VTORIChNAYa PROFILAKTIKA IShEMIChESKOGO INSUL'TA: KOGDA BEZOPASNOST' VAZhNA TAK ZhE KAK EFFEKTIVNOST' (NA PRIMERE TERAPII STATINAMI)?

Abstract

Full Text

Нет никаких сомнений, что гиполипидемическая терапия у пациентов очень высокого риска сердеч- но-сосудистых осложнений (ССО) снижает вероятность развития сердечно-сосудистых событий. Это в полной мере справедливо и для пациентов, перенесших ишемический инсульт (ИИ) в тех случаях, когда его патогенез которого связан с нарушением липидного обмена. целый ряд рандомизированных контролируемых исследова- ний и результаты их субанализов, а также данные мета-анализов и регистров указывают на взаимосвязь между степенью снижения уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижением риска сердечно-сосудис- тых событий, а также их повторений. На основании этих данных, а также с учетом известного дозозависимого снижения уровня ЛПНП при применении гиполипидемических препаратов различной эффективности, сфор- мулировано основное положение назначаемой терапии: в качестве первой линии терапия статинами различной степени интенсивности (легкая, умеренная и высокоинтенсивная), а также необходимость добавления к тера- пии препаратов других групп (эзетемиб, ингибиторы PCSK-9 и ряд других препаратов) при ее недостаточной эффективности. Согласно отечественных и зарубежным клиническим рекомендациям пациентам, перенесшим ИИ показана высокоинтенсивная терапия статинами для достижения целевых значений, которая может осущест- вляться аторвастатином 40-80 мг/сут. и розувастатином 20-40 мг/сут. В то же время, клинические рекомен- дации дают обоснованную возможность в ряде случаев осознанно применять терапию статинами умеренной интенсивности [7]. Эта позиция становится особенно актуальной, когда речь идет о безопасности проводимого лечения у пациентов отдельных групп и в определенных клинических ситуациях. Такая необходимость фор- мирует правило: у пациентов очень высокого риска мы не должны обосновывать терапию статинами высокой интенсивности, а должны обосновывать выбор терапии умеренной интенсивности. В таких клинических ситу- ациях у врача появляются новые возможности, в частности назначение препаратов, не имеющих показаний для проведения терапии в режиме высокоинтенсивной терапии - питавастатина, флувастатина, правастатина, сим- вастатина и ловастатина. Отсутствие вышеперечисленных препаратов в группе «высокоинтенсивная терапия» обусловлено отсутствием исследований, показавших их способности снижать уровень ЛПНП более чем на 50 %, однако данная цифра в определенной степени является условной с учетом весьма значительной индивидуальной чувствительности к проводимой терапии и как следствие - различного уровня снижения ЛПНП [17]. Услови- ями, при которых не стоит делать выбор в пользу высокоинтенсивной терапии, являются нижеперечисленные клинические ситуации. 1. Пациентам, имеющим противопоказания для проведения высокоинтенсивной терапии статинами, должна быть назначена терапия умеренной интенсивности со снижением уровня ЛПНП в диапазоне 30-49 % (Класс I; Уровень А) [7]. 2. При наличии кардиоваскулярного заболевания атеросклеротического генеза у пациентов старше 75 лет, рекомендуется начинать терапию статинами умеренной или высокой интенсивности после оценки потенци- альной пользы от такой терапии, риска побочных эффектов и лекарственных взаимодействий, а также с учетом предпочтений самого пациента и его общего физического состояния (Класс I; Уровень А) [7]. 3. У пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, развившейся на фоне ишемической болезни сердца, которые имеют ожидаемую продолжительность жизни от 3 до 5 лет и ранее не при- нимали статины по поводу сердечно-сосудистой патологии атеросклеротического генеза, целесообразно рассмат- ривать назначение терапии статинами умеренной интенсивности (Класс IIb; Уровень B) [7]. 4. При возникновении статин-ассоциированных мышечных симптомов рестарт терапии статинами воз- можен в режиме умеренно интенсивности (алгоритм гиполипидемической терапии при развитии статин-ассоции- рованных мышечных симптомов) [3]. 5. Рекомендовано начинать терапию статинами в пониженной дозировке при наличии значимого сни- жения функции почек или высокого риска лекарственных взаимодействий с последующей титрацией препарата до достижения целевых значений (Класс I; Уровень С) [3]. 6. Применение статинов, являющихся препаратами первой линии у пациентов, перенесших трансплан- тацию, должно начинаться с пониженных доз с постепенной титрацией с учетом высокого риска лекарственных взаимодействий (прежде всего с циклоспорином) (Класс IIa; Уровень B) [3]. Как видно из представленного списка, основная причина применения пониженной дозы статинов - без- опасность, особенно с учетом возрастающих рисков развития побочных эффектов у определенных групп паци- ентов. Из вышеперечисленных клинических ситуаций обращает на себя внимание возможность назначения пониженной дозы статинов у пожилых пациентов и при высоком риске лекарственных взаимодействий. Сами по себе эти ситуации (а также их сочетание) могут часто наблюдаться у пациентов, перенесших ИИ, поэтому требуют особо рассмотрения. Пожилой пациент. С учетом широкой распространенности в этой возрастной группе пациентов с цереб- роваскулярной патологией, ишемической болезнью сердца, с другими не сердечно-сосудистыми