID-19 and should be administered as early as possible with a preventive goal at the first minimal clinical and laboratory signs of a hyperinflammatory response.

Keywords

clinical pathophysiology, COVID-19, electron microscopy, etiotropic therapy, IL-6 inhibitors, pathogenetic therapy, SARS-CoV-2

Full Text

По определению Всемирной организации здравоохранения, чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение, считается экстраординарное событие, которое представляет риск для здоровья населения в других странах из-за международного распространения болезни, а также способное потребовать скоординированных международных ответных мер. В соответствии с данным определением, новая коронавирусная инфекция (COVID-19) является чрезвычайной ситуацией международного масштаба.

По данным сайта стопкоронавирус.рф, заболеваемость COVID-19 в России по состоянию на середину апреля 2022 г. составляла 3,5 % (1 777 8928 случаев) от глобальной заболеваемости. Многие медицинские учреждения России, в том числе Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова (ВМедА), участвуют в оказании помощи больным с COVID-19 [1]. За 2021 г. в ВМедА было пролечено 56,1 % военнослужащих с этим диагнозом, 23,3 % пациентов по системе обязательного медицинского страхования, 20,5 % прочих льготных пациентов. По отчету главного инфекциониста МО РФ, распределение пациентов по формам заболевания выглядело так: 41,74 % составляла инаппарантная инфекция; 36,7 % — острая респираторная инфекция верхних дыхательных путей; 21,56 % — вирусное поражение легких.

Распределение госпитализированных пациентов с COVID-19 по клиническим формам в зависимости от преобладающего варианта SARS-CoV-2 в 2020–2021 гг. Все пациенты вносились в соответствующий регистр [2] (табл. 1).

Таблица 1. Динамика распределения клинических форм COVID-19 в зависимости от варианта возбудителя SARS-CoV-2 в 2020–2021 гг., %

Форма заболевания	α-вариант		δ-вариант
Форма заболевания	03–07.2020	10.2020–02.2021	04–08.2021	09–12.2021
Вирусное поражение легких	24,2	64,5	61,0	84,5
ОРЗ	48,1	35,5	39,0	15,5
Инаппарантная инфекция	27,7	0	0	0

Рост количества вирусных поражений легких у госпитализированных пациентов связан с особенностями течения COVID-19, вызванной разными вариантами SARS-CoV-2, а также логичным совершенствованием амбулаторной помощи.

В клинике инфекционных болезней ВМедА за 2020 г. было пролечено 1609 пациентов с COVID-19, из них со средней тяжестью заболевания 80 %, с тяжелым его течением — 19 %; в 2021 г. — 2053, при этом со средней тяжестью — 62,3 %, с тяжелым течением — 17,7 %.

Показатели работы отделения реанимации и интенсивной терапии клиники инфекционных болезней ВМедА в 2020-м (количество пролеченных пациентов — n = 115) и 2021 г. (n = 175) в сравнении с данными Федерального дистанционного консультативного центра анестезиологии и реаниматологии Первого Московского государственного медицинского университета (ПМГМУ) им. И.М. Сеченова (n = 1522) были следующими: летальность составила 29,5 % в 2020-м (возраст 64,7 (23–91) лет, койко-день 17,5 (3–61) дней) и 30,8 % в 2021 г. (возраст 62,1 (39–87) лет, койко-день 12 (2–31 дней)) в клинике инфекционных болезней ВМедА, в ОРИТ ПМГМУ в 2020 г. летальность составила 65,4 % (медиана возраста 62 года, койко-день 16 (9–27) дней).

Летальность от инфекции, вызванной SARS-CoV-2, по состоянию на март 2022 г. оставалась высокой: глобально в мире — 1,7 %; в России — 2,9 %; в г. Санкт-Петербурге — 3,3 %; в ВМедА — 3,2 %; в Вооруженных силах РФ — 0,1 %. По результатам анализа, проведенного на кафедре инфекционных болезней ВМедА, в структуре коморбидности у умерших чаще всего выявлялись ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, ожирение, сахарный диабет 2-го типа и онкология. Диагноз COVID-19 подтвержден на вскрытии у 100 % умерших (являлся основным клиническим диагнозом у 62,5 %). Средний возраст умерших составлял 65 (42–78) лет, 50 % — старше 73 лет. 62,5 % пациентов были госпитализированы на 10–15-е сут, при этом среднетяжелое течение на момент госпитализации отмечалось у 62,5 % пациентов, средний койко-день составил 17,2 дня.

