THE MAIN FACTORS OF PREMATURE AGING OF THE HUMAN BODY AND THEIR PATHOGENETIC SIGNIFICANCE FROM THE STANDPOINT OF NEUROIMMUNE ENDOCRINE INTERACTIONS

Full Text

ВВЕДЕНИЕ Терминология старения, определяемая как «физиологическое» и «преждевременное» старение, широко применяется в современной литературе, посвященной проблемам геронтологии [1]. При этом физиологическое старение рассматривают как естественный процесс постепенного развития старческих изменений, которые характерны для данного вида и ограничивают способность организма адаптироваться к изменяющимся условиям окружающей среды. Под преждевременным старением понимают ускорение темпа старения большинства или отдельных систем организма, приводящее к опережению среднего уровня старения той возрастной группы здоровых людей, к которой индивид причислен [1]. Преждевременное старение способствует раннему развитию возрастной патологии [2]. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель исследования - на основе анализа литературы выявить основные факторы преждевременного старения организма и оценить их патогенетическое значение. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Сбор, анализ и обобщение литературных данных и результатов собственных исследований. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ К основным факторам риска преждевременного старения организма относят: - метаболические расстройства; - ожирение; - гиподинамию; - наличие вредных привычек (злоупотребле-ние алкоголем, курение); - отягощенную по преждевременному старе-нию наследственность; - нерациональное питание; - длительные и частые эпизоды нервно-психи-ческого перенапряжения. Профилактика преждевременного старения ориентирована на преодоление этих факторов, нивелирование их негативного влияния на организм. Рассмотрим патогенетическое значение данных факторов. Метаболические расстройства Со старением населения возрастает распространенность явления снижения толерантности человеческого организма к углеводам. При этом механизмы адаптации и регуляции, которые мобилизуются в процессе старения и сохраняют гликемический гомеостаз в обычном состоянии, не могут его обеспечить при функциональных нагрузках. По данным ряда авторов, снижение толерантности организма к углеводам является одной из биологически обусловленных закономерностей онтогенеза [2, 3]. Уменьшение эффективности биологического действия инсулина может приводить к последующему возникновению инсулинорезистентности. С возрастом в тканях происходят изменения в жировом обмене; в частности, увеличивается общее содержание липидов и возрастает величина жировых депо, прогрессируют процессы липоидоза во внутренних органах. Также возникают сдвиги в составе и соотношении различных фракций липидов. В частности, растет концентрация холестерина и триглицеридов в липопротеинах низкой и очень низкой плотности, при этом в липопротеинах высокой плотности изменений не происходит. Растет количество холестерина в аортальной ткани и гепатоцитах, что может приводить к изменениям проницаемости мембран клеток [3]. Содержание триглицеридов в крови пожилых и старых людей увеличивается на 15-20%. Поэтапное уменьшение чувствительности тканей организма к инсулину с помощью снижения числа рецепторов является универсальным способом развития механизма старения в ходе жизнедеятельности. Инсулинорезистентность можно назвать триггерным механизмом старения, который включает каскад цепных реакций, состоящих из взаимозависящих структурных и метаболических расстройств. Прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов и гипертонической болезни приводит к нарушению кровоснабжения тканей, а также к формированию системной хронической гипоксии. При этом формируется изменения тканевого гомеостаза, увеличивается доля стромального компонента в паренхиматозно-стромальном соотношении. В результате развития данных патологических процессов, связанных со старением, происходит «угасание» биологической системы организма [3]. Ожирение Жировая ткань является эндокринным органом, который продуцирует вещества с локальным (аутокринным) и системным (эндокринным) эффектами. Вклад жировой ткани в процессы преждевременного старения обусловлен тем, что она способствует высвобождению провоспалительных цитокинов, которые принимают участие в развитии сахарного диабета (2-го типа), патологии сердечнососудистой системы [4]. Высвобождение белковых молекул резистина и интерлейкинов проатерогенной и провоспалительной природы во многом происходит из-за роста объема висцеральной жировой ткани [4]. Подобный рост уровня циркулирующих цитокинов играет важную роль в развитии патогенеза возникновения инсулинорезистентности мышечных тканей. В «белой» жировой ткани происходит продуцирование