POTENTsIAL'NAYa VOZMOZhNOST' PERSONIFITsIROVANNOY TERAPII DEMENTsII NA OSNOVE GENETIChESKI OBUSLOVLENNOY VARIABEL'NOSTI AKTIVNOSTI BUTIRILKhOLINESTERAZY

Abstract

Full Text

Деменция - синдром, обусловленный поражением головного мозга (обычно хронического или прогрес- сирующего характера), при котором нарушаются многие высшие корковые функции, включая память, мышление, ориентацию, понимание, счет, способность к обучению, речь и суждения [1]. Данный синдром характерен для ряда нейродегенеративных и сосудистых заболеваний. До 80 % больных с деменцией имеют альцгеймеровские измене- ния различной выраженности. Лечение деменции является актуальной проблемой в современной неврологии. Это обусловлено сложностью и долгосрочностью течения заболеваний и отсутствием полного понимания этиологии, что ставит фармакотерапию больше в симптоматическую. На сегодняшний день активно изучаются проблемы нейрогенетики деменций различных типов с Целью поиска новых этиотропных и патогенетических подходов к лечению заболеваний, а также персонифицированной симптоматической терапии, основанной на генетической чувствительности организма к лекарственным препаратам и их комбинациям. Результаты исследований молекулярной генетики деменций выявили основные три гена, ответственные за развитие семейных форм заболеваний: на 21-й хромосоме ген APP, на 14-й хромосоме - PSN1, на 1-й хромосоме PSN2 [2]. Выявлено генетическое подтверждение взаимосвязи развития спорадической Болезни Альцгеймера (БА) с поздним началом, что обусловлено геном Аполипопротеином E (АПОе) [3, 4]. Многие авторы выделяют основ- ным недостатком генетических исследований деменций отсутствие доказательной базы для обоснования новых направлений поиска этиотропной и патогенетической терапии. При симптоматической терапии деменций рекомендовано назначение ингибиторов холинэстеразы (ИХА). В работе Чеботаревой А.Д. и соавт. (2018) оценена возможность персонифицированной терапии деменций на основе полиморфизма гена CYP2D6 из-за его влияния на метаболизм ИХА в организме [5]. Анализ научно- практических исследований свидетельствует о существующей проблеме выбора ИХЭ, в частности обоснования назначения селективных или неселективных ингибиторов [6, 7]. Целью работы является оценка возможности персонифицированного подхода к назначению ингиби- торов холинэстеразы при терапии деменции на основе генетически обусловленной вариабельности активности бутирилхолинэстеразы. В патогенезе деменций значимую роль отводят нарушениям функций нейротрансмиттерных систем, основной из которых является холинэргическая система. Холинэргический дефицит называют гипохолинерги- ческим синдромом, а на стадиях легкой и умеренной деменции проявления данного синдрома могут преобладать, поэтому эффективность ИХЭ выше за счет увеличения количества ацетилхолина в синаптической щели. Выявле- но прямое соответствие между тяжестью деменции и центральным холинэргическим дефицитом [8]. На сегодняшний день для применения в клинической практике одобрены следующие как селективные, так и неселективные ИХЭ: - донезепил обратимо ингибирует ацетилхолинэстеразу (АХЭ, КФ 3.1.1.7); - ривастигмин ингибирует АХЭ и бутирилхолинэстеразу (БХЭ, КФ 3.1.1.8); - галантамин ингибирует АХЭ, а также потенцирует чувствительность и восприимчивость никотиновых рецепторов к ацетилхолину; - ипидакрин (нейромидин) ингибирует ацетилхолинэстеразу, блокирует калиевые каналы мембран, вызывая их деполяризацию. Вызывает трудность выделить явные клинические преимущества каждого из трех ИХЭ. Однако, целесо- образность и объем назначения антихолинэстеразной терапии могут быть обоснованы холинэстеразным профи- лем организма. Несмотря на гомологичность в аминокислотной последовательности АХЭ и БХЭ, данные ферменты имеют существенные различия между собой в субстратной специфичности. Высокий уровень экспрессии гена, расположенного на хромосоме 3 в регионе 3q26.1-q26.2 на минус-нити обуславливает вариабельность в активности БХЭ плазмы крови человека, что подразумевает наличие нескольких фенотипических изоформ [9]. К ним относят- ся «атипичные» (A), «молчащие» (S), фторидрезистентные (F), а также К (Kalow) и J (James) (таблица). В ранее проведенном доклиническом исследовании подтверждена неоднородная чувствительность различных фенотипов по БХЭ организма к воздействию модельного антихолинэстеразного препарата. Группа животных с высоким дибукаиновым числом имела устойчивость к формированию антихолинэстеразного эффекта (угнетение АХЭ на 30 %) в сравнении с группой с меньшим дибукаиновым числом при введении одинаковых доз препарата [10]. Генетическая вариабельность активности бутирилхолинэстеразы Таблица. Общепринятое наименование фермента Генотип Замена аминокислот Генотип гомозигот Обычный (usual) е u 1 Нет е u е u 1 1 Атипичный (atypical) е а 1 Asp (70) →Gly е а е а 1 1 Неактивный (silent) е s 1 Gly (117)→ сдвиг рамки считывания е s е s 1 1 H-вариант е h 1 Val (142)→ Met е h е h 1 1 Фторрезистентный е f 1 Thr (243)→Met или Gly (390)→Val е f е f 1 1 K-вариант е k 1 Ala (539)→ Thr е k е k 1 1 J-вариант е j 1 Glu (497)→ Val е j е j 1 1 На основании анализа доклинических исследований и данных литературных источников обращает на себя внимание вариант «молчащего» генотипа БХЭ, при котором фермент является неактивным. В данном случае выбор неселективного ИХА может быть не обоснован. Также различные уровни активности АХЭ и БХЭ организма при вариациях генетического полиморфизма активности БХЭ, могут послужить поводом к корректировке антихо- линэстеразной терапии. Персонифицированный подход к назначению ИХА с учетом холинэстеразного профиля может пролонгировать симптоматический эффект данной группы препаратов. Таким образом, предварительное генотипирование пациентов с деменцией различного генеза на носи- тельство олигонуклеотидного полиморфизма гена БХЭ или фенотипирование по дибукаиновому тесту может улучшить прогнозирование ответа на терапию ИХА.