Учитывая глобальное распространение COVID-19 в 2020–2021 гг., специалисты ВМедА, в т. ч. более 20 специалистов кафедры и клиники инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний), для оказания методической и практической помощи учреждениям Минздрава РФ были направлены в различные регионы России (Московская, Тульская, Псковская, Курганская, Иркутская области, республики Карелия, Северная Осетия, Тыва, г. Хабаровск), ближнее и дальнее зарубежье (Италия, Сербия, Казахстан) [4, 5].

Для полноценного и эффективного оказания медицинской помощи при COVID-19 необходимо знать клиническую патофизиологию этого заболевания. Как у всех острых инфекционных заболеваний, у него отмечается характерная трехстадийная цикличность (начальный период, разгар и исходы).

Стадия I (начальный период, или ранняя инфекция, с начала заболевания по 6–8-е сут). У большинства пациентов клинически проявляется неспецифическими симптомами, такими как недомогание, лихорадка и сухой кашель. В течение этого периода SARS-CoV-2 активно реплицируется, в первую очередь в верхних дыхательных путях. Подобно SARS-CoV (связанный со вспышкой SARS в 2002–2003 гг.), SARS-CoV-2 связывается с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа. Эти рецепторы в большом количестве присутствуют в эпителии легких и тонкой кишки человека, эндотелии сосудов. В результате воздушно-капельного пути передачи и сродства к легочным рецепторам ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа инфекционный процесс обычно проявляется легкими респираторными и системными симптомами. Лечение на этой стадии в первую очередь предполагает использование противовирусных препаратов и симптоматической терапии.

Стадия II (типичный период разгара, легочная инфекция, с 6–8-х сут заболевания по 20–25-е сут). Данная стадия характеризуется вирусной репликацией и легочным воспалением. На этом этапе у пациентов развивается вирусное поражение легких с кашлем, лихорадкой и, в некоторых случаях, гипоксией. При рентгенографии или компьютерной томографии грудной клетки выявляют двусторонние инфильтраты или затемнения по типу «матового стекла». В анализах крови определяют лимфопению, повышение маркеров системного воспаления. Именно на этом этапе большинству пациентов с COVID-19 требуется госпитализация для тщательного наблюдения и лечения. Лечение состоит из поддерживающих мер и доступных противовирусных препаратов. II стадию заболевания следует подразделять на стадию IIA (без гипоксии, с 6–8-х по 12–15-е сут болезни) и стадию IIB (с гипоксией, цитокиновым штормом и ОРДС, с 12–15-х по 20–25-е сут заболевания). На ранней стадии (IIA) в некоторых случаях возможно обойтись без применения глюкокортикостероидов (ГКС). Однако если возникает гипоксия (IIB), пациенты нуждаются в респираторной поддержке и применении противовоспалительной терапии (ГКС, упреждающая таргетная антицитокиновая терапия).

III стадия — при пессимистическом сценарии патогенеза — системное гипервоспаление (с 20–25-х сут болезни). Стадия проявляется синдромом внелегочного системного патологического гипервоспаления. На этой стадии маркеры системного воспаления выражено повышены. COVID-19 приводит к иммунодефициту: снижению количества хелперных, супрессорных и регуляторных Т-клеток. Исследования показали, что у пациентов с тяжелым течением заболевания значительно повышены воспалительные цитокины и биомаркеры, такие как ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-7, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, макрофагальный воспалительный белок 1-α, фактор некроза опухоли-α, С-реактивный белок (СРБ), ферритин и D-димер. На этой стадии развиваются дыхательная недостаточность, другие системные поражения органов, часто — сепсис. Терапия на III стадии ограничивается иммуномодулирующими средствами для уменьшения системного воспаления до того, как оно приведет к полиорганной дисфункции. В этой фазе активно применяют ГКС, а антицитокиновая терапия уже не показана. В целом, прогноз при развитии этой стадии неопределенный или неблагоприятный [6–8].