ряда биологически активных молекул - пептидов, регулирующих количество потребляемой пищи, лептина (контролирует энергетический баланс и массу тела), резистина, адипонектина и адипонутрина (регулируют гомеостаз глюкозы), белка - переносчика эфиров холестерина и ренинолсвязывающего протеина (отвечают за метаболизм липидов), сосудистого эндотелиального фактора роста (влияет на ангиогенез), ингибитора активатора плазминогена-1 (участвует в процессе фибринолиза), лептина (влияет на сексуальное развитие и репродуктивную функцию), TNF-α, интерлейкина (IL)-6 (потенцирует про- и антивоспалительные эффекты) [4]. Перечисленные «сигнальные молекулы» при изменении объема их продукции могут вызывать рост или снижение количества белой жировой ткани с возникновением так называемой липоатрофии или, наоборот, ожирения. Выявлено, что одну из основных ролей в возникновении умеренно-выраженного воспаления при ожирении, которое запускает каскад проатерогенных реакций, играет белая жировая ткань. В ней аккумулируется энергия, находящаяся в виде триглицеролов в адипоцитах. При недостаточном поступлении пищи в организм данная энергия высвобождается из адипоцитов в форме свободных жирных кислот. На фоне увеличения объема жировой ткани при ожирении возникает рост количества макрофагов, фибробластов и общего числа кровеносных сосудов. Выявлено, что основным местом синтеза противоспалительных цитокинов, продуцируемых не самими адипоцитами, а клетками воспаления, является жировая ткань (помимо адипонектина и лептина). Адипоциты, в свою очередь, способствуют продукции ряда биологически активных факторов. Основными их них являются: фактор роста нервов; фактор, ингибирующий миграцию макрофагов; ингибитор активатора плазминогена-1; сывороточный белок амилоида A (SAA-1); протеин, стимулирующий миграцию макрофагов (MSP); гаптоглобин, IL-8, а также IL-6. Такие сигнальные молекулы, как фактор роста гепатоцитов, IL-8, TGF, MSP-1, VEGF, IL-6, TNF-α, IL-1β, IL-10, резистин, C-реактивный белок, синтезируемые адипоцитами, в определенных концентрациях (не более 15%) синтезируются с другими клетками в жировой ткани. Висцеральная жировая ткань в отличие от подкожной синтезирует в большей мере VEGF, резистин, IL-6, TGF, IL-8 и IL-10 [4]. Современная наука рассматривает жировую ткань организма как полноценный эндокринный орган, где синтезируются как специфические нейроиммуноэндокринные вещества (лептин и адипонектин, свободные жирные кислоты), так и целый ряд эндокринных и паракринных веществ. Гиподинамия Физические тренировки являются основой большинства реабилитационных и профилактических программ при различных нозологических формах [5]. При многих социально значимых заболеваниях (хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких, при которых высок риск развития преждевременного старения, развития и прогрессирования патогенных влияний фактора некроза опухолей (TNF-α), IL-1, IL-6 и прочих, требуется проведение активного реабилитационного и профилактического вмешательства [6]. Вредные привычки Курение. При воздействии никотина проявляются системные эффекты, влияющие на преждевременное старение организма. У хронических курильщиков происходят патологические изменения внутренних органов, к примеру печени, которые напрямую не контактируют с табачным дымом. Выявлены три основных механизма патологического влияния на печень у курильщиков: - токсическое влияние циркулирующих в кро-вяном русле токсинов, попадающих в организм с табачным дымом; - опосредованное воздействие на иммунную систему; - онкогенный эффект. При курении возрастает синтез цитокинов противовоспалительного действия, которые принимают участие в повреждении паренхимы печени, потенцируют процессы эритропоэза, способствуют возникновению вторичной полицитемии с увеличенным содержанием Fe, обладающим, в свою очередь, значительным разрушающим воздействием на клетки печени. Существует гипотеза о том, какую важную роль играют в развитии так называемой болезни курильщика воспалительные «сигнальные» молекулы. Именно они формируют характерную клиническую картину заболевания: сердечные боли, жажду, головные боли, повышенную потливость, эпизоды так называемых приливов, общую заторможенность и замедление реакций, уменьшение концентрации, а также боль в суставах. В частности, повышение уровней молекул ICAM-I, VCAM-I наблюдается при курении постоянно и коррелирует с симптомами сенильной депрессии. Концентрация данных молекул в сыворотке крови у больных с депрессией повышено по сравнению с контрольной группой (с нормальной психикой). Уровень роста и проявлений депрессии во многом зависит от пола пациентов, употребления табака и имеющегося метаболического синдрома [7]. Ряд объективных данных свидетельствует