заболеваниями, например, хронической обструктивной болезнью легких, с сахарным диабетом, гиполипидемические препараты - одни из наиболее частых компонентов медикаментозной терапии. Тем удивительней, что исследований, приЦель- но посвященных вторичной профилактике у пожилых пациентов, не так много. Субанализы ряда РКИ (4S, HPS, и TNT) сфокусированные на проведении гиполипидемической терапии у пожилых пациентов, показали схожую эффективность в профилактике сердечно-сосудистых событий в сравнении с более молодыми пациентами. Между тем, в исследовании LIPID было продемонстрировано предотвращение 45 смертей и 47 коронарных событий на 1000 пациентов старшей возрастной группы и возможность предотвращения 22 смерти и 32 коронарных события у более молодых пациентов [9]. Метаанализ СTT, включавший в себя результаты 26 РКИ, показал что пациенты старшей возрастной группы (старше 75 лет) могут иметь на большую пользу от приема статинов по профилактике больших кардиоваскулярных событий в сравнении с более молодыми пациентами [4]. Более выраженный эффект питавастатина у пожилых пациентов был продемонстрирован в исследовании Sponseller C.A. et al. (2014): пита- вастатин 4 мг/сут в сравнении с правастатином 40 мг/сут значимо больше снижал уровень ЛПНП именно у лиц старше 65 лет (41,9 против 27,6 % соответственно; р=0,02) [15]. В дополнение к этим данным следует указать, что безопасность приема статинов особенно важна у ослабленных больных (группа пациентов c пониженной массой тела на фоне соматической патологии, обознача- емая в ангоязычной литературе термином «frailty)», у которых существенно возрастает риск развития побочных эффектов гиполипидемической терапии, включая развитие мышечных симптомов и нарушения углеводного обмена [5, 16]. В настоящее время отсутствуют исследования по прямому сравнению влияния различных ста- тинов на обмен глюкозы, поэтому однозначно сформулировать позицию по данному вопросу не представляется возможным. Однако можно учитывать мнение экспертов ESC (2018): в отдельно опубликованной согласованной позиции указано, что данные, представляемые регуляторными органами [11], дают возможность выделить ряд статинов с «нейтральным» влиянием на риск развития СД - прежде всего питавастатин [6]. Таким образом, у пациентов пожилого возраста гиполипидемическая терапия может приносить большую пользу по профилак- тике сердечно-сосудистых событий, однако именно в данной группе значительно возрастают риски побочных эффектов, способных препятствовать стойкому достижению целевого уровня ЛПНП. Одним из факторов риска развития побочных эффектов у данной группы больных может рассматриваться высокий риск лекарственных взаимодействий. Лекарственные взаимодействия. В исследовании Linton et al. (2007), в которое были включены 126 000 человек в возрасте старше 65 лет, получающих медицинскую помощь в системе TRICARE, показали, что у пациентов, получающих большое количество лекарственных средств, число принимаемых препаратов неуклон- но растет с возрастом, составляя в среднем 5-6 препаратов 4 классов лекарственных средств на 1 пациента [12]. Высокий риск лекарственных взаимодействий один из классических примеров, заставляющих в определенных ситуациях делать выбор в пользу метаболически нейтральных препаратов [2]. целый ряд потенциально возмож- ных взаимодействий между статинами и препаратами других групп подробно описан в соответствующих гла- вах рекомендаций [1, 3]. Так например, взаимодействия между аторвастатином и варфарином хорошо известны и на практике могут приводить к срыву контроля за уровнем коагуляции. С позиции безопасности у пожило- го пациента очевидно преимущество метаболически нейтральных препаратов, снижающих риск лекарствен- ных взаимодействий, например питавастатина. И действительно, результаты анализа в подгруппах нескольких исследований свидетельствуют о том, что большинство побочных эффектов питавастатина были слабовыра- женными, а частота их развития была меньше, чем при использовании аторвастатина и симвастатина [8, 13, 14]. Важно добавить, что по нашему мнению, факт отсутствия зарегистрированных показаний не должен являться препятствием для назначения питавастатина у пациентов очень высокого риска. Мировая практика говорит именно об этом: при анализе базы данных VOYAGER было показано, что розувастатин, в реальной клинической практике применяется более чем у половины пациентов в рамках вторичной профилактики, формально не имея таких показаний [10]. Таким образом, при коррекции дислипидемий в рамках вторичной профилактики ИИ при определенных клинических ситуациях возможно назначение статинов в пониженных дозах. Такой подход не является рутинным и должен быть обоснован в каждом конкретном случае. При таких ситуациях (пожилой пациент, ослабленный больной, высокий риск лекарственных взаимодействий, рестарт терапии после развившихся статин-ассоцииро- ванных мышечных симптомах, при наличии ХСН с ожидаемой продолжительностью жизни 3-5 лет, сниженная функция почек, пациенты, перенесшие трасплантацию) возможно назначение препаратов из группы умеренной интенсивности. Среди этой группы потенциальным преимуществом обладает питавастатин за счет метаболичес- кой нейтральности, низкого риска лекарственных взаимодействий и низкого риска развития побочных эффектов, включая влияние на углеводный обмен.