Сотрудниками кафедры инфекционных болезней ВМедА исследованы тромботические осложнения COVID-19. Этот вопрос обсуждался учеными академии в ходе МВТФ «Армия-2021» как проблемный [9]. Выявлено, что наиболее высокий риск тромботических осложнений наблюдался у пациентов с ожирением (риск возрастал в 18 раз). Наличие острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, а также возраст пациентов не оказывали статистически значимого влияния на частоту развития тромботических осложнений.

В клинике инфекционных болезней ВМедА выявлена взаимосвязь некоторых симптомов заболевания с тяжестью течения COVID-19 (α и δ варианты): аносмия чаще определялась у пациентов с легким течением (p = 0,09).

При COVID-19 наблюдается типичная лабораторная картина: лейкопения (33,7 %); лимфопения (82,1 %); тромбоцитопения (36,2 %); повышение ЛДГ более 250 ед./л (41,5 %); повышение ферритина более 250 ед./л (86 %); высокие концентрации D-димера (появляются даже у пациентов с ОРВИ).

СРБ, прокальцитонин при коронавирусной пневмонии изначально обычно находятся в пределах референсных значений или незначительно повышены. В период разгара заболевания, как правило, отмечается повышение СРБ при сохранении нормальных значений прокальцитонина. Повышение СРБ и прокальцитонина в динамике свидетельствует о присоединении бактериальной инфекции и коррелирует с тяжестью течения, распространенностью воспалительной инфильтрации и прогнозом при бактериальных осложнениях.

Методикой выбора специфической диагностики является полимеразная цепная реакция (ПЦР) в режиме реального времени (амплификация), чувствительность 76–92 %, специфичность — 100 %. Среда выбора — отделяемое со слизистой носо- и ротоглотки. При этом один и более отрицательный результат не исключает COVID-19. Серологические методы диагностики носят вспомогательные функции [10, 11].

В Минобороны России с марта 2020 г. проводится превентивное сплошное тестирование военнослужащих и гражданского персонала методом ПЦР (до 11,5 тыс. тестов) [12–14].

Активно исследуются дополнительные методы диагностики. Так, в ВМедА изучены возможности электронной микроскопии при исследовании биоптатов слизистой оболочки носоглотки с целью выявления характерных изменений жизненного цикла вируса SARS-CoV-2 в зависимости от фазы инфекционного процесса и клинической формы COVID-19. Результаты электронной микроскопии ткани носоглотки у пациентов с различными клиническими формами инфекции, вызванной SARS-CoV-2: при инаппарантной форме в клетках вирусные частицы выявлены не были; при ОРВИ вирус определялся в начальном периоде, периоде разгара и реконвалесценции; в случае вирусного поражения легких — только в начальном периоде, однако именно при этой форме заболевания визуализировалась наибольшая концентрация вирусных частиц SARS-CoV-2 в везикулах и клетках в целом.

Вероятно, для развития вирусного поражения легких вирус должен накопиться в высоких концентрациях в везикулах. После этого при слиянии гладких везикул с плазматической мембраной происходит одномоментное высвобождение из клетки значительно большего количества вирионов (в сравнении с ОРВИ), что способствует более тяжелому патогенетическому процессу и высокой вероятности гематогенной диссеминации вируса [15].

При лечении COVID-19 применяют важный принцип: строгое соблюдение стандарта лечения с индивидуальным подходом к каждому пациенту. Стратегии терапии пациентов с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, основаны на клинических наблюдениях и гипотетической пользе для больного. Все они требуют оценки с позиций надлежащей клинической практики.