о том, что курение может вызывать негативное влияние на иммунную систему, но при этом недостаточно подтвержденных экспериментально сведений о наличии иммуномодулирующего эффекта курения in vivo. При хронической почечной недостаточности выявлено, что инфузия никотина подавляет синтез лейкоцитами свободных радикалов. Курение стимулирует синтез цитокинов, вызывая ослабление иммунной системы, что, в свою очередь, способствует развитию предрасположенности к возникновению реактивных артритов. Значительный стаж курения у больных с ревматоидным артритом способствует увеличению синтеза TNF-α. Ряд авторов отмечает, что даже после завершения регулярного приема никотина отношение TNF-α к растворимому рецептору TNF-α оставалось повышенным [7]. Никотин индуцирует синтез цитокинов в остеобластах, что объясняет роль курения в развитии процессов остеопороза. По сравнению с лицами, не употребляющими никотин, у курильщиков с помощью иммунологических методов выявлено повышенное содержание IL-6 и TNF-α в костной ткани организма. Постоянное курение способствует повышению уровней провоспалительных и проатерогенных IL-6, IL-1β, ICAM-I и VCAM-I [7]. Патогенетической основой риска развития сердечно-сосудистой патологии является эндотелиальная дисфункция. Эндотелий как место синтеза сигнальных молекул подвержен влиянию экзогенных и эндогенных факторов, которые могут вносить вклад в патогенез атеросклероза. Это могут быть повреждения, обусловленные воздействием иммунных комплексов, липидов, микроорганизмов, а также последствия курения, гипертензии, старения, диабета и травм. При этом стимулируется экспрессия сигнальных молекул адгезии, вносящих вклад в атеросклеротический процесс: ICAM-I, VCAM-I, тромбоцитарно-эндотелиальной клеточной молекулы адгезии (PECAM-I), растворимых Р-селектина и Е-селектина [7]. Таким образом, курение представляется важным экзогенным фактором, который оказывает непосредственное влияние на качество межклеточной сигнализации, причем не только на уровне воздухоносных путей - места непосредственного контакта табачного дыма и органов человека, но и на системном уровне. Под влиянием курения происходит увеличение синтеза молекул адгезии, которые вызывают дисфункцию эндотелия, способствуют прикреплению клеточных элементов к эндотелию и запускают, таким образом, атеросклеротический процесс и формирование атеросклеротической бляшки. Курение стимулирует экспрессию провоспалительных цитокинов, обладает иммуномодулирующим эффектом, обеспечивая развитие и поддержание хронического иммунного воспаления, которое на современном этапе расценивается как патологическая база развития сердечно-сосудистой патологии и, в частности, атеросклероза [7]. Злоупотребление алкоголем. Этанол является мощным фактором преждевременного старения, который обладает рядом системных эффектов на различные органы и системы [8]. Этанол и сердечно-сосудистая система. Уровень TNF-α коррелирует с развитием атеросклероза, болезнью Альцгеймера, сосудистой деменцией, сахарным диабетом 2-го типа и метаболическим синдромом. Увеличение концентрации IL-6 при употреблении алкоголя способствует развитию тромбоэмболических осложнений при патологии сердечно-сосудистой системы [8]. В незначительной концентрации на ранних этапах алкоголь снижает продукцию TNF-α и IL-6, стабилизируя развитие атеросклеротической бляшки, и обладает протективным эффектом в отношении развития атеросклероза [8]. В то же время при больших объемах потребления этанола развиваются цитотоксические реакции. К примеру, прогрессируют нарушения электролитного обмена, развиваются аутоиммунные нарушения, возникает кардиодепрессивный эффект, обусловленный влиянием эндотоксинов, растет перекисное окисление липидов, депонируются эстерифицированные жирные кислоты и цитокины. Сочетание данных негативных факторов может приводить к возникновению алкогольной болезни сердца [8]. Этанол и патология печени. Острый алкогольный гепатит, алкогольный цирроз и стеатоз печени - наиболее частые проявления систематического злоупотребления этанолом. При этом установлена роль иммунных нарушений и образования свободных радикалов в повреждении печени, хотя конкретные патогенетические механизмы воздействия этилового спирта пока не установлены. Воспалительная реакция - это один из основных механизмов повреждения гепатоцитов алкогольного генеза. Ряд экспериментальных данных подтверждает то, что при регулярном употреблении этанола наблюдается провоспалительная активация. В то же время при «остром» умеренном потреблении наблюдается прямо противоположный, противовоспалительный эффект. В частности, при длительном применении этанола в печени мышей растет уровень нуклеарного фактора транскрипции каппа B (NF-kB). При этом в варианте