Комплексно и по показаниям применяют этиотропную и патогенетическую терапию. В России используют следующие препараты для этиотропного лечения: «Молнупиравир», «Фавипиравир», «Ремдесивир», «Умифеновир», «Интерферон-альфа 2В», «Антиковидная плазма», «Иммуноглобулин человека против COVID-19», «Регданвимаб», «Сотровимаб», «Бамланивимаб + Этесевимаб», «Касиривимаб + Имдевимаб», «Нирматрелвир + Ритонавир», «Риамиловир».

В качестве противовоспалительной терапии применяются: ГКС, ИЛ-1 ингибиторы («Анакинра»); ИЛ-6 ингибиторы («Тоцилизумаб», «Олокизумаб», «Левилимаб»); иммуноглобулины («Пентоглобин»); JAK-ингибиторы («Барицитиниб», «Руксолитиниб»). Большинство из описанных выше препаратов применяют в военно-медицинских организациях Министерства обороны РФ при COVID-19.

На кафедре инфекционных болезней ВМедА исследована клиническая эффективность и безопасность применения «Риамиловира» при лечении пациентов с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2. Препарат дозировался в режиме «off-label» по схеме 250 мг 5 раз в сут. Исследование показало, что раннее начало противовирусной терапии «Риамиловиром» (до 72 ч от момента появления клинических симптомов заболевания) по сравнению с применением комбинации «Умифеновира» с «Рибавирином» в дополнение к стандартной терапии пациентов молодого возраста с COVID-19 ассоциировано со статистически значимым клиническим улучшением и ускорением сроков элиминации вируса со слизистой оболочки носо-, ротоглотки по данным ПЦР [16].

Так же проводилась оценка клинической эффективности и безопасности ингаляционного простациклина (илопрост) у пациентов с COVID-19. Было установлено статистически значимое снижение длительности лихорадки, выраженности и длительности синдрома общей инфекционной интоксикации, продолжительности кашля в исследуемой группе, а также достоверное увеличение некоторых показателей клинического анализа крови (тромбоциты, лимфоциты). В исследовании показана терапевтическая эффективность и хороший профиль безопасности ингаляционного простациклина у пациентов с COVID-19 средней степени тяжести [17].

На кафедре инфекционных болезней исследована противовоспалительная терапия при COVID-19. В анализ были включены 550 пациентов с этим заболеванием (75 % мужчины, средний возраст 51 (25–86) год). По степени тяжести пациенты распределились следующим образом: тяжелое течение — 99 (18 %), среднетяжелое — 451 (82 %), из них моноклональные антитела (МКА) к ИЛ-6 или его рецепторам применялись у 59 пациентов (10 %) (левелимаб у 12 пациентов, олокизумаб — 32, тоцилизумаб — 15). Определено, что противовоспалительная терапия достоверно улучшает исход заболевания при раннем начале (до 5 сут с момента госпитализации) в условиях инфекционного отделения, когда пациент соответствует критериям среднетяжелого течения заболевания. Летальные исходы были достоверно ассоциированы с поздним началом терапии ГКС совместно с МКА.

При анализе безопасности таргетной антицитокиновой терапии выявлено, что у 40 % пациентов с COVID-19 отмечалось снижение насыщения крови кислородом через 12–72 ч после применения МКА. Данный феномен у ряда пациентов, вероятно, связан с быстрым купированием отека интерстиция в результате применения ингибиторов ИЛ-6 или его рецепторов, и, соответственно, снижению компенсаторных механизмов, направленных на улучшение вентиляционно-перфузионного соотношения в уже поврежденных сосудах легких и альвеолах. Клинически этот феномен приводит к временному снижению оксигенации артериальной крови и связан с поздним применением МКА (позднее 2-го дня нахождения в стационаре), наличием гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, ожирения, повышенного содержания глюкозы в венозной крови, моноцитов, снижения альбумина.

Сотрудниками кафедры исследована эффективность иммунной плазмы (ИП) реконвалесцентов при лечении COVID-19. Важным критерием эффективности лечения является подавление репликации SARS-CoV-2. На фоне проводимой базисной терапии у пациентов из группы контроля отрицательные результаты ПЦР на рибонуклеиновую кислоту (РНК) SARS-CoV-2 были получены на 17,38 ± 3,25 сут от начала заболевания. В то же время у пациентов после трансфузии первой дозы ИП РНК SARS-CoV-2 в отделяемом со слизистой рото-, носоглотки не определялась на 6,73 ± 1,01 сут (р < 0,05). Динамика изменений SpO₂ статистически значимо не различалась в зависимости от проводимой терапии. Так, у реципиентов ИП стабильная нормализация данного показателя происходила в среднем на 7,93 ± 0,61-е сут, а в группе контроля — на 8,32 ± 0,76-е (р > 0,05). Сроки перевода из отделения реанимации и интенсивной терапии в палату у обеих групп статистически значимо не различались [18, 19].

Также на кафедре была проведена сравнительная характеристика инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у лиц, вакцинированных и невакцинированных от COVID-19 (табл. 2).

Таблица 2. Характеристики вакцинированных и невакцинированных пациентов с COVID-19

Показатель	Группа № 1 (вакцинированные), n = 105	Группа № 2 (невакцинированные), n = 105
Возраст, M ± SD (SE)	32,64 ± 17,50 (1,7)	35,21 ± 17,22 (1,8)
Мужской пол, случаи (%)	36 (73,5)	38 (77,6)
Койко-дни, M ± SD (SE)	11,27 ± 4,77 (0,46)	15 ± 6,05 (0,44)
Примечание. М — среднее; SD — стандартное отклонение; SE — стандартная ошибка.

69 % из группы вакцинированных были привиты двумя компонентами Гам-КОВИД-Вак (n = 72). В результате исследования выявлено, что вакцинация снижает длительность госпитализации. Также выявлено, что течение COVID-19 у вакцинированных пациентов достоверно легче (у 91,4 % невакцинированных пациентов отмечалось среднетяжелое и тяжелое течение заболевания против 41,9 % вакцинированных).

У вакцинированных пациентов достоверно реже диагностировалась пневмония (p < 0,001), а результаты компьютерной томографии легких чаще соответствовали легкой степени поражения (КТ-1) (p < 0,05), нежели у невакцинированных. Исследования этого вопроса сотрудниками академии ранее опубликованы и доступны в более подробном виде [20, 21].

На основании исследований (в том числе проведенных сотрудниками нашей кафедры) и имеющегося опыта работы с пациентами с COVID-19 были сформулированы следующие основные выводы и рекомендации:

Необходимо учитывать клиническую особенность этого заболевания — длительный начальный период (до 8 сут), что создает иллюзию мнимого благополучия и способствует поздней госпитализации.
ПЦР не является идеальным методом диагностики, что создает вероятность получения ложноотрицательного результата. В этой связи клинико- эпидемиологическая и рентгенологическая диагностика является определяющей.
Организация раннего активного выявления больных всеми клиническими формами инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и своевременная их госпитализация способствуют уменьшению риска развития тяжелого течения, осложнений и эпидемиологической опасности больных.
Комплексная противовирусная и антикоагулянтная терапия должна быть ранней (до 5 сут от клинической манифестации), упреждающей, направленной на снижение вероятности развития пневмоний с дыхательной недостаточностью и тромбозов ветвей ЛА.
Противовоспалительная терапия (ГКС, моноклональные ингибиторы ИЛ-6 и его рецепторов, ингаляции илопроста) повышает выживаемость пациентов с тяжелым течением COVID-19 и должна назначаться как можно раньше с превентивной целью при первых минимальных клинико-лабораторных признаках гипервоспалительной реакции.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (протокол № 252 от 20.07.2021 г.).

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

About the authors

Konstantin V. Zhdanov

Military Medical Academy

Email: zhdanovkv.vma@gmail.com
SPIN-code: 7895-2075
Scopus Author ID: 6602691874

M.D., D.Sc. (Medicine), Professor, Chief of Infectious Diseases (with a course in Medical Parasitology and Tropical Diseases) Department