острого потребления снижалась индуцированная липополисахаридами продукция NF-kB, а в сыворотке крови индуцировался синтез TNF-α, который усиливает ряд биологических эффектов эндогенных токсинов. Показано, что TNF-α может вызывать поражение паренхимы печени и опосредует токсические эффекты галактозамина, являющегося гепатотоксином [8]. Установлена роль цитокинов в формировании различных осложнений при гепатитах алкогольной этиологии. При алкогольном гепатите TNF-α - один из основных медиаторов повреждения печени в эксперименте. Его активность при этом повышается аналогично активности других цитокинов. Этанол и центральная нервная система (ЦНС). В ЦНС с помощью сигналов иммунной системы активируется ряд цитокинов, вызывающих производство модулирующих гормонов, а также нейротрансмиттеров. Современные исследования показали, что нервные клетки гипоталамуса, вызывающие продукцию β-эндорфинов, оказывают ингибирующее влияние на симпатическую нервную систему и активируют в клетках селезенки киллерную функцию. При этом наличие β-эндорфинов способствует регуляции соотношения про- и антивоспалительных цитокинов. При влиянии этанола это взаимодействие может меняться [8]. Этанол и иммунитет. Уменьшение синтеза TNF-α может вызывать острое этанол-индуцированное подавление иммунной системы. В настоящее время изучены причины острой этанол-индуцированной иммуносупрессии TNF-α для «Mono Mac 6» и «DRM» - двух линий моноцитарных клеток. Определено, что объем потребляемого алкоголя напрямую влияет на степень иммуносупрессии. По мнению ряда авторов, уменьшение синтеза TNF-α возникает из-за воздействия этанола на посттранскрипционный этап синтеза IL-8 [8]. Этанол и легкие. Ответ легких на инфекционные агенты реализуется с помощью альвеолярных макрофагов и нейтрофилов за счет NO и TNF-α. Этанол оказывает ингибирующее воздействие на продукцию ТNF-α и NO внутри легких и поражает механизмы легочной защиты. Ряд авторов считают, что этанол уменьшает продукцию оксида азота с помощью снижения синтеза TNF-α [7]. Показано, что этанол воздействует на регуляцию гена iNOS и это, в свою очередь, воздействует на продукцию TNF-α. Острое введение этанола ингибирует продукцию биологически активных веществ на различных этапах - уменьшает синтез iNOS при транскрипции, а также снижает продукцию TNF-α (на этапах трансляции или при высвобождении пептида). Таким образом, этанол является фактором, который оказывает системное влияние на организм и вызывает преждевременное старение. Депрессия Системное воздействие депрессии на организм достаточно многогранно. На начальных этапах решающее значение имеет поведенческий аспект, когда стойко пониженное настроение, пессимизм, сосредоточение на болезненном самочувствии приводят к ипохондрическому самовосприятию, повышенной жалости к себе, к минимизации нагрузок. Изменение жизненной позиции приводит к отказу от профессиональной деятельности, сокращению круга общения. Происходит нарушение коммуникационных возможностей пациентов, снижается приверженность к лечению [9]. У пациентов с депрессией и коронарной патологией обнаружено снижение вариабельности сердечного ритма. Подобные нарушения определяются в первую очередь по изменению вариабельности высокочастотных или вагальных спектральных волн, что повышает риск развития аритмий у больных депрессией и коронарной патологией [10]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ По данным литературы, к основным факторам риска преждевременного старения организма относятся: метаболические расстройства, ожирение, гиподинамия, наличие вредных привычек (злоупотребление алкоголем, курение), отягощенная по преждевременному старению наследственность, нерациональное питание, длительные и частые эпизоды нервно-психического перенапряжения. Проведена оценка патогенетического значения данных факторов с позиций нейроиммуноэндокринных взаимодействий. Результаты исследования расширяют представление о системном неблагоприятном влиянии факторов риска на физиологические процессы и могут использоваться в программах профилактики преждевременного старения организма.

About the authors

D S Medvedev

I. I. Mechnikov North-West State Medical University; Scientifi c research institute of hygiene, professional pathology and ecology of the person Federal medical and biologic agency of Russia

S A Bondarev

I. I. Mechnikov North-West State Medical University; Saint Petersburg State Pediatric Medical University

A G Shchurov

I. I. Mechnikov North-West State Medical University; Military Institute of Physical Training

O A Churganov

I. I. Mechnikov North-West State Medical University

D N Borisov

S. M. Kirov Military Medical Academy the Russian Defense Ministry

References

Supplementary files